Винкристин при опухолях молочной железы

Винкаалкалоиды были выделены из барвинка (Catharanthus roseus) и вызывали гранулоцитопению у подопытных животных. Впоследствии было показано, что они являются ядами веретена.

Винкаалкалоиды и другие митотические яды действуют, связываясь с тубулином, который представляет собой белок, входящий в состав микротрубочек. На рисунке представлен процесс сборки и функционирования микротрубочек, который происходит в метафазе. Попадание в клетку алкалоидов винки приводит к быстрому исчезновению микротрубочек, поскольку их дальнейшая сборка не происходит. Напротив, таксаны способствуют сборке микротрубочек и ингибируют их разрушение.

В клеточных культурах устойчивость к винкаалкалоидам связана как с появлением мембранного гликопротеина величиной 180 кДа, так и с механизмами устойчивости ко многим другим агентам (MDR). Существует перекрестная чувствительность между одним винкаалкалоидом по отношению к другому, а также между винкаалкалоидами и подофиллотоксинами. Устойчивость клеток к таксанам может меняться в зависимости от степени их связывания с тубулином.

Сборка и функционирование микротрубочек в метафазе.
(а) Хромосомная пара (1) прикрепляется к микротрубочкам (2), которые собираются в экваториальной области (3) и распадаются на центриолях (4).
(б) В анафазе происходит расхождение пары хромосом и их перемещение в противоположные концы клетки.
(в) Микротрубочка представляет собой полимер белка тубулина, состоящий из а- и b-субъединиц.
Алкалоиды винки связываются с тубулином, блокируя сборку микротрубочек, однако их разборка продолжается.
Паклитаксел блокирует процесс разборки микротрубочек.

Винкристин для химиотерапии рака

Винкристин вводится внутривенно, обычно в дозе 1,5 мг/м 2 (максимальная доза составляет 2 мг). Больным молодого возраста препарат можно вводить каждую неделю. Препарат плохо всасывается из кишечника. Он вызывает нарывы, если из вены попадает в ткани. По фармакокинетическим свойствам винкристин близок к винбластину.

Препарат применяется при лечении лимфопролиферативных заболеваний, таких как болезнь Ходжкина, лимфомы неходжкинского типа и острый лимфобластный лейкоз. При этом он назначается в комбинации с другими средствами, например со стероидами и алкилирующими агентами. Винкристин также применяется при лечении больных раком молочной железы, мелкоклеточной карциномой бронхов и при опухолях головного мозга.

Препарат в основном обладает нейротоксическим действием, и обычно при длительном его применении развиваются периферические нейропатии. Наиболее часто токсические осложнения развиваются у больных пожилого возраста, а также при нарушении функций печени. Эти осложнения могут носить тяжелый характер и вызывать у больных состояние недееспособности.

Рано проявляется утрата рефлекторных реакций и парестезия, но обычно это не рассматривается как противопоказание к дальнейшему назначению препарата. Однако в ходе дальнейшей терапии необходимо тщательно контролировать состояние больного. Тем не менее сильная миалгия и невралгия, а также ослабление двигательной активности и/или периферической чувствительности свидетельствуют о том, что назначение препарата следует отменить.

Обычно даже при тяжелых нейропатиях нервная проводимость сохраняется, однако электромиографические исследования показывают образование денервированных участков. Иногда наблюдаются церебральные параличи. По-видимому, винкристин блокирует миграцию тубулина из проксимальных в дистальные участки аксона. Часто развиваются автономные нейропатии, приводящие к непроходимости кишечника и запорам. Эти симптомы частично снимаются массивными дозами слабительных.

Умеренное подавление миелопоэза позволяет применять винкристин в комбинации с другими препаратами. Примерно у 20% больных развивается алопеция и синдром спонтанного высвобождения антидиуретического гормона. Иногда винкристин вызывает тромбоцитоз.

Винбластин (Велбе) для химиотерапии рака

После внутривенного введения лекарственный препарат выводится из плазмы крови в три фазы, с полупериодами существования, составляющими 4 мин, 1 ч и 16 ч. Большая часть винбластина в продолжении многих дней остается в ткане-связанной форме. В крови препарат связывается с тромбоцитами, эритроцитами и сывороточными белками.

Клинически наблюдаемые различия в токсичности этого лекарственного средства невозможно объяснить на основании фармакокинетических закономерностей. Показания к применению винбластина такие же, как для винкристина. Винбластин в высокой дозе часто применяется в комбинации с цисплатином и блеомицином для лечения больных с тератомой яичка. После назначения высоких доз препарата, часто развиваются нейтропения и непроходимость кишечника.

По сравнению с винкристином, препарат в большей степени подавляет миелопоэз, однако характеризуется меньшей нейротоксичностью. Обычно назначают еженедельную дозу 6 мг/м2 внутривенно. Экстравазация приводит к целлюлиту. Достаточно редко у больных развивается алопеция и мукозит.

Виндезин для химиотерапии рака

Эта полусинтетическая добавка к алкалоидам винки близка к ним по спектру активности, однако проявляет дополнительную эффективность в отношении немелкоклеточного рака легкого. По токсичности препарат занимает промежуточное место между винбластином и винкристином. Виндезин подавляет миелопоэз и обладает нейротоксичностью.

Винорелбин для химиотерапии рака

Этот алкалоид винки эффективен при лечении больных с распространенной формой немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Эффективность препарата составляет 25%. При его применении наблюдается подавление миелопоэза; реже отмечается периферическая ретинопатия.

Паклитаксел (Таксол) для химиотерапии рака

Этот препарат представляет собой экстракт коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Он активирует сборку микротрубочек и препятствует процессу разрушения их комплекса. Паклитаксел плохо растворим в воде и назначается в виде раствора в касторовом масле. При инфузионном способе введения доза препарата ограничивается степенью развивающейся нейтропении.

Из других токсических эффектов отмечают развитие нейропатий, алопецию и миалгию. Паклитаксел эффективен в отношении распространенного рака яичников (30%) и рака молочной железы.

Имеются сообщения о его эффективности при лечении больных с немелкоклеточным раком легкого и при меланоме. При назначении лекарственного препарата вместе с антрациклинами основным осложнением, ограничивающим дозу, является мукозит. В настоящее время препарат вводят при 3-часовой инфузии.

Докетаксол (Таксотер) для химиотерапии рака

Докетаксол (таксотер) представляет собой новый полусинтетический таксоид. Он обладает значительной эффективностью при лечении больных раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого, а также ряда других опухолей, включающих образования головы и шеи, яичников и поджелудочной железы. Развитие нейтропении ограничивает диапазон назначаемых доз препарата.

К числу других токсических проявлений относится развитие гиперчувствительности, кожных реакций, удержание жидкости, нейропатий и алопеция. В настоящее время препарат в основном назначается по схеме: часовая инфузия каждые три недели.

В комплексной терапии онкологических заболеваний давно и успешно используются противоопухолевые препараты растительного происхождения, одним из которых является Винкристин.

Форма выпуска препарата, состав, упаковка

Винкристин выпускается во флаконах по 2, 3 или 5 мл, в каждом флаконе находится раствор для инъекций 1 мг. Флаконы помещены в картонные коробки, в каждой коробке по 10 флаконов.

Действующее вещество препарата – винкристин. Это вещество представляет собой алкалоид, выделенный из растения барвинок розовый. Фармакологическое действие препарата основано на том, что винкристин, попадая в организм, связывается с тубулином и препятствует образованию митозного веретена. Таким образом, останавливается митотическое деление клеток на стадии метафазы. Это позволяет остановить или существенно замедлить рост злокачественных новообразований.

Показания к применению лекарственного средства Винкристин:

- саркомы мягких тканей и костей;
- лимфогранулематоз;
- рак матки и молочной железы;
- опухоль Вильмса;
- гинекологические опухоли у детей;
- мелкоклеточный рак лёгкого;
- рабдомиосаркома;
- неходжкинская лимфома;
- нейробластома;
- острые лейкозы.

Как видно, препарат применяется при терапии множества видов злокачественных новообразований, при этом эффект, оказываемый препаратом, идентичен для всех видов опухолей – замедление и остановка роста.

Противопоказания к применению лекарственного средства Винкристин:

Противопоказаниями к применению являются беременность и лактация, а также заболевания нервной системы.

При приёме препарата Винкристин могут возникнуть такие побочные эффекты:

- повышение артериального давления и судороги;
- головная боль;
- тошнота и рвота;
- бронхоспазм и одышка;
- атаксия;
- аменорея (отсутствие менструаций);
- алопеция (облысение);
- азооспермия;
- полиурия и дизурия;
- парестезии;
- парез кишечника;
- поражения черепно-мозговых нервов;
- нарушение секреции АДГ.

При превышении рекомендуемых доз может возникнуть передозировка, сопровождающаяся характерной симптоматикой (тошнота, рвота, потеря сознания, судороги и т.д.). Лечение при передозировке сводится к предупреждению нарушения секреции АДГ, а также необходимо выполнить промывание кишечника, так как может развиться его непроходимость.

Препарат Винкристин вводится строго внутривенно, важно избегать попадания препарата в глаза. Лекарственное средство нельзя сочетать с веществами, обладающими нейротоксическим действием.

Содержание

Структурная формула
Латинское название вещества Винкристин
Фармакологическая группа вещества Винкристин
Характеристика вещества Винкристин
Фармакология
Применение вещества Винкристин

Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Винкристин
Взаимодействие
Передозировка

Пути введения
Меры предосторожности вещества Винкристин
Особые указания
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Винкристин

Химическое название

22-Оксовинкалейкобластин (в виде сульфата 1:1)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Винкристин

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Нозологическая классификация (МКБ-10)

C00-C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C39 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций органов дыхания и внутригрудных органов
C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей
C43 Злокачественная меланома кожи
C46 Саркома Капоши
C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы
C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
C51-C58 Злокачественные новообразования женских половых органов
C53 Злокачественное новообразование шейки матки
C56 Злокачественное новообразование яичника
C58 Злокачественное новообразование плаценты
C62 Злокачественное новообразование яичка
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
C66 Злокачественное новообразование мочеточника
C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
C74 Злокачественное новообразование надпочечника
C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
C83 Диффузная неходжкинская лимфома
C83.3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома
C84.0 Грибовидный микоз
C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]
D32.9 Доброкачественное новообразование оболочек мозга неуточненных
D33.2 Доброкачественное новообразование головного мозга неуточненное
D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
J91 Плевральный выпот при состояниях, классифицированных в других рубриках

Код CAS

Характеристика вещества Винкристин

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый (Vinca rosea L.).

Винкристин лиофилизированный — порошок белого или слегка желтоватого цвета. Винкристина сульфат легко растворим в воде (1:2), растворим в метаноле, хлороформе (1:30), мало растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире.

Фармакология

Связывается с тубулином, тормозит образование митозного веретена и останавливает митотическое деление клеток на стадии метафазы. В высоких дозах ингибирует также синтез нуклеиновых кислот и белка.

После в/в введения быстро распределяется в ткани (90% вещества в течение 15–30 мин после введения). Не проходит через ГЭБ . Связывание с белками плазмы – 75–90%. Метаболизируется в печени. Метаболизм винкристина опосредован печеночными изоферментами подсемейства CYP3A цитохрома Р450. Кинетика выведения — трехфазная. T_{1/2альфа} составляет 5 мин, T_1/2бета — 2,3 ч, T_{1/2гамма} — в среднем 85 ч (в диапазоне 19–155 ч). Выводится с желчью (80%) и мочой (10–20%).

Применение вещества Винкристин

Острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз у детей (для комбинированной терапии), лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), неходжкинские злокачественные лимфомы, миеломная болезнь, рабдомиосаркома, саркомы костей и мягких тканей, саркома Юинга, фунгоидная гранулема, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, меланома, грибовидный микоз, саркома Капоши, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря, нейробластома, опухоль Вильмса, рак шейки матки, саркома матки, герминогенная опухоль яичка и яичников, хорионэпителиома матки, эпендимома, менингиома, плеврит опухолевой этиологии, злокачественные опухоли половых органов у девочек, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (при отсутствии эффекта от спленэктомии и терапии глюкокортикоидами).

Противопоказания

Гиперчувствительность, инфекционные заболевания, нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко — Мари — Тута), интратекальное введение (возможен летальный исход), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Гипербилирубинемия, механическая желтуха, гипоплазия костного мозга, предшествующая лучевая терапия гепатобилиарной области и области спинного мозга, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Побочные действия вещества Винкристин

Со стороны нервной системы и органов чувств: судороги с повышением АД , парестезия, головная боль, потеря чувствительности, невралгия, нейропатия, нарушение двигательной функции, уменьшение мышечной силы, атаксия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, изолированный парез, паралич мышц, нарушение функций черепно-мозговых нервов (особенно VIII пары), депрессия, галлюцинации, нарушение сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): лабильность АД , у больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда, умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Со стороны респираторной системы: острая дыхательная недостаточность, одышка, бронхоспазм (особенно при сочетании с митомицином).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, анорексия, стоматит, спазм гладкой мускулатуры органов ЖКТ , боль в животе, запор или диарея, паралитическая непроходимость кишечника (особенно у детей), некроз или перфорация стенки тонкого кишечника.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, задержка мочеиспускания вследствие атонии мочевого пузыря, острая мочекислая нефропатия, азоспермия, аменорея.

Аллергические реакции: анафилаксия, сыпь, отек Квинке.

Прочие: алопеция, ощущение жара, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гипонатриемия, полиурия, снижение массы тела; местные реакции при попадании под кожу – целлюлит, флебит, некроз.

Взаимодействие

Винкристин может снизить противосудорожную активность фенитоина (уменьшает его содержание в крови). Винкристин может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови (при лечении гиперурикемии и подагры может понадобиться корректировка доз противоподагрических средств). При одновременном приеме с урикозурическими средствами повышается риск развития нефропатии, связанный с повышенным образованием мочевой кислоты. Наиболее предпочтительным ЛС для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с терапией винкристином является аллопуринол. При одновременном приеме с другими средствами, оказывающими нейротоксическое действие (например, изониазид, итраконазол) или облучении спинного мозга усиливается нейротоксичность. Несовместим с L-аспарагиназой (последнюю можно вводить только с интервалом 12–24 ч) — возможно аддитивное нейротоксическое действие. На фоне митомицина увеличивается вероятность развития угнетения дыхания и бронхоспазма (особенно у предрасположенных пациентов). Фармацевтически несовместим с раствором фуросемида (возможно образование осадка). Глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестины потенцируют действие винкристина.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: предупреждение синдрома нарушения секреции АДГ (ограничение потребления жидкости, назначение диуретика), введение фенобарбитала (для предупреждения судорог) и др. средств симптоматической терапии, промывание кишечника (профилактика непроходимости), при необходимости — назначение кальция фолината (в/в в дозе 100 мг каждые 3 ч в течение 24 ч, затем — каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 2 суток), мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, гематологический контроль. Специфический антидот неизвестен. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

В/в (струйно или капельно), внутриплеврально.

Меры предосторожности вещества Винкристин

Для профилактики острой уратной нефропатии требуется регулярно следить за содержанием мочевой кислоты в плазме и обеспечивать адекватный диурез. Не рекомендуется назначать на фоне лучевой терапии или применения препаратов, поражающих органы кроветворения (из-за возможного взаимного увеличения миелотоксического действия), за исключением специальных программ химиотерапии с индивидуальным подбором дозы. В процессе лечения следует контролировать состав периферической крови (при лейкопении необходима осторожность, целесообразно сделать перерыв и назначить антибиотики), содержание билирубина и концентрацию ионов натрия в сыворотке (для коррекции гипонатриемии рекомендуется введение соответствующих растворов). Любые жалобы на боль в глазах или снижение зрения требуют тщательного офтальмологического обследования. Нейротоксичность винкристина может отрицательно повлиять на скорость психомоторных реакций и способность к управлению транспортными средствами. Пожилые люди и пациенты с неврологическими заболеваниями в анамнезе более восприимчивы к нейротоксическому действию.

Недопустимо в/м введение из-за возможного некроза тканей.

Особые указания

Следует избегать попадания раствора винкристина в глаза.

Листовидная опухоль молочной железы не относится к фиброаденомам, хотя обе состоят из разных соотношений соединительнотканных тяжей и клеток между ними, и при малых размерах различимы только под микроскопом, но только фиброаденома всегда доброкачественна, тогда как это новообразование бывает разной природы.

Какой бывает листовидная опухоль?

Новообразование с красивым названием занимает промежуточное место между фиброаденомой и саркомой молочной железы, она существует в трёх вариантах:

Считается возможным перерождение доброкачественной в злокачественную опухоль, хотя нельзя исключить, что изначально зло себя просто не проявляло, маскируясь под добро, накапливая потенциал для демонстрации неукротимого роста. При гистологическом исследовании довольно часто невозможно отнести удаленное новообразование к определенному виду, что не позволяет адекватного лечения и наблюдения. В Европейской онкологической клинике проводится генетическое картирование образований, что исключает диагностические ошибки и улучшает прогноз заболевания.

Причины возникновения листовидной опухоли

Все болезни молочной железы берут свое начало из неадекватной продукции половых гормонов, железа — орган-мишень для гормонов. Железистая ткань растет под влиянием эстрогенов и прогестерона. Если они синтезируются с нарушениями, то и железистая клетка получает потенциал для роста, обрывая свои жизненные процессы при недостатке или, наоборот, увеличивая скорость при временном избытке стимуляторов.

Отмечено два возрастных пика заболеваемости: завершающийся к 20-летию подростковый возраст, когда гормональная продукция ещё не установилась; и период снижения гормональной функции, где-то с начала климакса — с 45 лет. Отсюда первопричиной патологии могут стать заболевания продуцирующих гормоны желез внутренней секреции — яичников, надпочечников, щитовидной железы, а также органов, участвующих в метаболизме гормонов, к примеру, печени. Естественно, что аборты и выкидыши тоже благоприятствуют развитию патологии, особенно на фоне существующей фиброзно-кистозной мастопатии.

Какими симптомами проявляется?

Как и большинство образований в молочной железе листовидная опухоль небольших размеров никак не проявляется, она не болит и не мешает, её можно только нащупать. Характерная особенность — на начальных этапах растет очень медленно, но чем крупнее узел, тем выше темпы его роста. При быстром росте узел начинает сдавливать окружающую железистую ткань и вызывать отёчность и ощущение распирания.

При большом размере, а узлы могут достигать и трёх десятков сантиметров в диаметре, в центральных отделах из-за недостаточного кровоснабжения могут появляться кистозные полости с плавающими в них омертвевшими тканями. Всасывание продуктов некроза может вызвать повышение температуры молочной железы и тела, ухудшение самочувствия. Если киста открывается в проток, то возможны выделения из соска.

Отличия новообразований неочевидны, особенно при небольшом диагностическом опыте и недостаточных диагностических возможностях, в Европейской онкологической клинике есть всё необходимое и возможность консультаций с ведущими мировыми специалистами.

Какая диагностика опухоли потребуется?

Всегда производится пункция узлового образования с последующим цитологическим исследованием полученного материала, однако, точного результата может и не быть из-за бедности клеточных элементов на фоне выраженных рубцовых тяжей. Отсутствие злокачественных клеток в материале пункции не позволяет исключить злокачественную природу. Окончательный диагноз ставится при полном гистологическом исследовании удаленного образования.

Лечение листовидных опухолей груди

Лечение листовидных опухолей молочной железы только хирургическое. При доброкачественном или пограничном характере выполняется секторальная резекция. При значительных размерах операция расширяется до удаления квадранта — четвертой части железы. Если опухоль огромна или до операции подтверждена злокачественная форма, производят полное удаление органа — мастэктомию.

Листовидные опухоли склонны к рецидивам, злокачественные дают метастазы в печень и легкие, поэтому после операции женщина должна регулярно наблюдаться врачом.

Лечение в неспециализированном, не онкологическом учреждении психологически комфортнее, но именно в непрофильных отделениях высок процент признания злокачественной образования доброкачественным вариантом, и только при развитии рецидива или обнаружении метастазов выясняется истинная природа процесса.

Хирург-онколог-маммолог, доктор медицинских наук

Читайте также: