Залмановские эмульсии онкология рак шейки матки

Рак шейки матки — злокачественная опухоль, формирующаяся из тканей слизистой оболочки шейки. Особенно часто обнаруживается у пациенток 35-40 и 55-60 лет. После выявления на ранних стадиях поддается терапевтическому и оперативному лечению.

Причины появления рака шейки матки


Доказано, что основной фактор риска онкологии — это вирус папилломы. Примерно у 80% пациенток заболевание развивается именно после неудачной терапии бородавок и папиллом на шейке матки. Внедряясь в организм, вирус может стать причиной возникновения бородавок на шейке матке, которые впоследствии травмируются во время секса, неумелого спринцевания, медицинских манипуляций и прочих воздействий. Однако наличие в организме вируса не означает гарантированное развитие онкологии в будущем. Только 16 из 100 штаммов этого вируса провоцируют малигнизацию клеток бородавок.

Вторая по частоте причина присоединения папилломавируса и впоследствии развития рака шейки матки — начало интимной жизни в подростковом возрасте. То же касается и смены множества партнеров. Рискуют заболеть раком и курящие женщины. Причина в канцерогенах, что содержатся в сигаретном дыме.

Еще одна вероятная причина — снижение уровня иммунитета. Риск рака шейки матки не зависит от того, как был снижен иммунитет, вследствие негативного воздействия заболеваний или приема иммуноподавляющих препаратов. В особенности это касается женщин с вирусом иммунодефицита.

Весомая роль в развитии онкологии отводится неправильному питанию. Тем, кому в рационе недостает фруктов и овощей, рак шейки матки угрожает значительно чаще, чем женщинам, которые питаются сбалансированно.

У некоторых женщин онкология бывает спровоцирована протеиновым составом мужской спермы. Он приводит к нарушению анатомии клеток и малигнизации.

Кроме того, в перечень факторов риска входят:

  • Венерические инфекции;
  • Прием оральных контрацептивов;
  • Развитие новообразований на вульве и во влагалище;
  • Длительные недолеченные воспаления (дисплазия, эрозия, лейкоплакия);
  • Генетическая предрасположенность;
  • Несоблюдение норм гигиены.

Как развивается рак шейки матки

Течение заболевания подразделяется на четыре стадии:

  • Переродившиеся ткани проникают в строму. В этом случае патология легко устраняется иссечением пораженной зоны;
  • Опухоль разрастается и переходит на влагалище и матку. Патология на этой стадии бывает влагалищной (поражает две трети влагалища сверху), параметральной (распространяется на слои параметрия), маточной (переходящим на матку).
  • Рак поражает все органы таза и почки. При влагалищном раке поражение распространяется на все влагалище, при параметральном — на малый таз, есть метастазы в лимфоузлах.
  • Опухоль затрагивает кишечник, мочевыделительную систему, наблюдаются метастазы рака шейки матки в большинстве органов. Вероятность летального исхода составляет 90%.

Как правило, от момента малигнизации клеток до перехода онкологии в четвертую стадию проходит 3 — 4 года. Если женщина обращается к гинекологу при первых симптомах или ходит на осмотры регулярно, рак не успевает пройти все стадии. Тем, кто пренебрегает этой необходимостью помочь маловероятно — рак шейки матки практически неизлечим уже на третьей стадии.

Симптомы рака шейки матки


Клиническая картина рака шейки матки практически всегда одинакова. Один из ключевых признаков — кровянистые вагинальные выделения. Симптом сопровождается болями внизу живота, особенно выраженными во время и после полового акта. Выделения крови наблюдаются и между менструациями, а во время месячных потеря крови становится аномально большой. Кровотечения происходят даже в случае, когда заболевания развилось в период менопаузы.

На самых поздних этапах больные раком шейки матки отмечают боли в ногах, отеки ног, примесь крови в моче. Общее состояние ухудшается: появляется сильная слабость, пациентка худеет, теряет работоспособность.

На последних стадиях женщина не ощущает на себе никаких симптомов, хотя они без труда заметны при диагностике в гинекологическом кресле или на кольпоскопии. Кроме этого, наблюдаются затруднения дефекации, набухание лимфоузлов в паху и возле ключиц.

Диагностика рака шейки матки

На последних стадиях рак обнаруживается случайно во время профилактического осмотра или консультации по поводу других патологий.

Первым этапом диагностики является сбор анамнеза. Врач выясняет:

  • Каковы симптомы и их интенсивность;
  • Период их проявления;
  • Были ли случаи рака в семье пациентки;
  • Были ли раньше беременности, аборты;
  • Какие болезни женщина перенесла.

Далее следует бимануальный осмотр в гинекологическом кресле. Учитываются изменения размера и структуры шейки матки, увеличение самой матки, наличие опухоли во влагалище. При необходимости гинеколог направляет на дополнительный осмотр к гинекологу-онкологу. После этого женщину направляют на анализы:

  • Цитологию мазка;
  • Вирусологическое исследование с выявлением онкогенности;
  • Обязательная инструментальная диагностика;
  • Кольпоскопия с окрашиванием раствора Люголя и биопсией;
  • УЗИ малого таза (при метастазах в другие органы — прочие виды УЗИ);
  • МРТ;
  • Соскоб тканей цервикального канала и гистологический анализ;
  • Рентгеноконтрастная лимфография;
  • Артериография;
  • Флебография;
  • Рентгенография легких;
  • Остеосцинтиграфия.
  • На поздних стадиях — колоноскопия, экскреторная урография.

Чаще всего патологию выявляют уже на этапе кольпоскопии. Независимо от этого, биопсию проводят во всех случаях подозрения на рак. Выскабливание цервикального канала показано при обнаружении во время цитологии злокачественных изменений слизистой оболочки.

Томография проводится с применением контрастного вещества, позволяющего увидеть не только сами органы, но и кровеносные артерии, сосуды.

Для планирования облучения рака шейки матки требуются результаты ПЭТ — КТ — позитронно — эмиссионной компьютерной томографии. Принцип этого исследования схож с контрастным МРТ. В вену вводится контрастное вещество, после чего делается снимок. После этого он совмещается со снимком, сделанным ранее. Конечный вариант показывает органы с ускоренным обменом веществ, в том числе и раковые опухоли.

Как лечить рак шейки матки

Выбор метода подбирается индивидуально в зависимости от степени развития опухоли, состояния и возраста женщины. Назначается оперативное, лучевое, химиотерапевтическое лечение. Часто применяется совмещение этих методов.

В начале заболевания назначаются органосохраняющие операции:

  • Криохирургия. Металлический зонд охлаждают жидким азотом и накладывают на шейку матки, что приводит к отмиранию патологических клеток.
  • Лазерная хирургия. Поток световых лучей направляется к очагу патологии через влагалище. Луч испаряет клетки или отделяет пораженные ткани от здоровых аналогично скальпелю.
  • Конизация. Скальпелем или петлей вырезается конусовидный внутренний участок шейки матки. Когда патологические клетки содержатся в наружных участках шейки, требуется дополнительная лучевая и медикаментозная терапия.

В отличие от перечисленных операций, гистерэктомия не позволяет сохранить способность к рождению детей — ампутируется матка и шейка. Сохраняется влагалище, лимфоузлы в зоне таза, трубы, яичники. Органы удаляются через разрез в брюшной стенке или влагалище под полным наркозом или местной эпидуральной анестезией.

Пребывание в стационаре после удаления матки занимает 4 — 6 суток, а полное восстановление 5 — 6 недель. Кровотечения и инфекции отмечаются изредка. Сексуальная функция сохраняется.

Удаляется матка с прилегающими связками, шейка матки, верхняя доля влагалища. Доступ осуществляется через разрез в брюшине, возможна лапароскопия.

На сексуальную жизнь пациентки операция не влияет, чувствительность эрогенных зон остается прежней. Редкие пациентки жалуются на некоторые неудобства, связанные с укорочением влагалища.

После трахелэктомии остается вероятность зачатия — матка не удаляется, ампутируется только шейка и верхняя зона влагалища. Операцию проводят с доступом через влагалище или разрез.

Низ влагалища и матка соединяются между собой особым швом с искусственно созданным отверстием. Беременность наступает после естественного оплодотворения, а роды принимаются путем кесарева сечения.

Вмешательство по этому методу максимально обширно, оно подразумевает иссечение всей матки, шейки, лимфоузлов. При необходимости ампутируется мочевой пузырь, отдельные доли кишечника и все влагалище. Из остальных тканей толстой кишки создаются пути отвода и хранения жидкости. Искусственно созданный мочевой пузырь крепится к брюшине, а моча выводится через катетер, помещенный в уростому. Другой вариант — закрепление вместо мочевого пузыря пластикового мешочка. Для вывода каловых масс также вживляется мягкая пластиковая емкость. Вместо удаленного влагалища формируется новое отверстие из тканей кожно-мышечного лоскута, взятого у пациентки.

Реабилитация длительна, восстановление после рака шейки матки занимает от года до двух. Сексуальная функция восстановима со временем.

Научное название операции — лимфодиссекция. Удаляют узлы в малом тазу, где распространяются метастазы. Проводят манипуляцию вместе с другими операциями.

Лечение основано на воздействии больших доз рентгеновских лучей на патологические клетки. Это приводит к их разрушению, а здоровые клетки получают минимальный ущерб.

Лучевое воздействие при этой патологии подразделяется на внешнее и внутреннее. Назначают как один из видов терапии, так и оба сразу.

  • Внешняя терапия — это цикл кратковременных воздействий, которые проводятся амбулаторно. Лучи направляют в зону поражения при помощи специального аппарата. Лечение проводится пять дней через два, длительность сеанса зависит от степени поражения, стадии и других особенностей;
  • Внутренняя терапия — это процедура, при которой облучению подвергается непосредственно шейка с доступом через влагалище. Лечение проводится в стационаре курсом, продолжительность которого также определяется индивидуально.

Вне зависимости от способа лечения длительность воздействия составляет 5 — 8 недель.

Лучевая терапия может быть низкодозной и высокодозной.

  • Сеанс низкодозного лечения занимает 12 — 24 часа или несколько дней. Все это время пациентка лежит в постели. В мочевом пузыре размещается катетер, а во влагалище — аппликатор лучевого аппарата.
  • Высокодозное лечение наиболее распространено. Сеанс требует 10-15 минут, процедуры проводятся несколько раз с интервалом 3 — 7 дней. Возможны другие варианты курса лечения на усмотрение врача.
  • Импульсное лечение — еще один вариант лучевой терапии. Оно мало отличается от высокодозных сеансов. Различие лишь в том, что дозы радиации пациентка получает не непрерывно в течение определенного отрезка времени, а отдельными вспышками.

При помощи этой методики можно вылечить рак шейки матки на ранних стадиях. При этом лучевая терапия является составляющей частью лечения даже максимально обширных онкологических поражений. Этот метод применяется как вспомогательный, когда поражение настолько масштабно, что избавиться от него хирургическим путем невозможно. В таких ситуациях он совмещается с химиотерапией.

Преимущество лучевой терапии – в возможности избавиться от рака на начальных стадиях. Негативная сторона — в потере фертильности и ранней менопаузе. При острой необходимости пациентам делают операцию по репозиции яичников. Они перемещаются из области лучевого воздействия в брюшную полость.

Во время и после курса возможны побочные эффекты:

  • Диарея;
  • Тошнота;
  • Воспаления на коже в участках обработки;
  • Постоянная усталость;
  • Сужение диаметра влагалища.

Через несколько месяцев после окончания лучевой терапии женщина может возвращаться к нормальной сексуальной жизни. Изредка отмечаются отдаленные последствия: сбои в работе выделительной системы, уменьшение диаметра влагалища, отеки гениталий и ног.

Химиотерапия при раке шейки матки

Эту терапию назначают одновременно с лучевым воздействием при 2, 3 и 4 стадии рака шейки матки. Химический препарат воздействует на патологические клетки, останавливая развитие опухоли. Полного избавления от очага поражения химиотерапия не предполагает, но активно способствует этому при применении других способов.

Современные врачи предпочитают использовать химические средства против рака до лучевой терапии и операции. В это время клетки более восприимчивы к препарату, чем до облучения. Возможны и другие варианты на усмотрение врача.

Действие химиотерапии заключается в следующем:

  • Сдерживание роста опухоли;
  • Вывод раковых клеток из тканей;
  • Снижение нагрузки на организм во время лучевой терапии.

Прием препаратов осуществляется орально, внутримышечно или внутривенно. Особой подготовки не требуется. После введения вещества пациентку отправляют домой.

Основные препараты для химиотерапии рака шейки матки: цисплатин, 5-фторурацил, паклитаксел, митомицин, ифосфамид. Лечение проводится в одном из следующих режимов:

  • Монорежим — применение одного препарата;
  • Комбинированная терапия — цисплатин с добавлением иринотекана, фторурацила, карбоплатина и других медикаментов.

