Вторичная гипогаммаглобулинемия при миеломе

Гипогаммаглобулинемия — это заболевание, возникающее в результате дефицита В-клеток (В-лимфоцитов) в сочетании с уменьшением размера антител — иммуноглобулинов. Эти антитела не только определяют чужеродные антигены, но и генерируют генетический ответ, который приводит к уничтожению этих антигенов.

Уменьшение количества антител в организме связано с периодическими инфекциями, вызываемыми конкретными формами бактерий. В случае ответа B-лимфоцитов на нарушение качества клеточного иммунитета автоматически регулируется количество бактериальных, грибковых и вирусных инфекций.

Наиболее частые разновидности нарушений, связанных с В-клетками — это непосредственно гипогаммаглобулинемия, а также агаммаглобулинемия (сцепленная с Х-хромосомой, или агаммаглобулинемия Брутона), а также аутосомная рецессивная агаммаглобулинемия швейцарского типа.

Причины, симптомы и методы лечения гипогаммаглобулинемии

Антитела – это ключевые белки, ответственные за обнаружение болезнетворных патогенов, понижение их уровня увеличивает восприимчивость к инфекциям. Критическое снижение количества антител вызывает гипогаммаглобулинемию.

Причины

Гипогаммаглобулинемия может быть первичной (то есть, врожденной) или вторичной (приобретенной), вызванной заболеваниями. Первичная форма заболевания может проявиться как при рождении, так и позднее — в более старшем возрасте, несмотря на то, что дефектный ген в организме присутствует с рождения. Большинство случаев гипогаммаглобулинемии развивается после 6-месячного возраста. Случаи заболевания, проявляющиеся на 3-м или 4-м десятилетии жизни, принято считать первичным иммунодефицитом. Их развитие, полагают медики, является результатом еще не установленных генных дефектов.

Симптомы

Большинство пациентов с гипогаммаглобулинемией страдают от рецидивирующих инфекций. Острота проявления симптомов зависит от семейной истории болезни, возраста начала болезни, имеющихся в организме инфекций, состава крови, состояния ЖКТ и опорного аппарата, а также от того, имеются ли у пациента аутоиммунные заболевания или болезни сосудов.

Симптомы гипогаммаглобулинемии:

задержка роста;
аномалии лимфоидной ткани и органов (например, нехватка тканей миндалин, аденоиды, малый размер периферических лимфатических узлов);
аномалии развития (например, скелета или грудной клетки);
дефекты кожи и слизистых оболочек (рубцы, сыпь или сетчатое ливедо);
ушные, носовые, горловые дефекты (например, перфорация барабанной перепонки, гнойные выделения из носа, сетчатая структура слизистой оболочки глотки);
легочные нарушения (бронхоэктазы и легочный фиброз с хрипами, одышка и другие);
сердечно-сосудистые нарушения (громкий шум в легочной артерии сердца, недостаточность трехстворчатого клапана, шум, предполагающий легочную гипертензию);
гепатомегалия;
отек нижних конечностей;
неврологические нарушения (паралитический полиомиелит или глубокая потеря чувствительности со снижением вибрационных воздействий и снижением чувствительности конечностей).

Лечение гипогаммаглобулинемии направлено на устранение основной причины недомогания, заболевание или инфекцию. Пациентам с нарушением функции Т-клеток, тяжелыми расстройствами В-клеток не назначают живые вакцины. Высокие дозы ВВИГ (внутривенного иммуноглобулина) или интератекального иммуноглобулина могут быть полезны пациентам с энтеровирусным менингоэнцефалитом. Показано применение полиэтиленгликоля при дефиците аденозиндезаминазы. Для лечения гранулематозных заболеваний применяют фактор некроза опухолей (ФНО). Успешным методом лечения является и генная терапия, наиболее эффективна она у детей с агаммаглобулинемией Брутона. У взрослых и детей старшего возраста эффективность такого метода лечения ниже.

Аутосомная рецессивная агаммаглобулинемия швейцарского типа

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID, ТКИД), или аутосомная рецессивная агаммаглобулинемия швейцарского типа, является наиболее серьезным расстройством из группы человеческих иммунодефицитов. В медицинских источниках и литературе данное заболевание известно также под названием алимфоцитоз. Это заболевание врожденного характера.

Развитие ТКИД сопровождается нарушениям работы гуморальной части иммунной системы человека. Клетки, которые должны производить иммунный ответ, не функционируют. Дети с данным заболеванием подвержены повторяющимся тяжелым инфекциям, задержке роста и ранней смерти.

агаммаглобулинемия швейцарского типа;
дефицит аденозиндезаминазы;
аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит;
синдром голых лимфоцитов;
ТКИД с лейкопенией. У детей с этой формой заболевания отсутствуют белые клетки крови — гранулоциты.

Для того чтобы понять, почему ТКИД считается самым тяжелым расстройством среди всех типов иммунодефицитов, можно рассмотреть схему иммунной системы человека. Она состоит из трех частей: клеточной, гуморальной и неспецифической. Клеточные и гуморальные части системы необходимы для борьбы с инфекциями — они определяют возбудителей болезней и атакуют их. Клеточная система состоит из множества классов Т-лимфоцитов (белых кровяных клеток, которые обнаруживают инородных захватчиков - антигены). Гуморальная система состоит из В-клеток, которые являются единственными клетками в организме, производящими антитела. При ТКИД ни клеточная, ни гуморальная часть иммунной системы не функционирует так, как необходимо.

Причины и симптомы

SCID является наследственным заболеванием. Существует два типа неправильного развития иммунной системы плода. При первом типе генетического нарушения В- и Т-клетки являются дефектными. При втором типе только Т-клетки являются аномальными, но их недостаток влияет на функционирование лимфоцитов.

В течение первых нескольких месяцев жизни ребенок с ТКИД защищен антителами, попавшими в его организм из крови матери. Однако уже в возрасте трех месяцев ребенок с подобным нарушением начинает страдать от грибковой инфекции полости рта (молочницы), хронической диареи, отита и легочных инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии. Ребенок теряет вес, становится очень слабым, и, в конце концов, умирает от условно-патогенной инфекции.

Лечение аутосомной рецессивной агаммаглобулинемии

Тяжелый комбинированный иммунодефицит/агаммаглобулинемию можно лечить с помощью антибиотиков и иммунной сыворотки. Однако такие методы лечения не могут защитить больных, а лишь защищают от инфекций. Постоянная защита невозможна из-за привыкания к антибиотикам и уничтожения полезной микрофлоры ЖКТ. В настоящее время один из немногих эффективных методов лечения этого заболевания — это пересадка костного мозга.

Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия Брутона с дефицитом гормона роста

Что такое агаммаглобулинемия Брутона?

Агаммаглобулинемия Брутона — это заболевание, относящееся к иммунодефицитам, впервые описанное в 1952 году. Огден Брутон обратил внимание на отсутствие иммуноглобулинов у мальчика с пневмонией и другими бактериальными инфекциями. Фактически именно этот тип иммунодефицита является первым официально описанным иммунодефицитом в истории медицины. Брутон был первым специалистом, обеспечившим больному специфическую иммунотерапию — с этой целью он вводил больному иммуноглобулины внутримышечно.

Состояние больного после лечения улучшилось, однако в дальнейшем, уже на четвертом десятилетии жизни, предрасположенность к болезни легких дала о себе знать.

Симптомы

Болезнь Брутона проявляется следующими симптомами:

воспаление легких;
хроническая болезнь легких;
задержка роста;
высокая смертность в молодом возрасте;
наличие гемофильной палочки;
наличие стрептококков и стафилококков;
кашель, одышка, хрипы, шумы в сердце и легких;
повторяющиеся заболевания горла;
медленный набор веса;
заболевания кожи (экзема, сыпь);
хронический синусит;
колит.

Лечение

Основное лечение заключается во введении в организм больных иммуноглобулина (Ig). Агрессивное лечение бактериальных инфекций антибиотиками помогает предотвратить долгосрочные осложнения. Вирусные вакцины (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи) таким больным противопоказаны, как и членам их семей, поскольку могут вызвать развитие инфекции, связанной с этими вакцинами.

Внутривенное введение иммуноглобулина приводит к улучшению клинической картины болезни и уменьшает прогресс серьезных инфекций, таких как пневмония и менингит.

Пациенты, получающие высокие дозы ВВИГ (400-500 мг/кг каждые 3-4 недели) и у которых уровень иммуноглобулина не опускается ниже 500 мг/дл, значительно реже болеют и попадают в больницу. При бронхоэктазах доза иммуноглобулина может быть выше (до 600 мг/кг). Больные менингитом нуждаются в 1000 мг/кг иммуноглобулина из-за гематоэнцефалического барьера.

Пациентам с хроническими инфекциями заболеваний верхних и нижних дыхательных путей и последующими структурными изменениями в этих органах необходимы антибиотики широкого спектра действия. Прием антибиотиков должен сопровождаться физиотерапией грудной клетки и хирургией носовых пазух (при хроническом синусите). Основным препаратом является триметоприм-сульфаметоксазол. Допустимо использование линезолида по отношению к пенициллинорезистентным пневмококкам.

Вспомогательные препараты это: ингаляционные кортикостероиды, антилейкотриеновые препараты, бронхорасширяющие средства.

Хроническая экзема лечится увлажняющими кремами и актуальными стероидами. Рекомендуемые пищевые добавки: поливитамины и минеральные добавки. Необходимо проведение печеночных проб и, при необходимости, соответствующее лечение гепатита С и аутоиммунного гепатита, а также точное определение этиологии диареи.

Маколкин В.И., Овчаренко С.И. - Внутренние болезни

При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоци-топения) необходимо применять преднизолон (60 — 80 мг/сут) всочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.

В случае развития инфекционных осложнений назначают антибиотики.

При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, повышающими защитные силы организма (у-глобулин, тактивин, а-интерфе-рон). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купирующихся приемом препаратов железа, а также в терминальной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.

Прогноз. Длительность жизни в отдельных случаях достигает 15 — 20 лет, после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) — обычно не превышает 4 — 6 лет.

Профилактика. Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует. Однако родственникам больных следует избегать контактов с химическими веществами, инсоляции. Больным ХЛЛ проводится вторичная профилактика, заключающаяся в предупреждении обострений болезни.

Множественная миелома

Множественная миелома (ММ), обозначаемая ранее как мие-ломная болезнь или плазмоцитома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секрети-рующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки (отсюда происходит и более раннее ее обозначение — плазмоцитома). Так как опухоль продуцирует патологический иммуноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемичес-ких гемобластозов. Однако учитывая то, что опухоль происходит из ранних предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопроли-феративных заболеваний.

ММ наиболее часто встречается у лиц на пятом-шестом десятилетии (у детей ММ неизвестна); в молодом возрасте (до 40 лет) заболевание встречается крайне редко, ею одинаково часто болеют мужчины и женщины. ММ не считается редкой патологией, ее частота составляет около 1/В всех лейкозов.

Этиология. Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез. В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических для практически любого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первоначально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печеньУ Увеличенное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

I стадия — НЬ более 10 г/л, нормальный уровень Са в сывороткекрови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровеньIgM, при IgG 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/24 ч.Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.

Все эти показатели не только помогают оценить особенности патологического процесса, но и позволяют назначать более адекватную терапию. Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), множественно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).

Клиническая картина. Проявления болезни определяются наличием нескольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике; иногда первые очаги разрушения определяются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приводит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечисленных процессов развиваются:

а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия; б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферическойкрови; в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.

Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклоно-вого парапротеина плазматическими клетками и уменьшением продукции нормальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих проявлениях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:

а) миелоидная нефропатия; б) параамилоидоз; в) геморрагический диатез; г) синдром повышенной вязкости; д) периферическая нейропатия; е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных осложнений).

Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количестве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков с их последующим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропа-тии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особенностью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертензии, ретинопатии).

Параамилоидоз — тканевый парапротеиноз, встречающийся в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает органы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоана-томической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.

Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).

Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гистологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности больных к инфекционным осложнениям, в особенности со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % случаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать больных с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких болезненных расстройств, и больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии и утративших трудоспособность (глубоких инвалидов из-за патологических переломов, прежде всего компрессионных переломов позвоночника).

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две стадии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессирова-нием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быс-тропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышается, а нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб и болезнь диагностируется после соответствующего обследования в связи со случайным обнаружением проте-инурии или значительно увеличенной СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев.

Больные могут отмечать, что у них в течение многих лет отмечается увеличение СОЭ (иногда довольно значительное — до 50 — 60 мм/ч). При этом подробное обследование (как правило, направленное на выявление злокачественной опухоли самой различной локализации) не выявляло причины болезни, однако стернальную пункцию или трепанобиоп-сию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда болезнь сразу же проявляет себя сильными болями в костях или переломами (ребра, гребешок подвздошной кости, компрессионный перелом позвонков). Часто больные отмечают вялотекущие пневмонии, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Отмечаются также заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), проявляющиеся дизурическими расстройствами, упорным субфебрилитетом.

В анамнезе больных могут быть также указания на проводимую ранее терапию цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего состояние улучшалось.

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В развернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза в виде укорочения перкуторного звука, стойких влажных звонких мелкопузырчатых хрипов. Как правило, отмечается болезненность при поколачи-вании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) обнаруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушением функции пораженной кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, повышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического поиска симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, отнюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

III этап диагностического поиска является решающим для постановки диагноза.

При исследовании периферической крови при ММ не обнаруживается ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, патогенез которой, по-видимому, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой зависимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальны, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто встречается абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцитарный аппарат и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухолевых клеток более 10 %).

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпро-теинемия: общий белок достигает 10 — 12 г/л. При электрофоретическом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в области у-глобулиновой фракции, при этом количество у-глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция является отражением большого количества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобулинов (IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическому гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типиро-вание парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или А, (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выраженная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бене-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в осадок, но дальнейшее нагревание ведет к его растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых просветлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компрессионные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20 —40 % случаев, чаще в терминальных стадиях болезни, особенно при наличии хронической почечной недостаточности.

При хронической почечной недостаточности отмечаются все ее лабораторные признаки (снижение плотности мочи, падение клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика. Для постановки диагноза ММ необходимо иметь два критерия:

плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (плазмоцитов более10 %) — морфологическое подтверждение патологического процесса;

Стернальная пункция у подавляющего большинства больных обнаруживает отчетливую миеломноклеточную пролиферацию — 10 % и более плазматических клеток. При множественно-очаговой форме морфологически подтвердить диагноз иногда не удается, в этом случае диагноз можно поставить лишь при наличии высокой парапротеинемии (более 30 г/л за счет патологических IgG, A, D, Е при одновременном снижении содержания нормальных иммуноглобулинов).

Методом иммуноэлектрофореза, как уже упоминалось, проводится определение класса тяжелых цепей и типа легких цепей парапротеина. Парапротеин является абсолютным маркером заболевания и его выявление совершенно обязательно.

Трудности в диагностике ММ возникают в ранних ее стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной метаплазии костного мозга, М-градиент при электрофорезе белков сыворотки невелик и нет выраженного снижения содержания у-глобулинов. Эти стадии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при беременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапатий. Тщательное исследование позволяет исключить реактивную гаммапатию; этому способствует также динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после обнаружения парапротеина в сыворотке крови.

Множественная миелома (миеломная болезнь)

Множественная миелома, миеломная болезнь, multiple myeloma.

Хотя у ряда лиц симптомы миеломы впервые обнаруживаются после 50 лет, средний возраст больных во время выявления болезни равен 66 годам, и только 2% пациентов моложе 40 лет. Миеломная болезнь развивается из иммунологического состояния, определяемого как моноклональная гаммапатия неизвестного значения (MGUS-англ. или МГНЗ) . Это состояние, по американской статистике, может быть выявлено у 2-4% населения старше 50 лет. Поскольку моноклональная гаммапатия не вызывает каких-либо жалоб, то определяется лишь как случайная лабораторная находка и является предраковым состоянием. Переход от моноклональной гаммапатии неизвестного значения к миеломной болезни за год отмечается у одного из 100 лиц, пораженных МГНЗ. Такая трансформация обычно наблюдается через промежуточную стадию тлеющей миеломы (smoldering multipe myelona- SMM), при которой риск прогрессии увеличивается в 10 раз т.е. до 10% в год. На фоне тлеющей миеломы отмечается резкое увеличение содержания парапротеина в крови, достигающего уровня развернутой миеломы.

Классификация множественной миеломы 2014 года

В 2014 году Международная рабочая группа по миеломной болезни обновила диагностические критерии различных форм этого заболевания. Основная ревизия состояла в добавлении трех специфических биомаркеров: количество клональных плазматических клеток в костном мозге ≥60%, соотношение свободных легких цепей в сыворотке ≥100 и более одного локального поражения на МРТ, — к существующим маркерам поражения конечных органов (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или поражение костей). Ранее, поражение конечных органов трактовались как акроним CRAB — calcium, renal disease, anemia, bone lesions.

Обновленные критерии позволяют обеспечить раннюю диагностику и назначение лечения до развития поражения конечных органов. Как следует из критериев, диагноз миеломной болезни требует 10% и более плазматических клеток при исследовании костного мозга или наличия плазмацитомы, доказанной биопсией, плюс одно или более нарушений, обусловленных заболеванием.

Диагностические критерии Международной рабочей группы для миеломной болезни и связанных клеточных нарушений (2014)

Моноклональная гаммопатия неизвестного значения – МГНЗ (MGUS): моноклональный парапротеин (не-IgM) 0.25 mmol/L или выше, чем верхний лимит нормального для соответствующей лаборатории значения или >2.75 mmol/L;
Почечная недостаточность: клиренс креатинина 177 μmol/L;
Анемия: значение гемоглобина >20 г/л ниже нижнего предела нормального в лаборатории или значение гемоглобина 5% и низкое насыщение трансферрина типичны для дефицита железа.является проявлением миеломной болезни примерно у 75% больных. В этих случаях уровень анемии умеренный. Но у 10% больных с Hb 2 , обнаруживается у 20% больных миеломой на этапе диагноза и примерно у половины больных в ходе миеломной болезни. Причины поражения почек комплексные и включают дегидратацию, гиперкальциемию, инфекции, воздействие нефротоксических лекарств, в частности, прием больших доз НПВС для купирования болевого синдрома.

Наличие легких цепей в моче при миеломной болени может вызвать нарушение функции почек, известное как вторичный синдром Фанкони. Он обусловлен недостаточностью реабсорбционной способности проксимальных канальцев, что проявляется глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией и гипоурикемией.

В интерстиции развивается процесс воспаления с итоговым тубуло-интерстициальным фиброзом, приводящим к почечной недостаточности. Более того, невыведенные почками моноклональные легкие цепи могут откладываться в почках, сердце, печени, тонком кишечнике, нервных стволах, приводя к развитию первичного амилоидоза (AL-амилоида) или болезни отложения легких цепей (light-chain deposition disease — LCDD англ, БОЛЦ). Для диагностки почечной недостаточности требуется определение креатинина, мочевины, натрия и калия, кальция и оценка СКФ по формуле MDRD или CKD-EPI. Также рекомендуется измерение общего белка, электрофорез и иммунофиксация в образцах 24-часовой мочи. У больных с неселективной протеинурией или селективной альбуминурией требуется исключить наличие амилоидоза или MIDD , для чего показана биопсия почки или подкожного жира с окраской на конго-рот. У больных с протеинурией свободных легких цепей (белка Бенс-Джонса) биопсия жира не обязательна, поскольку в этом случае диагноз миеломного повреждения почек не вызывает сомнений и требует планирования терпии основного заболевания.

Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность по сравнению с электрофорезом белков в моче. Больные с почечной недостаточностью при ММ имеют повышенное каппа/лямбда отношение даже при отсутствии доказательств моноклональной гаммапатии. Причина состоит в нарушении выделения легких цепей. У здоровых людей очищение крови от легких цепей осуществляется почками. Каппа цепи являются мономерными и быстрее покидают кровь сравнительно с лямбда цепями, что доказывается каппа/лямбда отношением в среднем 0.6 у лиц без поражения почек. У больных с почечной недостаточностью основной системой очищения становится ретикуло-эндотелиальная система, полупериод жизни каппа цепей из-за этого удлиняется. Отношение каппа/лямбда оказывается при почечной недостаточности равным в среднем 1.8. Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность, и больные с почечной недостаточностью имеют повышенное каппа/лямбда отношение вследствие нарушения клиренса каппа и лямбда цепей.

Инфекционные осложнения при множественной миеломе.

При миеломной болезни возрастает частота бактериальных и вирусных инфекций в 7-10 раз по сравнению с популяционным контролем. Гемофильная палочка, пневмонический стрептококк, кишечная палочка, грам-отрицательные бактерии и вирусы (грипп и герпес зостер) являются наиболее частыми виновниками инфекции у больных миеломной болезнью.

Повышенная чувствительность больных к инфекционным заболеваниям является результатом двух основных обстоятельств. Во-первых, влиянием самого заболевания, во-вторых, пожилым возрастом и побочным действием проводимой терапии. Лимфоцитопения, гипогаммаглобулинемия, нейтропения вследствие инфильтрации миеломными клетками костного мозга и под влиянием проводимой химиотерапии обуславливают повышенную чувствительность к инфекции. Связанная с болезнью недостаточность врожденного иммунитета вовлекает разные части иммуной системы и включает дисфункцию В-клеток, а также функциональные отклонения со стороны дендритных клеток, Т- клеток и натуральных киллеров (NK). Нарушения функции почек и легких, слизистой ЖКТ, мультиорганные нарушения, вызванные отложением легких цепей иммуноглобулинов, также увеличивают риск инфекционных заболеваний. Наконец, миеломная болезнь поражает приемуществено пожилых лиц с коморбидными возрастными заболевниями и малоподвижным образозм жизни, исходно предрасположенных к инфекциям.

Иммуномодуляторы и глюкокортикоиды являются частью лечения наиболее тяжелых вариантов заболевания. При имеющихся инфекционных контактах, наличии нейтропении и гипогаммаглобулинемии и подавленном клеточном иммунитете терапия иммуномодуляторами требует профилактического назначения антибиотиков.

Гиперкальциемия

Симптомы гиперкальциемии неспецифичны и зависят как от абсолютных значений, так и от сроков прироста кальция. Умеренная гиперкальциемия (кальций сыворотки 3–3.5 mmol/л), которая развивалась месяцами, может переноситься незаметно с минимальными жалобами , в то время как как подобная гиперкальциемия, возникшая за недельный период, приводит к ярким симптомам. Тяжелая гиперкальциемия ( кальций более 3.5 mmol/л) почти всегда приводит к клиническим проявлениям. Больные жалуются на отсутствие аппетита и запоры. При этом общее недомогаение и мышечная слабость может прогрессировать до летаргии, спутанности и комы. Кардиоваскулярные проявления включают укорочение QT интервала и аритмии. Почечная дисфункция представляется другим важным проявлением гиперкальциемии. Пациенты часто отмечают полиурию как следствие пониженной концентрационной способности почек в условиях гиперкальциемии. Появление камней в почках наблюдается только при длительной гиперкальциемии. Острая почечная недостаточность в результате прямой вазоконстрикции и натриурезом-вызываемого сокращения объема крови относится к наиболее тяжелым проявлениям поражения почек при гиперкальциемии. Причиной гиперкальциемии является повышенная активность остеокластов при пониженной активности остеобластов и лизис костной ткани при миеломной болезни. Активация остеокластов, разрушающих структуру костей, вызывается цитокинами, секретируемыми миеломными клетками, в частности , интерлейкином-1. Не случайно степень гиперкальциемии зависит от общей массы накопившихся миеломных клеток, так что наиболее тяжелая гиперкальциемия обнаруживается у больных с широко распространенной болезнью.

Признаки гиперкальциемии зависят от уровня кальция и быстроты его повышения, что создает необходимость в ускоренном обследовании. Большинство причин гиперкальциемии на практике обусловлено повышенным уровнем паратгормона и его производных (гуморальная форма), а в 20 % — с инфильтрацией костного мозга клетками опухолей (инфильтративная форма). Множественная миелома с легкими цепями в крови является самой частой причиной среди заболеваний крови. Число больных с гиперкальциемий из-за наличия опухоли в 2-3 раза выше, чем из-за первичного гиперпаратиреоза.

Для миеломной болезни с гиперкальциемией характерен низкий уровень паратгормона, фосфор в норме. При гуморальной форме гиперкальциемии обнаруживается повышенный уровень паратгормона, низкий уровень фосфора.

Тромбофилии

Риск венозных тромбозов обусловлен целым рядом причин, а миеломная болезнь его значительно увеличивает. К факторам риска тромбозов относятся пожилой возраст,, ограничение подвижности из-за болей, частые инфекции, дегидратация, почечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет и другие коморбидные заболевания.

Среди проявлений наиболее опасна тромбоэмболия легких, которая может оказаться фатальной.

Частота примерно тромбоэмболии при миеломе оценивается в 5-8/100 больных.

Это связано с тем что миелома сопровождается повышенной вязкостью крови, угнетением выработки естественных антикоагулянтов и гиперкоагуляцией крови, спровоцированной инфекциями, с повышенным уровнем фактора Виллебранда, фибриногена и фактора VIII, пониженным уровнем протеина S и.т.д.). Проведение курса лекарственной терапии, в том числе назначение эритропоэтинов, также может сыграть роль триггера венозных тромбоэмболий. Поэтому в первые месяцы терапии рекомендуется дополнять традиционную терапию миеломы аспирином или антикоагулянтной терапией.

Скрининг предрасположенности к тромбозам и венозной тромбоэмболии при миеломной болезни, наряду со стандартным коагулогическим обследованием, должен включать исследование вязкости крови.

Прогнозировование и факторы риска при миеломе

Выделено три уровня этого онкомаркера, которые связаны с длительной выживаемостью пациентов. Это позволяет определить несколько стадий заболевния.

бета-2-микроглобулин менее 3,5 мг/л и альбумин более 35 г/л, средняя выживаемость 62 месяца,
промежуточная между 1 и 3 стадиями, средняя выживаемость 44 месяца.
стадия бета 2-микроглобулин более 5.5 мг/л, средняя выживаемость 29 мес.

Однако, в настоящее время использование новых препаратов значительно изменило прогноз естественного течения заболевания. Тем не менее, международная система была протестирована для новейшей терапии и подтвердила свою надежность. Так 5-летняя выживаемость больных в стадии I, II и III составила 66%, 45% и 18% соответственно.

В Международной системе не оказалось места для таких ценнных прогностических показателей как число тромбоцитов, уровень лактатдегидрогеназы и свободных легких цепей в крови.

Число тромбоцитов в крови коррелирует с вытеснением костного мозга и имеет предсказательное значение выше, чем у альбумина. Содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) коррелирует с общей массой миеломных клеток, недостаточным ответом на терапию и укорочением выживаемости. У больных с уровнем свободных легких цепей в крови свыше 4,75 г/л чаще выявляется почечная недостаточность, высокой процент миеломных клеток в пунктате костного мозга, высокие значения бета-2-микроглобулина и лактатдегдрогеназы, чаще обнаруживается болезнь отложения легких цепей и стадия III по Международной системе. Однако представленных доказательств оказалось недостаточно, чтобы включить эти три критерия в Международную систему. Но они были представлены в системе Дьюри-Саймона (1975), значение которой не оспаривается до сих пор.

Повышенный уровень сывороточного бета 2-микроглобулина, повышенный уровень лактатдегидрогеназы и низкий уровень сывороточного альбумина относятся к неблагоприятным признакам прогноза при миеломной болезни. Хотя уровень бета2- микроглобулина увеличивается при почечной недостаточности, однако существует значительная корреляция между объемом опухолевой ткани и концентрацией этого биомаркера в крови. Исключение составляют лишь случаи, когда миеломная болезнь развивается уже на фоне имеющейся почечной недостаточности.

Перспективным методом оценки прогноза заболевания является генетическое исследование опухоль-ассоциированных генов. Цитогенетическое выявление транслокаций в отличие от трисомии относится к неблагоприятным прогностическим признакам. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволил упростить выявление хромосомных аберраций в миеломных клетках, что предлагается исследователями клинико Мэйо (США) использовать для выбора индивидуальной лечебной тактики, исходя из прогноза для больного на основании учета выявленных аббераций. Генетические исследования хромосомных аномалий и мутаций при миеломе являются перспективными методами для лабораторной оценке прогноза и устойчивости к терапии при миеломе. Однако для их оценки требуются большие сроки и число пролеченных больных, чтобы определить способность новых средств терапии преодолеть цитогенетические показатели высокого риска при миеломной болезни.

Читайте также: