Висцеральный криз в онкологии это

В мире от этой болезни ежегодно погибают полмиллиона женщин. А в России один этот вид рака в год уносит почти столько же жизней, сколько и все ДТП (24 и 27 тысяч человек соответственно).

Наши эксперты:

— химиотерапевт, ведущий научный сотрудник отделения амбулаторной химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, доктор медицинских наук Елена Артамонова;

— исполнительный директор Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), кандидат медицинских наук Илья Тимофеев;

— руководитель отдела оптимизации лечения подростков и молодёжи с онкологическими заболеваниями ФГБУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачёва, доктор медицинских наук Николай Жуков.

Красный уровень опасности

Прогноз заболевания и шанс на излечение зависит от стадии опухоли (от I до IV). На первой стадии показано только хирургическое лечение (иногда — вместе с гораздо более щадящей, чем при запущенных стадиях, лекарственной терапией). Но таких больных в России — всего 13,1% от общего числа. При этом результаты лечения I стадии наиболее оптимистичны — благодаря современной терапии удаётся вылечить почти 100% больных. В случае если заболевание выявлено на более поздних стадиях, больным необходимо гораздо более агрессивное комплексное лечение, которое не может гарантировать столь же успешных результатов. Благодаря современной диагностике (маммографии, УЗИ молочных желёз) и, в не меньшей степени, просвещению населения частота выявления болезни на поздних стадиях снизилась (с 36,4% в 2010 году до 31,9% в 2013-м), однако до сих пор в России в трети случаев болезнь выявляется уже на III–IV стадии. На данный момент 5 лет и более у нас живут лишь около 15% больных с IV стадией заболевания, в то время как в США черту 5‑летней выживаемости пересекают 24% таких больных. Во многом это обусловлено различиями в обеспеченности инновационными препаратами.

Надо ли лечиться, если нельзя вылечиться?

Многие люди уверены, что онкологические заболевания фатальны и лечиться от них бесполезно. Это не так. На ранней стадии в подавляющем большинстве случаев любой рак излечим. Но с ростом стадии шансы на выздоровление стремительно тают, а при появлении отдалённых метастазов (IV стадия) при большинстве опухолей полное излечение становится невозможным. Поэтому тема метастатического рака — одна из самых тяжёлых в медицине. Тем не менее в последнее время и в этой области стали происходить изменения, которые не могут не радовать.

Так, несмотря на то что полностью вылечить распространённый рак молочной железы, когда метастазы появились в отдалённых органах, сегодня, к сожалению, невозможно, это не значит, что лечение бессмысленно. Если ещё недавно половина подобных больных не переживала и двух лет с момента выявления отдалённых метастазов, то сегодня буквально на наших глазах в онкологии происходят существенные перемены. Эта болезнь из неизлечимого заболевания с быстрым финалом превращается в хроническую болезнь. Да, вылечить её нельзя, но уже сегодня в большинстве случаев можно её довольно успешно и долго сдерживать. При этом при проведении эффективного лечения больная практически ничем не отличается от здорового человека — так же работает, отдыхает и радуется жизни. Единственное отличие — ей приходится периодически посещать врача для получения противоопухолевой терапии. Ведь когда-то и сахарный диабет считался смертельным заболеванием, а сегодня это лишь особый образ жизни. И похожая тенденция уже наметилась и в онкологии!

Будем жить!

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоль, рак молочной железы, фулвестрант, Фазлодекс

Выбор терапии при метастатическом гормоночувствительном раке молочной железы в постменопаузе

Вопросы выбора оптимального метода терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ) у женщин в постменопаузальном периоде подробно рассмотрел Пьер-Франко КОНТЕ (Университет г. Падуя, Италия). Он подчеркнул, что при распространенном (метастатическом) раке молочной железы гормональная терапия является предпочтительным вариантом для большинства пациенток.

В рекомендациях Национальной сети многопрофильных онкологических центров США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) указано, что у многих женщин с гормонопозитивным РМЖ при прогрессировании заболевания хорошего лечебного эффекта удается добиться при последовательном применении нескольких режимов эндокринной терапии. Именно поэтому пациентки с подобной опухолью, отвечающие на гормональное лечение либо уменьшением массы (размеров) опухоли, либо длительной стабилизацией процесса, при прогрессировании заболевания должны получать по­следующую гормонотерапию 1 .

Гормонотерапия считается эффективным методом лечения гормонопозитивного рака даже при наличии висцеральных метастазов в отсутствие резистентности к гормонотерапии 2 .

Таким образом, гормонотерапия – основной вид лечения больных гормоночувствительным РМЖ. Исключение составляют два случая – клинически агрессивное течение заболевания, требующее более быстрого эффекта, и наличие сомнений в чувствительности опухоли к эндокринной терапии 3 .

Согласно результатам исследований, у пациенток с гормонопозитивным метастатическим РМЖ лечение следует начинать не с химиотерапии, а с эндокринной терапии. Сказанное не распространяется на случаи быстро прогрессирующего заболевания. Химио­терапия характеризуется более высокой частотой объективных ответов, но различий в общей выживаемости в группах химиотерапии и гормонотерапии нет. Данные клинических исследований показывают, что эндокринная терапия, как правило, менее токсична 4 .

Часть больных с гормонопозитивным распространенным РМЖ первоначально получают химиотерапию – до достижения наилучшего ответа. Решение о проведении химиотерапии основывается на клинических показаниях, включающих массивное поражение внутренних органов, рецидив во время или вскоре после адъювантной гормонотерапии, симптоматические метастазы. По окончании курса химиотерапии такие пациентки должны получать поддерживающую гормонотерапию.

В одном из исследований оценивали общую выживаемость больных от начала химиотерапии первой линии в зависимости от поддерживающей гормональной терапии. Было показано увеличение медианы общей выживаемости (48,08 месяца) в группе больных с поддерживающей гормонотерапией по сравнению с пациентками группы без гормонотерапии (30,03 месяца) 5 . Алгоритм лечения гормонопозитивного/HER2 (human epidermal growth factor receptor-2)-негативного распространенного РМЖ представлен на рис. 1.

Докладчик отметил, что при назначении лечения необходимо учитывать стадию болезни, морфологическую картину опухоли, индивидуально оценивать каждый случай прогрессирования заболевания на фоне гормональной терапии.

В настоящее время, исходя из традиционных подходов к лечению гормонопозитивного РМЖ, висцеральные метастазы не являются противопоказанием к проведению эндокринной терапии. Во второй версии международных согласительных рекомендаций Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology – ESMO) по распространенному раку молочной железы ABC2 (Advanced Breast Cancer 2) висцеральный криз определяется как выраженное нарушение функции органов на основании клинических признаков или данных лабораторных анализов на фоне быстрого прогрессирования заболевания.

По мнению экспертов, висцеральный криз – это не просто наличие висцеральных метастазов, а серьезное нарушение функции внутренних органов, при котором имеются клинические показания к терапии с быстрым эффектом, когда существует риск, что сменить терапию в случае прогрессирования будет невозможно 6 .

Анализ применения гормональной терапии в лечении гормонопозитивного/HER2-негативного РМЖ продемонстрировал, что в США из 19 120 больных только 60% получили первую линию гормонотерапии, а в Европе из 399 больных – 69%. До первой линии химиотерапии в США в 44% случаев применяют одну линию гормонотерапии, в 12% – две линии и только в 4% – три и более. В Европе в 62% случаев применяют одну линию гормонотерапии, в 7% – две. Предполагается, что использование нескольких линий гормонотерапии в США и Европе при гормонопозитивном/HER2-негативном метастатическом РМЖ ограниченно. Это может быть обусловлено относительно невысокой активностью стандартных гормональных режимов после прогрессирования заболевания на фоне применения нестероидных ингибиторов ароматазы в ранних клинических исследованиях 7, 8 .

В клинических исследованиях новых режимов гормонотерапии во второй линии (фулвестранта в дозе 500 мг, а также гормонотерапии в комбинации с таргетными препаратами) были получены более обнадеживающие показатели клинической эффективности, беспрогрессивной и общей выживаемости.

Алгоритм лечения гормонопозитивного/HER2-негативного метастатического РМЖ в постменопаузе включает оценку:

локализации и распространенности заболевания и его симптомов; гормонального статуса;

временных интервалов без признаков заболевания и без лечения;

общего состояния больного.

При использовании у пациенток с гормонопозитивным метастатическим РМЖ гормонотерапии первой линии медиана времени без прогрессирования может достигать 12–15 месяцев, второй линии – 6–8 месяцев, третьей – 3–4 месяца. При отсутствии эффекта от гормонотерапии или угрозе жизни больной целесообразен переход к первой линии химиотерапии.

Следует отметить, что в случае ранее регистрировавшегося эффекта гормонотерапии повышается вероятность ответа на последующие линии гормонального лечения.

Тем не менее при всех гормонопозитивных опухолях рано или поздно развивается резистентность к гормональному лечению (вторичная гормональная резистентность). Резистентность к гормональной терапии может быть первичной (присутствует с самого начала) или вторичной (заболевание прогрессирует после ответа на проведенную терапию). Сегодня стратегия лечения метастатического РМЖ направлена на своевременное выявление заболевания, увеличение общей выживаемости, повышение качества жизни больных и снижение токсичности лечения с учетом первичной и приобретенной резистентности.

В настоящее время одним из наиболее распространенных исследований, используемых в диагностике большинства онкологических заболеваний, является биопсия. Биопсия метастазов при рецидиве позволяет уточнить прогноз заболевания и индивидуализировать лечение.

Докладчик привел результаты исследования с участием больных РМЖ, которым выполнили биопсию очагов, подозрительных на рецидив, для определения профиля опухоли. При этом рецидивирование РМЖ отмечалось в 119 случаях. В исследовании оценивали прогностическое значение несоответствия в рецепторном статусе между первичной и рецидивирующей опухолью молочной железы. Установлено, что фенотип опухоли может изменяться в ходе прогрессирования РМЖ 9 . Экспрессия рецепторов к половым гормонам считается одним из наиболее информативных прогностических критериев при РМЖ. Снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону служит неблагоприятным фактором прогноза, ассоциированным с метастазированием 10 .

При гормонопозитивном/HER2-негативном распространенном РМЖ применяют такие препараты, как тамоксифен, анастрозол, летрозол, эксеместан, фулвестрант. Кроме того, в настоящее время изучается эффективность комбинаций препаратов. Новые варианты лечения включают такие комбинации, как анти-HER2-препараты + ингибиторы ароматазы при гормонопозитивной/HER2-положительной опухоли, фулвестрант 500 мг после ингибитора ароматазы, эверолимус + эксеместан после нестероидных ингибиторов ароматазы. Исследуются комбинации CDK4/6 ингибитор + ингибитор ароматазы, CDK4/6 ингибитор + фулвестрант 500 мг, ингибиторы PARP для гормонопозитивных опухолей с мутацией BRCA.

Таким образом, результаты исследований показывают, что, если опухоль не демонстрирует первичную гормонорезистентность, эффективно последовательное применение нескольких линий гормонотерапии – антиэстрогенов (тамоксифен, фулвестрант), ингибиторов ароматазы.

В заключение П.-Ф. Конте подчеркнул, что в свете новых стандартов адъювантной терапии и новых эффективных видов лечения распространенного РМЖ следует пересмотреть определения первичной и вторичной гормональной резистентности 11 .

Новые возможности эндокринной терапии метастатического рака молочной железы

Старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, доцент кафедры Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н. Татьяна Юрьевна СЕМИГЛАЗОВА рассказала о современных методах эндо­кринной терапии метастатического РМЖ. Она отметила, что сохранение качества жизни при лечении этого заболевания остается одной из важнейших целей терапии.

Современный подход к молекулярно-генетической классификации РМЖ позволяет выделить следующие биологические подтипы заболевания: люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный (нелюминальный) и трижды негативный.

При гормонозависимых формах РМЖ (люминальный А, люминальный В) опухолевые клетки содержат рецепторы к стероидным гормонам – эстрогенам или прогестерону. При этом люминальный гормонозависимый подтип РМЖ встречается в 65–75% случаев.

Наличие эстрогеновых рецепторов служит предиктором ответа на планируемую эндокринную терапию 12 .

С момента первого применения овариоэктомии в 1896 г. гормонотерапия РМЖ претерпела значительные изменения. В арсенале современной гормонотерапии достаточно большое количество препаратов – от классического препарата тамоксифена до ингибиторов ароматазы, агонистов рилизинг-гормонов и антипрогестинов. С 1994 г. в практику лечения РМЖ введены чистые антиэстрогены, представляющие собой соединения как стероидной, так и нестероидной природы и лишенные эстрогеновой активности.

Тамоксифен конкурентно связывает рецептор эстрогена, приводя к уменьшению транскрипции генов, регулируемых эстрогеном. Он блокирует фазу G1 клеточного цикла и замедляет пролиферацию. Больным, получающим тамоксифен, показано каждые три месяца выполнение ультразвукового исследования малого таза для определения толщины эндометрия.

Наряду с гормонотерапией тамоксифеном вторым значимым компонентом лечения больных гормонопозитивным РМЖ являются ингибиторы ароматазы третьего поколения. Как известно, эти препараты способны значительно влиять на плотность костной ткани у пациенток. Поэтому даже в отсутствие метастазов в костях пациентки, принимающие препараты ингибиторов ароматазы, должны находиться под наблюдением эндокринолога. При снижении показателей денситометрии им один раз в полгода показано введение остеомодифицирующих агентов.

Согласно метаанализу 35 рандомизированных клинических исследований, проведенному в 1990-е гг. и включавшему 5160 больных, тамоксифен был признан стандартом гормонотерапии. Результаты кохрейновского анализа (2009 г.), в котором сравнивали ингибиторы ароматазы и другие препараты эндо­кринной терапии в первой линии лечения РМЖ, продемонстрировали преимущество ингибиторов ароматазы у пациенток в постменопаузальном периоде 13 . Тем не менее к данным результатам нужно относиться с осторожностью, поскольку более чем у 30–40% пациенток был неизвестен рецепторный статус.

Для улучшения результатов лечения эстроген-чувствительных форм РМЖ разработана новая группа препаратов – чистые антиэстрогены. Представитель этой группы фулвестрант относится к стероидным антиэстрогенам. В отличие от тамоксифена он обеспечивает более полное подавление функции рецепторов эстрогенов и не оказывает эстрогенного эффекта на матку.

В клинической практике используется доза 500 мг один раз в месяц внутримышечно с нагрузочной дозой 500 мг в 14-й день первого месяца 14 . По словам Т.Ю. Семиглазовой, такая форма введения препарата облегчает объективный контроль за соблюдением режима терапии.

Изучению эффективности и безопасности фулвестранта посвящен ряд исследований. Так, в ранних клинических исследованиях III фазы (0020/0021) оценивали эффективность фулвестранта (Фазлодекс®) в сниженной дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных пациенток с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема адъювантной гормональной терапии или гормональной терапии первой линии. Были проанализированы результаты терапии 428 больных, принимавших фулвестрант 250 мг, и 423 пациенток, получавших анастрозол 15 .

Как показали результаты, фулвестрант в дозе 250 мг в месяц не уступает анастрозолу по времени до прогрессирования заболевания.

В исследовании № 0020 при уменьшении дозы фулвестранта до 125 мг в месяц отмечалось снижение эффективности препарата (рис. 2) 16 .

Дополнительные свидетельства зависимости эффекта фулвестранта от дозы получены в исследовании NEWEST неоадъювантной терапии у пациенток в постменопаузе с эстроген-чувствительными опухолями. Сравнивали высокие (500 мг) и низкие дозы (250 мг) фулвестранта с помощью биологических маркеров.

Основным маркером эффективности неоадъювантной терапии является индекс Ki-67. В исследовании снижение индекса Ki-67 для 500 и 250 мг составило 78 и 47% соответственно. Показано, что после четырех недель терапии фулвестрантом экспрессия биологических маркеров снижалась в обеих группах, но в группе больных, получавших фулвестрант 500 мг, эффективность препарата была выше 17 .

Результаты международного двойного слепого исследования III фазы в параллельных группах CONFIRM подтвердили предположения о повышении эффективности при увеличении дозы и послужили основанием для регистрации препарата фулвестрант в дозе 500 мг. В исследовании участвовали женщины в постменопаузе с положительным эстроген-рецепторным статусом после проведенной адъювантной гормонотерапии или гормонотерапии первой линии тамоксифеном либо ингибиторами ароматазы. Показано, что применение препарата в более высокой дозе – 500 мг в первый день, 14-й, 28-й дни и далее ежемесячно эффективнее, чем использование препарата в дозе 250 мг в месяц. Выявлено статистически значимое уменьшение риска прогрессирования заболевания на 20% на фоне применения фулвестранта (Фазлодекс®) в дозе 500 мг по сравнению с дозой 250 мг. Отмечено увеличение однолетней выживаемости без прогрессирования с 25 до 34%, а также увеличение медианы общей выживаемости на 4,1 месяца (снижение риска смерти на 19%) (рис. 3). Преимущество дозы 500 мг наблюдалось независимо от возраста больных, наличия или отсутствия висцеральных метастазов, варианта предшествующей терапии (ингибиторы ароматазы или антиэстрогены), а также ответа на нее. При этом увеличение дозы фулвестранта практически не повлияло на частоту нежелательных явлений и не привело к нарастанию риска развития ишемических сердечно-сосудистых событий.

В исследовании II фазы FIRST сравнивали эффективность фулвестранта 500 мг с ингибитором ароматазы анастрозолом в первой линии у больных распространенным гормонозависимым РМЖ. В группе фулвестранта по сравнению с группой анастрозола было зарегистрировано увеличение медианы времени до прогрессирования на 10,3 месяца (с 13,1 до 23,4 месяца), а также увеличение медианы общей выживаемости на 5,7 месяца (с 48,4 до 54,1 месяца) (рис. 4) 15 .

Таким образом, в исследованиях показано преимущество повышения дозы препарата фулвестрант (Фазлодекс®) до 500 мг для лечения эстроген-рецептор-положительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде. Фазлодекс® продемонстрировал эффективность в первой линии лечения и результативность, не уступающую ингибиторам ароматазы. Как во второй, так и в первой линии терапии применение фулвестранта в дозе 500 мг привело к статистически значимому увеличению медианы общей выживаемости на 4,1 и 5,7 месяца.

Т.Ю. Семиглазова рассказала о применении новых комбинаций гормональных и таргетных препаратов в терапии метастатического РМЖ и остановилась на ряде клинических исследований эффективности подобных режимов.

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы BOLERO-2 с участием постменопаузальных пациенток с гормоночувствительным HER2-негативным распространенным РМЖ, резистентным к терапии нестероидными ингибиторами ароматазы, отмечалось значительное увеличение выживаемости без прогрессирования при добавлении эверолимуса к стероидному ингибитору ароматазы эксеместану 18 . К сожалению, различия в выживаемости без прогрессирования не привели к существенному увеличению общей выживаемости 19 .

В исследовании II фазы PALOMA-1 наблюдалось статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания на десять месяцев при добавлении палбоциклиба (ингибитор CDK4/6) к летрозолу в первой линии у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим рецепторы эстрогенов, в отсутствие экспрессии HER2- 20 .

Указанные результаты были сравнимы с результатами, полученными в исследовании FIRST при замене анастрозола в первой линии фулвестрантом в дозе 500 мг (увеличение медианы времени до прогрессирования на 10,3 месяца) 21 . При этом добавление таргетных препаратов к фулвестранту в дозе 500 мг в исследованиях второй и последующих линий позволило дополнительно увеличить медиану выживаемости без прогрессирования с 3,7 до 7,4 месяца в исследовании II фазы FERGI (фулвестрант 500 мг + ингибитор PI3K пиктилисиб, подгруппа ЭР+ и ПрР+) и с 3,8 до 9,2 месяца в исследовании III фазы PALOMA-3 (фулвестрант 500 мг + палбоциклиб).

В заключение Т.Ю. Семиглазова подчеркнула, что применение фулвестранта в дозе 500 мг в комбинированной терапии РМЖ демонстрирует высокую эффективность. Перспективой лекарственного лечения метастатического РМЖ является активное внедрение современных методов эндокринной терапии.

В экспериментальных исследованиях фулвестрант продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, хорошую переносимость пациентками и отсутствие серьезных побочных реакций, в том числе при использовании в комбинации с таргетной терапией.

Применение препарата в лечении больных метастатическим РМЖ способствует повышению общей выживаемости и отдаляет сроки прогрессирования заболевания.

— В течение последних лет мы наблюдаем прорывы в ряде областей медицины. Например, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания перестали быть смертельно опасными и перешли в разряд хронических болезней. Большие успехи мы видим и в онкологии. По данным Американского Онкологического Общества, за последние 25 лет общая смертность от онкологических заболеваний в мире снизилась на 26%, а по некоторым онкопатологиям — на 50%. Как сегодня обстоят дела с лечением рака молочной железы в целом и, в частности, метастатического рака?

— Следует сказать, что в течение последних 10-15 лет метастатический рак молочной железы мы стали относить к хроническим заболеваниям. При этом в России, также как и во всем мире, особенно в экономически развитых странах, заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет. За последние 10 лет, например, в нашей стране она увеличилась более чем на 50%: около 40 тысяч больных были зарегистрированы в 2003 году, а в 2013 году эта цифра составила уже более 60 тысяч пациентов. В то же время следует признать, что в последние несколько лет врачи стали фиксировать снижение смертности от рака молочной железы, хотя эта патология по-прежнему занимает первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди женщин.

Метастатический рак молочной железы — это очень большая группа пациентов. На момент первичного обращения частота установления этого диагноза не так высока и составляет около 10%. Но, к сожалению, даже после высокоэффективного и тщательно проведенного радикального лечения ранних стадий рака молочной железы, на протяжении последующей жизни около 30% женщин рискуют получить отдаленные метастазы и, таким образом, перейти в когорту метастатических больных. Но, как уже было сказано, в последние годы мы стали видеть постепенное снижение смертности от этого заболевания.

— Существуют ли реальные прорывы в лечении — в схемах терапии, применении новых препаратов?

— Прежде всего, это касается HER-2-позитивного рака молочной железы, при котором в опухоли молочной железы имеется экспрессия особого рецептора, большое количество продукции особого гена, определяющего синтез этого рецептора, который сам по себе запускает активацию опухолевой клетки. До начала 2000-х годов этот тип рака определялся как крайне неблагоприятный подтип болезни. Но так было до появления препаратов анти-HER2 направленности — одних из первых средств истинно таргетного направления, то есть имеющих четкую мишень, нацеленную на опухолевые клетки.

Эти препараты позволили кардинально изменить судьбу пациентов. Изменился вектор прогноза, благодаря которому сегодня, несколько последовательных линий анти-HER2 терапии у пациенток с раком молочной железы, опухоли которых имеют гиперэкспрессию HER-2, дают наилучшие результаты - как непосредственные, при лечении анти-HER2 препаратами, так и в отношении выживаемости. Так из наиболее неблагоприятной подгруппы эти женщины переходят в группу благоприятного прогноза.

Что касается наиболее часто встречаемой популяции больных гормонопозитивным раком молочной железы, то до последнего времени мы не могли похвастаться большими успехами, хотя и были достигнуты определенные значимые результаты. Однако буквально в течение этого года ситуация кардинально поменялась, и сегодня мы смело можем говорить о существенных успехах в лечении отдельных подтипов рака молочной железы — таких как HER2-позитивный и гормонопозитивный /HER2 негативный.

— За счет чего это произошло — появились новые препараты или методы лечения?

— В течение последнего года произошла регистрация препарата с принципиально новым механизмом действия для лечения именно гормонопозитивного рака молочной железы. Представитель нового класса ингибиторов циклин-зависимых киназ препарат Палбоциклиб был одобрен для применения одной из самых мощных американских регулирующих организаций FDA, причем, по варианту ускоренной регистрации, на основании исследования второй фазы. В феврале 2015 года он был одобрен FDA, в 2016 году его одобрило к применению в комбинации с гормонотерапией Европейское медицинское агентство (EMA). И буквально на днях и российские врачи наконец-то получили разрешение на применение препарата Ибранса® (Палбоциклиб) у пациентов с гормонопозитивным HER2 негативным раком молочной железы.

— Удивляет история такого быстрого появления препарата на российском рынке, когда он только зарегистрирован FDA и EMA. Это показательный и хороший пример.

— На мой взгляд, это связано с тем, что вклад препаратов группы ингибиторов циклин-зависимых киназ в эффективность лечения гормонопозитивного рака молочной железы, абсолютно неоспорим. А если говорить предметно, то использование Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией у более чем 80% больных, опухоли которых имеют экспрессию стероидных рецепторов (эстрогена или прогесторона), дает так называемый клинический ответ c уменьшением размеров опухоли и длительной стабилизацией, более 6 месяцев. То есть более 2\3 пациентов имеют возможность контролировать болезнь на фоне применения Палбоциклиба и гормонотерапии. Если же говорить о времени до прогрессирования, то введение в режим лечения с гормонотерапией препарата Палбоциклиб позволило вдвое увеличить выживаемость до прогрессирования этих пациентов. На мой взгляд, это те успехи, которые по праву позволяют ввести в клиническую практику препараты подобного типа за такой короткий промежуток времени, как это произошло с Палбоциклибом.

— В чем состоит основной механизм действия препарата Палбоциклиб, определяющий его эффективность?

— Как я уже говорила, Палбоциклиб является представителем нового класса препаратов, ингибиторов циклин-зависимых киназ, участвующих в клеточном цикле. Блокировка этих циклин-зависимых киназ приводит к остановке деления опухолевой клетки — не случайно в 2001 году за открытие роли циклин-зависимых киназ в регуляции клеточного цикла была присуждена Нобелевская премия. Использование препаратов этого класса, особенно в комбинации с эндокринотерапией позволяет им работать в синергии, усиливая действие друг друга. Мы наблюдаем длительное пребывание опухолевых клеток в неактивном состоянии, что увеличивает время контроля над болезнью и жизни пациентов.

— Сегодня в России для лечения гормонопозитивного метастатического рака молочной железы все еще используется химиотерапия. Какие преимущества дает лечение Палбоциклибом в сравнении с традиционной химиотерапией?

— Не только в России, но и во многих странах мира метастатический рак молочной железы, включая HER-2-негативный гормонопозитивный, по-прежнему начинают лечить с использованием химиопрепаратов. На мой взгляд, это связано с существующей в мышлении онкологов парадигмой о возможно более быстром эффекте на фоне химиотерапии. Однако на поверку оказалось, что для ряда пациентов, и особенно для тех, у кого опухоли имеют высокую экспрессию стероидных рецепторов и не имеют экспрессии HER-2, именно гормонотерапия оказывает больший эффект, особенно — по длительности контроля над болезнью.

И зачастую мы наблюдаем сопоставимые результаты выживаемости без прогрессирования при несопоставимо лучшей переносимости лечения с использованием гормонотерапии. Зная особенности переносимости и нежелательных явлений Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией, мы можем говорить о более благоприятном профиле безопасности по сравнению с химиотерапией. И это позволяет длительное время сохранять приемлемое (и даже удовлетворительное) качество жизни пациентов, не имеющих нежелательных явлений, связанных с химиотерапией.

Использование гормонотерапии и комбинации Палбоциклиба с эндокринотерапией позволяет в большинстве случаев избежать этих нежелательных явлений. А грамотное управление дозой препарата и режимом его приема (при информированности о нежелательных явлениях при приеме Палбоциклиба) позволяет длительное время безопасно проводить лечение, и при этом женщина сохраняет свою социальную значимость и активность.

Поэтому, на мой взгляд, с этими потрясающими результатами, которые мы сегодня имеем, очень важно продолжать менять представления онкологов о возможностях эндокринотерапии (а теперь и в комбинации с Палбоциклибом). А значит, - пытаться шире внедрять начало лечения метастатической болезни гормонопозитивного HER2-негативного рака молочной железы не с химиотерапии, а именно с эндокринотерапии в сочетании с Палбоциклибом, который уже скоро появится в России.

Однако это не касается ситуации с так называемым висцеральным кризом, когда прогрессирование болезни протекает настолько активно и бурно, что мы можем просто не успеть по времени взять болезнь под контроль за счет более мягкого варианта лечения. Но как только болезнь окажется под контролем, мы обязаны научить наших коллег переходить на варианты поддерживающей терапии в виде эндокринотерапии плюс-минус Палбоциклиб. Именно такой подход позволяет максимально долго сохранять удовлетворительное качество жизни пациентов. А за счет последовательного применения различных линий терапии, в конечном итоге увеличивать длительность их жизни.

— И все же давайте вернемся в российские реалии. Препараты, которые появляются на рынке, обычно являются дорогостоящими. И их доступность для пациентов зависит от того, готово ли государство за это платить. Сегодня мы переживаем экономический кризис, когда и федеральные, и региональные власти занимаются оптимизацией расходов, в том числе на здравоохранение. В этой связи доступность нового препарата может быть снижена. При этом существуют фармакоэкономические выкладки, которые очень часто свидетельствуют о том, что внедрение в практику нового, даже дорогостоящего препарата все равно экономически эффективно по сравнению с использованием устаревших препаратов. Как вы оцениваете перспективы внедрения в российскую практику онкологии препарата Палбоциклиб?

— Итак, мы говорим о том, что появился очень хороший препарат, который дает надежду и врачам, и пациентам. В связи с этим, как вы считаете — излечим ли в будущем метастатический рак молочной железы? Или хотя бы можно его будет перевести в разряд хронических заболеваний, при которых люди смогут жить долго?

— Начиная нашу беседу сегодня, я сказала, что на сегодняшний день отдельные подтипы метастатического рака молочной железы мы уже относим к хроническим заболеваниям, текущим с периодами обострений, ремиссий и требующим каких-то поддерживающих вариантов лечения — иногда более агрессивных, иногда более мягких. И если до последнего времени мы смело говорили о хроническом варианте течения болезни для HER-2-позитивного рака молочной железы с появлением нескольких последовательных линий анти- HER терапии, то, начиная с последнего года, мы можем еще раз говорить о том, что HER-2-негативный гормонопозитивный рак молочной железы становится еще более хроническим с появлением как минимум четырех последовательных линий эндокринотерапии.

Сейчас мы уже говорим об абсолютно хроническом заболевании, ведь 10-15 лет жизни этих метастатических больных - уже не сказка, а реальность. В нашей повседневной практике таких пациентов становится все больше. А появление нового препарата — это новые возможности, новые дополнительные годы жизни. Поэтому могу смело сказать, что гормонопозитивный HER-2-негативный метастатический рак молочной железы сегодня в большинстве случаев мы можем причислить к варианту хронического заболевания.

— Спасибо, Людмила Григорьевна. Сегодня мы затронули довольно тяжелую тему, но при этом поняли, что существуют новые технологии, которые не просто вселяют оптимизм, а позволяют дать здоровье многим и многим пациентам.