Возможны побочные эффекты:

  • Тошнота и рвота;
  • Усталость и слабость;
  • Выпадение волос и прочее.

Прогноз рака шейки матки


Уровень выживаемости зависит от нескольких особенностей:

  • Стадии патологии;
  • Состояния лимфоузлов;
  • Распространения рака;
  • Глубины стромального проникновения;
  • Лимфоваскулярной инвалии.

Наиболее важен первый пункт — чем раньше рак обнаружен, тем легче его вылечить без серьезных последствий для организма. В случае постановки диагноза на первой стадии рака без метастаз вероятность благоприятного исхода составляет 80 — 90%.

Менее благоприятен прогноз при метастазах в лимфоузлы. Число пораженных узлов напрямую влияет на исход лечения. Статистика гласит, что при одном-двух пораженных узлах выживаемость пациенток составляет 36 — 60%.

Профилактика рака шейки матки

Профилактика этой патологии заключается в мерах, предупреждающих внедрение ВПЧ. К таким мерам относятся:

  • Ведение моногамной половой жизни;
  • Поддержка иммунитета;
  • Грамотное осуществление личной гигиены;
  • Ежегодные посещения гинеколога и сдача биоматериала на анализ.

Под вакциной против этого вида рака подразумевается препарат от ВПЧ, то есть папилломавируса, поскольку именно он повышает вероятность развития рака шейки матки. Сегодня есть две вакцины. Одна из них эффективна против вируса 16 и 18 типов, вторая — против 16, 18, 6 и 11 типов. В исследовании препарата принимали участие более 20 000 женщин. Результаты показали следующие данные:

  • Максимально эффективна вакцина для молодых женщин и девушек, не ведущих половую жизнь;
  • Также эффективен препарат в случае, когда вакцинация проводится до того, как женщина была инфицирована ВПЧ;
  • Использование вакцины у взрослых сексуально активных пациенток оправдано, но эффективность заметно снижается.

Для вакцинации существуют возрастные ограничения. Самый молодой возраст для прививки — 9 лет, самый зрелый — 26 лет. Лучше всего проводить вакцинацию девочек в 12 — 13 лет, так достигается самый значительный эффект. После 26 лет препарат предлагается только в исключительных случаях, так как он редко имеет должный эффект. Причиной тому — высокая вероятность заражение папилломавирусом к этому возрасту.

Внимание! Данная статья размещена исключительно в ознакомительных целях и ни при каких обстоятельствах не является научным материалом или медицинским советом и не может служить заменой очной консультации с профессиональным врачом. За диагностикой, постановкой диагноза и назначением лечения обращайтесь к квалифицированным врачам!

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак шейки матки, иммунотерапия, ингибиторы, Listeria monocytogenes, Т-клеточная терапия

Рак шейки матки – одна из самых распространенных онкогинекологических опухолей у женщин. Ежегодно в мире регистрируется более чем 569 847 новых случаев рака шейки матки, умирают свыше 311 365 женщин [1].

Около 70% случаев рака шейки матки регистрируется в развивающихся странах в местнораспространенной или метастатической форме, что вносит весомый вклад в высокую смертность от данной патологии. Пятилетняя выживаемость при локальных формах рака шейки матки, требующих либо хирургического лечения, либо химиолучевой терапии, достигает 75–85% [2–4].

К сожалению, пятилетняя выживаемость при метастатическом и рецидивирующем раке шейки матки не превышает 15%. Стандартным подходом к лечению больных с такими формами рака является платиносодержащая химиотерапия. Ее эффективность составляет около 20–26%, продолжительность жизни – 12–13 месяцев [2–9].

В исследовании GOG 240 2014 г. бевацизумаб, добавленный к химиотерапии первой линии при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки, продемонстрировал эффективность в 36–48% случаев. На фоне применения препарата выживаемость увеличилась до 17 месяцев [10]. В то же время результаты второй линии химиотерапии остаются неудовлетворительными.

Иммуноонкология возникла как потенциальная новая стратегия для улучшения результатов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Стратегии, включающие в себя адаптивную Т-клеточную терапию и ингибирование иммунных контрольных точек, продемонстрировали многообещающие результаты у больных, резистентных к ранее проведенной терапии [11, 12].

Рак шейки матки – прямое следствие инфекции, вызванной специфическим онкогенным вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го подтипов [13–15]. Большинство женщин излечиваются, но длительное персистирование вируса приводит к синтезу онкопротеинов E6 и E7, инактивирующих p53 и pRB [16]. Эти онкопротеины изменяют клеточный цикл и провоцируют возникновение и рост опухоли [16]. Т-клетки играют центральную роль в контроле вирусных инфекций и предотвращении вирус-ассоциированных опухолей. Возникновение иммунного ответа на опухолевые и вирусные антигены зависит от их антигенпрезентации дендритными клетками и образования антигенспецифических Т-клеток. Эти шаги регулируются комплексом активирующих и ингибирующих сигналов (рисунок) [17].

Т-клетки распознают инфицированные клетки и классически активируются через три четко определенных сигнала:

  • взаимодействие рецепторов Т-клеток и пептидных эпитопов опухолево-ассоциированных антигенов, связанных с большим комплексом гистосовместимости антигенпрезентирующих клеток (APCs; дендритные клетки, макрофаги, клетки Лангерганса, В-клетки);
  • костимуляция за счет взаимодействия между лигандами на APC и их родственных рецепторов на T-клетках;
  • воспалительные цитокиновые сигналы [18].

Участие Т-клеток в ВПЧ-инфекции подтверждено результатами ряда исследований, показавшими регресс ВПЧ-индуцированных папиллом и увеличение частоты связанных с ВПЧ злокачественных новообразований при иммунодепрессии и иммунодефицитных состояниях [19, 20]. Развитие инвазивного рака при ВПЧ-инфекции зависит от приобретения иммунодепрессивных состояний (или иммунного истощения) в микроокружении опухоли, которые стимулируют уклонение опухоли от иммунного ответа.

Механизмы иммунного ингибирования

CTLA-4 – рецептор, который экспрессируется активированными Т-лимфоцитами и противодействует костимуляторному пути, вызванному CD28 (рисунок) [21]. Хотя CTLA-4 и CD28 разделяют один и тот же лиганд (CD80/CD86), CTLA-4 имеет значительно большую аффинность связывания и предпочтительно связывается с CD80/CD86, что приводит к инактивации иммунного ответа [22]. Блокирование этого механизма доказало свою терапевтическую эффективность при нескольких злокачественных новообразованиях [23]. Блокада CTLA-4 может оказывать противоопухолевое действие через усиленную T-клеточно-опосредованную цитотоксичность и усиленную пролиферацию Т-клеток и прямое ингибирующее действие на иммуносупрессор FOXP3 регуляторных Т-клеток (Tregs) [24].

PD-1 (D279), ключевой компонент иммунной регуляторной системы, экспрессируется на активированных Т-клетках и относится к семейству CD28 Т-клеточных костимуляторных рецепторов. В случае когда PD-1 связан со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, которые могут быть экспрессированы на опухолевых клетках, разных APCs и лимфоцитах в микроокружении опухоли, активация Т-клеток ингибируется. Хотя путь CTLA-4 – CD80/86 (B7) имеет решающее значение для инициации иммунной реакции и регулирует раннюю активацию первичных Т-клеток и Т-клеток памяти, путь PD-1/PD-L1 представляется доминирующим в эффекторной фазе иммунного ответа (рисунок) [25–27].

Установлено, что PD-L1 гиперэкспрессируется в 20–50% случаев злокачественных новообразований и может быть использован в качестве потенциальной терапевтической мишени [28]. PD-L1 можно обнаружить как на опухолевых, так и на опухоль-инфильтрирующих иммунных клетках. Уровень экспрессии коррелирует с плохим клиническим ответом [29–33]. Ингибиторы PD-L1 способны восстанавливать функцию Т-клеток, блокируя взаимодействие PD-L1 с PD-1 и CD80 на поверхности Т-клеток. Кроме того, анти-PD-L1 поддерживает взаимодействие PD-1/PD-L2. Это может быть важно для поддержания иммунного гомеостаза и потенциально профилактировать развитие аутоиммунного ответа [34]. В клиническом исследовании с участием 115 больных раком шейки матки экспрессия PD-L1 и PD-L2 отмечалась в 19 и 29% опухолей соответственно. Кроме того, PD-1 экспрессировался в более чем 50% опухоль-инфильтрирующих CD8+ T-клеток и CD4+ FOXP3+ T-клеток независимо от экспрессии опухолью PD-L1/L2.

Экспрессия PD-L1 не коррелировала с общей выживаемостью. Тем не менее анализ подгруппы выявил улучшение выживаемости у пациенток с преобладанием инфильтрирующих регуляторных T-клеток, когда опухоль была PD-L1-позитивной (p = 0,033) [35].

Напротив, в исследовании Лейденского университета безрецидивная выживаемость (p = 0,022) и специфическая выживаемость без прогрессирования (p = 0,046) у пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки и экспрессией PD-L1 были значительно ниже, чем у больных с экспрессией PD-L1 в маргинальной зоне, то есть в зоне соприкосновения опухолевой ткани и стромы [36]. PD-L1-позитивные иммунные клетки находились в основном в окружении метастазов в лимфатических узлах [36, 37].

Лучевая терапия, иммунная система и абскопальный эффект

Традиционно считается, что ионизирующее излучение действует как иммунодепрессант и оказывает цитотоксическое антимитотическое действие на опухолевые клетки через повреждение ДНК [38, 39]. Однако R.H. Mole [40] в 1950-х гг. описал иммуномодулирующее воздействие радиации через абскопальный эффект. Данные современной литературы показывают, что излучение вызывает иммуномодулирующее действие, изменяя микроокружение опухоли и активируя воспалительный каскад. В ряде исследований продемонстрирован абскопальный эффект лучевой терапии (ЛТ) при ее добавлении к иммунотерапии. Вероятно, ЛТ индуцирует высвобождение неоантигенов, стимулирующих противоопухолевый иммунный ответ [41]. Лучевая терапия увеличивает плотность TIL (тумор-инфильтрирующих лимфоцитов), индуцируя хемокины, цитокины, изменяет в сосудистой сети опухоли молекулы адгезии, которые облегчают возвращение Т-клеток и инфильтрацию опухоли [41–43].

Лучевая терапия также влияет на миграцию дендритных клеток и перекрестную презентацию опухолевых антигенов, что приводит к активации и пролиферации Т-клеток [43–46]. Высвобождение антигена усиливается за счет активации дендритных клеток через высвобождение белков теплового шока и ускоренного созревания дендритных клеток, миграции и фагоцитоза через передачу кальретикулинового сигнала [39, 47]. Эффекторные Т-клетки соединяются с хемокинами, такими как CXCL-16, которые способны через антиангиогенные агенты нормализовать сосудистую сеть опухоли, увеличить инфильтрацию лимфоцитов, ограничить гипоксию, улучшить созревание дендритных клеток, уменьшить количество регуляторных Т-клеток и временно увеличить перфузию, что может привести к оптимальному микроокружению опухоли для максимальной эффективности ЛТ. Более того, синергетический эффект ЛТ и иммунотерапии против опухолевых клеток проявляется как локально, так и системно [48, 49].

Оптимальные результаты иммунотерапии могут быть получены при мультимодальном подходе к лечению, включающем двойной механизм действия – блокирование контрольных точек иммунного ответа и ЛТ для преодоления механизмов резистентности. По некоторым данным, ЛТ увеличивает экспрессию PD-L1, тем самым создавая мишень для ингибиторов PD-1/PD-L1 в качестве стратегии комбинированного лечения с ЛТ [41, 50, 51]. ЛT в сочетании с ингибиторами CTLA-4 продемонстрировала эффективность после прогрессирования на одних ингибиторах CTLA-4.

Клинические исследования иммунотерапии

Анти-CTLA-4-препараты

Ипилимумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1k, специфичное для CTLA-4 на поверхности активированных Т-клеток и Tregs. Ипилимумаб изучали в I и II фазах у пациенток с рецидивами рака шейки матки. I фаза (шесть пациенток) предусматривала использование препарата в дозе 3 мг/кг в течение четырех циклов каждый 21-й день. После этого 32 пациентки получали ипилимумаб 10 мг/кг каждый 21-й день, четыре цикла, затем четыре цикла поддерживающей терапии каждые 12 недель. Первичной конечной точкой оценки эффективности служил объективный ответ [56]. Токсичность была контролируемой: диарея 3-й степени и выше зарегистрирована в четырех случаях, колит – в одном. Других видов токсичности не зафиксировано [56]. У одной из 34 пациенток отмечался частичный ответ, у десяти – стабилизация заболевания, у 23 – прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,5 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,1–3,2 месяца), медиана общей выживаемости – 8,5 месяца (95% ДИ 3,6 месяца – не достигнуто) [52]. Видимо, активность монотерапии ипилимумабом ограниченна. В целях увеличения эффективности в настоящее время проводится ряд исследований комбинации ипилимумаба и других агентов. Проводится I фаза исследования GOG 9929 по оценке безопасности и переносимости химиолучевой терапии и ипилимумаба у пациенток с местнораспространенным раком шейки матки, позитивными лимфоузлами. Сначала больные получают стандартную химиолучевую терапию, затем четыре последовательных цикла ипилимумаба каждые три недели. Первичными конечными точками оценки эффективности являются безопасность, переносимость и определение максимально переносимой дозы ипилимумаба после ЛТ расширенным полем. Вторичными конечными точками служат выживаемость без прогрессирования, выявление причин отмены препарата и исследования, включающие экспрессию PD-1 и оценку количества и характеристик Т-клеток, специфичных для ВПЧ-подтипа.

На конференции ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) в 2017 г. были представлены результаты исследования, в котором максимальная переносимая доза составила 10 мг/кг, токсичность была управляемой у 10% пациенток (2/19) и не потребовала назначения сопутствующей терапии [53]. Двенадцатимесячная общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования достигли 90 и 81% соответственно. Кроме того, химиолучевая терапия и последовательное введение ипилимумаба увеличили экспрессию PD-1.

Анти-PD-1- и анти-PD-L1-терапия

Ингибиторы PD-1 продемонстрировали противоопухолевую активность и в настоящее время находятся в стадии клинических исследований при многих злокачественных заболеваниях [54].

В июне 2018 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) разрешило к использованию пембролизумаб при раке шейки матки с экспрессией PD-L1 на основании результатов исследования KEYNOTE-158, в котором пембролизумаб назначали пациенткам с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки [11], и исследования KEYNOTE-028, в котором оценивали эффективность пембролизумаба у пациенток с прогрессирующими солидными опухолями и PD-L1-позитивным статусом (включая больных раком шейки матки) [55].

В KEYNOTE-158 участвовало 98 пациенток со статусом ECOG 0 или 1, которые получали пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые три недели до 24 месяцев, или прогрессирования заболевания, или непереносимой токсичности, или смерти. PD-L1 – позитивный статус, определяемый как экспрессия PD-L1 ≥ 1%, отмечался у 83% пациенток. Токсичность была приемлемой, нежелательные явления 3–4-й степени имели место у 11% пациенток [11]. При медиане наблюдения 10,3 месяца объективный ответ наблюдался в 13% случаев, у трех пациенток зафиксирован полный ответ, у десяти – частичная регрессия опухоли, у 17 – стабилизация заболевания с контролем роста опухоли 31%. Почти у 70% пациенток (девять из 13) с объективным ответом продолжительность ответа превысила девять месяцев [11]. Ответы отмечались только у пациенток с позитивным PD-L1-статусом. Экспрессию PD-L1 определяли иммуногистохимическим методом, утвержденным в качестве диагностического метода. Несмотря на невысокую частоту достижения объективного ответа на лечение, продолжительность ответа в группе пациенток с многократно проведенным предварительным лечением весьма обнадеживающая.

В исследовании KEYNOTE-028 в когорте больных раком шейки матки (24 пациентки с распространенными стадиями и PD-L1-положительным статусом (экспрессия ≥ 1%)) получали пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые две недели до 24 месяцев [55]. Ответ оценивали каждые два месяца в течение шести месяцев и каждые три месяца по истечении указанного периода. Объективный ответ был первичной конечной точкой оценки эффективности лечения. При отсечении данных на медиане наблюдения 11 месяцев объективный ответ составил 17% в этой сильно предлеченной группе больных, частичный ответ зарегистрирован у четырех (17%) пациенток, стабилизация заболевания – у трех (13%). У пяти (21%) больных отмечались нежелательные явления 3-й степени, но ни у одной пациентки не зафиксирована токсичность 4–5-й степени.

Таким образом, пембролизумаб продемонстрировал многообещающие клинические результаты с приемлемым профилем токсичности у пациенток с общим плохим прогнозом и ограниченными терапевтическими возможностями.

В настоящее время проводятся клинические исследования, направленные на дальнейшее улучшение полученных результатов, комбинации анти-PD-1 и традиционных системных цитостатиков и ЛТ. Результаты исследования CheckMate 358 I/II фазы изучения ниволумаба при раке шейки матки были представлены на ASCO-2017 [56]. Пациентки с рецидивом или метастатическим раком шейки матки с более чем двумя предшествующими линиями терапии получали ниволумаб 240 мг внутривенно каждые две недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности [56]. Cреди 19 больных раком шейки матки общий ответ достигнут в 26,3% случаев независимо от экспрессии PD-L1 с уровнем контроля заболевания 68% [56].

Комбинации анти-PD-1- и анти-PD-L1-препаратов с разными таргетными и химиотерапевтическими препаратами

С учетом ограниченной активности ингибиторов PD-1 или PD-L1 при раке шейки матки в монорежиме проводится ряд исследований различных комбинаций как в первой линии терапии, так и в более поздних линиях.

Одно из исследований II фазы посвящено изучению атезолизумаба в сочетании с бевацизумабом у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с первичной конечной точкой оценки эффективности лечения в виде объективного ответа. Еще одно рандомизированное исследование II фазы посвящено сравнительной оценке эффективности монотерапии доксорубицином и монотерапии атезолизумабом и комбинации доксорубицина и атезолизумаба при рецидиве рака шейки матки.

В настоящее время проводится исследование III фазы GOG 3016, анти-PD-1 (REGN2810). В нем участвуют пациентки с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Исследователи сравнивают общую выживаемость между группами.

Кроме того, в ряде исследований изучают ингибиторы PD-1 и ингибиторы PD-L1 в качестве терапии первой линии при раке шейки матки. I фаза исследования PAPAYA предполагает одновременное применение пембролизумаба, ЛТ и цисплатина у больных раком шейки матки со стадиями IB–IVA.

Рекомбинантная вакцина Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes является бета-гемолитической, грамположительной, факультативной внутриклеточной бактерией, используемой для изучения клеточного иммунитета [57]. Listeria поражает антигенпрезентирующие клетки, вследствие чего происходит их репликация в цито­плазме хозяина через деградацию фагосомной мембраны. P. Basu и соавт. недавно опубликовали результаты II фазы исследования ADXS11-001 ± цисплатин у 109 больных раком шейки матки, которые ранее получили химиотерапию, ЛТ или химиолучевую терапию. Пациентки были рандомизированы на группы – три или четыре дозы ADXS11-001 и химиотерапии цисплатином (40 мг/м 2 ). Медианы общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и объективный ответ в группах были сопоставимы. Тем не менее 12- и 18-месячные показатели общей выживаемости составили 30,9 против 38,9 и 23,6 против 25,9% соответственно. Токсичность от легкой до умеренной степени не была связана с проводимым лечением [58].

В аналогичном исследовании II фазы GOG 0265 50 пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки получали три дозы ADXS11-001 с 12-месячной общей выживаемостью 38% [59]. Хотя активность ADXS11-001 как отдельного агента невысока, комбинации с другими препаратами, в том числе с химиотерапией или ЛТ, могут быть оправданны.

Адаптивная Т-клеточная терапия при раке шейки матки

В исследовании S. Stevanovíc и соавт. [12] участвовали пациентки с метастазами ВПЧ-положительного рака шейки матки, ранее получавшие химиотерапию на основе платины или химиолучевую терапию. Больным назначали однократную инфузию опухоль-инфильтрирующих Т-клеток, направленных на ВПЧ E6 и E7. Из девяти пациенток у трех зафиксирован ответ (один частичный, два полных). Продолжительность полного ответа составила не менее 15 и 22 месяцев.

Иммунотерапия является перспективным направлением в лечении больных раком шейки матки. У большинства больных заболевание вызвано ВПЧ-инфекцией высокого риска, кодирующей два определенных опухоль-специфических вирусных антигена Е6 и Е7, которые экспрессируются в каждой раковой клетке. Иммунотерапевтические варианты лечения, в том числе ингибиторы иммунных контрольных точек, рекомбинантная вакцина Listeria monocytogenes и адаптивная Т-клеточная терапия, демонстрируют многообещающие результаты. Дальнейшие исследования позволят расширить понимание роли иммунной системы в прогрессировании рака шейки матки, определить оптимальные сроки иммунотерапии и, возможно, выявить новые иммуномодулирующие мишени для реализации иммунного ответа.

Читайте также: