Вакцина от рака дендритные клетки

Основа биовакцины – это материал опухолевого образования. Важно понимать, что использование вакцины на основе дендритных клеток является лишь частью комплексной терапии в лечении рака.

Дендритные клетки т.е. вакцину на их основе изготавливают после хирургического лечения с применением полученного в процессе вмешательства опухолевого материала, а также клеток, выделенных из крови больного.

После этого пациент продолжает основной курс терапии (химиотерапию или другое) и после его окончания несколько раз получает дендритную вакцину, при помощи которой удается закрепить полученный результат терапии. Это обеспечивает профилактику рецидива и развития метастазов.

До настоящего момента в мире было проведено более 1000 клинических испытаний биовакцин где применялись дендритные клетки. В этих испытаниях принимали участие больные с распространенными стадиями рака, и в результате был сделан вывод, что использование биовакцин должно быть направлено не только на борьбу с опухолью, но и на профилактику рецидивов и образования метастазов.

Роль дендритной вакцины в лечении рака сложно переоценить, ведь большинство летальных исходов при онкологических опухолях возникает в результате прогрессирования патологии и развития метастазов.

На сегодняшний день нами получены результаты клинических исследований, а изготовление дендритной вакцины проводится усовершенствованным методом, не имеющим аналогов во всем мире.

Роль дендритных клеток

Дендритные клетки являются важным звеном в формировании приобретенного иммунитета. Согласно данным медицинских исследований, количество дендритных клеток в организме пациента со злокачественными опухолями существенно снижено, а сами они функционируют неполноценно.

Считается, что снижение количества дендритных клеток и потеря эффективности их работы является одной из основных причин отсутствия полноценной иммунологической защиты организма на развивающийся раковый процесс.

Из этого можно сделать вывод, что даже при введении антигенов непосредственно в патологический очаг не наблюдается активизации иммунитета в нужном объеме. При культивировании дендритных клеток в условиях in vitro часто удается избежать отрицательного действия иммунносупрессивных факторов и обеспечить полноценное созревание этих клеток.

Дендритные клетки культивируют в среде, которая содержит материал опухоли. Для изготовления вакцины материал, взятый из опухоли, обрабатывается специальным образом, что позволяет повысить иммуногенность опухолевых антигенов.

Индивидуальное изготовление вакцины для каждого пациента

Биовакцины, изготовленные индивидуально для каждого отдельного пациента, на сегодняшний день являются самыми безопасными и высокоэффективными в лечении онкологических заболеваний. Благодаря проведенным исследованиям было установлено, что использование вакцин на основе дендритных клеток в составе комплексного лечения рака позволило существенно повысить продолжительность и качество жизни пациентов.

После введения вакцины в организм дендритные клетки перемещаются в лимфоидную ткань, где участвуют в обучении Т-лимфоцитов и инициируют их пролиферацию. Терапевтический эффект вакцины заключается в активизации цитотоксических Т-лимфоцитов, активность которых у онкологических больных существенно снижена.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

- методы инновационной терапии;
- возможности участия в экспериментальной терапии;
- как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
- организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Клеточные технологии сегодня получают практическое применение в самых разных областях отечественной медицины – от косметологии до кардиологии. Но если в одних случаях клеточные продукты используются пока в экспериментальном порядке или проходят стадию клинических исследований, то в других – уже имеют статус терапевтически эффективной и одобренной регуляторами методики. Наиболее яркий пример клинического внедрения – иммунотерапия злокачественных новообразований с помощью дендритно-клеточной вакцины, созданной 20 лет назад в Санкт-Петербурге учеными НИИ (сейчас – НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Петрова. О том, в каких обстоятельствах рождалась и отрабатывалась уникальная методика, Vademecum рассказала один из ее авторов – руководитель Центра клеточных технологий и научного отдела онкоиммунологии НМИЦ Ирина Балдуева.

– В чем суть терапии с помощью дендритно‑клеточной вакцины?
– Если объяснять упрощенно, то мы берем у пациента образец опухоли, которая уже не отвечает на другие методы лечения, выделяем опухолевые клетки и клетки крови и в лабораторных условиях модифицируем их таким образом, чтобы иммунная система начинала их распознавать, а затем вводим полученную дендритную вакцину пациенту. Дендритные клетки умеют распознавать антигены опухолевых клеток (раково‑тестикулярные антигены) и помогают иммунной системе с ними справляться.

– Как давно вы занялись этой темой?

– После медицинского училища я поступила в мединститут и параллельно работала медсестрой в хирургическом отделении. Там я часто общалась с онкологическими больными, и каждый говорил о том, как ему хочется жить – хотя бы еще несколько лет. Мне уже тогда стало ясно, что та же, например, химиотерапия помогает далеко не всем, высока вероятность прогрессирования заболевания, и надо что‑то делать, искать то, что сможет помочь этим людям. Я стала эту тему исследовать, на втором курсе института поняла, что следует сосредоточиться на иммунной системе, которая отвечает за многие изменения в организме, в том числе за борьбу с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Так я стала изучать иммунологию. После института по распределению Минздрава я попала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Специальности иммунолога тогда, конечно, не существовало, поэтому я занялась наукой. Параллельно работала в 31‑й городской больнице, где позже возглавила лабораторию иммунологии – там пришлось работать с клетками костного мозга, используемыми сегодня при изготовлении дендритно‑клеточных вакцин. И когда в 1998 году мне предложили войти в научную группу в НИИ онкологии в качестве иммунолога, я не раздумывая согласилась.

– Почему иммунология стала интересна НИИ онкологии?

– Минздрав выделял средства на научную работу института, а так как направление было признано перспективным, его постоянно поддерживали. В развитие темы вкладывал собственные средства и сам НИИ.

– А за рубежом в то время иммунотерапию изучали, практиковали?

– Из научной литературы я знала, что дендритными клетками занимаются в Париже в Онкологическом институте Густава Русси, и курирует там это направление Лоранс Зитвогель. Мы ей написали, пригласили в Петербург. Она приехала, посмотрела, дала множество дельных советов. Потом я отправилась на стажировку в ее институт. Сама Зитвогель училась в Америке, где подобные лаборатории появились заметно раньше. Она рассказывала, как трудно было организовать ее лабораторию в Париже, притом что работала она на том этапе только с дендритными клетками подопытных мышей. Первые человеческие дендритные клетки в лаборатории Зитвогель получили к 2000 году, параллельно с нами. Так что можно сказать, что в Европе НИИ им. Н.Н. Петрова был в этой тематике одним из первых, а в 2003‑2004 годах это удалось сделать коллегам из РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

– Какие практические результаты принесли ваши исследования на сегодняшний день?

– То есть дендритно‑клеточная вакцина под действие 180‑ФЗ не подпадает?

– Нет. По идее, производство и применение таких вакцин должны регулироваться отдельным законом – о минимально манипулируемом клеточном продукте. Такого документа пока нет, и неизвестно, когда он появится. Дело в том, что 180‑ФЗ распространяется на клеточные линии, которые получаются в результате размножения в лаборатории, а у нас они скорее созревают в лабораторных условиях – мы их учим распознавать опухолевые антигены. Тот самый закон, которого пока нет, должен будет распространяться на все виды трансплантации костного мозга, не подпадающей под действие 180‑ФЗ. Получается, две наши дендритные вакцины – единственные легитимно используемые у нас в стране: на их применение есть разрешение Росздравнадзора, а 180‑ФЗ на них не распространяется. Все остальные существующие в отрасли продукты (включая другие наши разработки), подпадающие под действие 180‑ФЗ, пока не зарегистрированы и применяться не могут. Причем у некоторых коллег были подобные нашим разрешения Росздравнадзора на использование клеточных технологий – в косметологии, комбустиологии, но с появлением 180‑ФЗ, пусть толком и не работающего, их применение стало невозможным.

– Как ваши вакцины работают?

– С 1998 года мы пролечили более 700 человек. Основные профили и локализации – меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, молочной железы, почек. Все эти новообразования являются иммуногенными. Когда уже появляются метастазы, тогда этих иммуногенных антигенов становится все больше. Так что наша вакцина рассчитана на пациентов с исчерпанными возможностями. Удается продлить их жизнь как минимум на год.

– То есть полностью излечиться с помощью дендритно‑клеточной вакцины нельзя?

– У нас есть в практике такие случаи, например, при меланоме. Есть пациенты, которые продолжают лечение в течение 10 лет – болезнь отступила, но сохранился риск, что заболевание вернется и вернется в иной форме. Бывало, пациент полностью излечился от саркомы мягких тканей, а через четыре года у него появились метастазы в головном мозге. Клетки скрылись от иммунной системы, в какой‑то момент активизировались и спровоцировали рецидив, который оказался крайне агрессивным. Именно поэтому мы не только проводим иммунотерапию, но и в целом занимаемся иммунной системой пациента. Обычно иммунитет истощен, его надо восстанавливать, чтобы у клеток появились силы отвечать на наше лечение. Это не так просто, система может заработать через месяц, а может и через два‑три.

– Есть мнение, что методики, подобные вашей, следует использовать на более ранних стадиях онкозаболеваний, не подвергая пациента лучевой и химиотерапии. Что вы по этому поводу думаете?

В нашем центре прием ведут пять таких специалистов. К нам приходит пациент, и мы определяем, что ему необходимо – можно ли сейчас подключить ему иммунотерапию. То есть мы уже на том клиническом пути, о котором вы говорите.Что является препятствием? К сожалению, и консультации, и сама иммунотерапия осуществляются только на платной основе. Пока у государства нет возможности поддерживать это направление. Хотя иммунотерапию можно было бы использовать в качестве высокотехнологичной медицинской помощи. Мы подавали наши протоколы в Минздрав, но нам ответили: надо дождаться появления закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах. При этом иммунотерапия нисколько не дороже некоторых онкопрепаратов.

– Каково, по вашим расчетам, соотношение стоимостей этих методик?

– Например, первая линия химиотерапии при саркоме мягких тканей недорогая. А вот совокупные затраты на вторую линию химиотерапии в целом по России достигают от 0,4 до 4,1 млрд рублей в год. Такая вилка связана с разницей в цене препаратов. Вакцину близко не сравнить по стоимости – это 43 тысячи рублей за одно введение. Как правило, пациенты лечатся в течение первого года ежемесячно, второго года – раз в три месяца, и третьего – раз в полгода. А дальше уже остается только наблюдение. Мы удешевили весь процесс до минимума, отработана каждая доза. У нас даже диссертационная работа на эту тему есть.

– За счет чего курс лечения можно удешевить? Более точно рассчитывать дозы?

– Опытным путем мы стали уменьшать дозу вакцины, смотреть, при каком ее минимальном объеме сохраняется активность клеток, какие нужны для этого внешние условия. Можно сэкономить на компонентах вакцины. Например, ростовой фактор – это отдельный препарат, который сегодня уже производится и в России. Питательных, культуральных сред, факторов дифференцировки недостаточно, если их будет больше, мы сможем еще снизить стоимость курса лечения. Среды, например, мы покупаем в Германии. Хорошо бы иметь отечественный аналог. Еще одна проблема – расходные материалы из пластика: мы используем импортные изделия, потому что у нас их выпуск не налажен.

– Как пациенты вас находят? Вы вкладываетесь в продвижение?

– Нет, здесь работает так называемое сарафанное радио. Пациенты и их родственники очень много общаются друг с другом, много читают, ищут варианты. Очень многие уезжают на такое лечение за рубеж, например, в Израиль, а когда у них кончаются деньги, им говорят, что то же самое можно сделать в Санкт‑Петербурге.

– Куда, помимо Израиля, уезжают лечиться российские пациенты?

– Германия, Канада, США, Япония. Везде это очень дорого. И наша задача в том, чтобы это направление у нас не свернулось из‑за банального отсутствия госфинансирования, работающих законов и так далее.

– Вы рассматриваете в перспективе создание на базе НМИЦ онкологии лаборатории полного цикла, способной обеспечивать вакцинами другие клиники?

– Конечно, такие планы есть. Но в нынешних неопределенных условиях мы пока можем только объединиться с коллегами. В ближайшее время мы организуем Ассоциацию биомедицинских клеточных продуктов, как раз призванную развивать полный цикл производства, – ради снижения стоимости вакцин и других продуктов. В Петербурге есть почти все для этого – я имею в виду предприятия, которые производят компоненты для вакцины. Для организации полного цикла нужно лицензировать производство, получить сертификат GMP, все это требует для начала нормативного обоснования, а затем финансов. Сейчас готовится Национальная программа по борьбе с онкозаболеваниями, надеюсь, и на наше направление получится изыскать средства.

– У ассоциации уже есть конкретные предложения по развитию отрасли?

– Да, мы подготовили целый пакет различных уточнений и предложений. Важно обозначить в подзаконных актах, каким образом будет осуществляться лицензирование производства, какие требования следует предъявлять к средам и самому продукту, какую подготовку должны иметь биотехнологи. Кроме того, мы предлагаем Минздраву сохранить уже существующие наработки. Важно, чтобы нас не отбросили снова на экспериментальную стадию. Проверить еще раз эффективность разработок можно, главное, чтобы в целом процесс не останавливался.

– Когда вы ожидаете принятия закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах?

– Мы понимаем, что документ будет принят в обозримом будущем, и надеемся, что он будет более тщательно проработан, чем 180‑ФЗ. Мы в любом случае сделаем все, чтобы ему соответствовать. Но самым важным остается вопрос финансирования. Как обычно бывает? Научное учреждение разрабатывает и передает компетенции клинике или фармкомпании. Мы не против такого пути, но необходимо, чтобы разработки и их авторы достойно финансировались. Зарплаты в науке и в практической сфере кратно разнятся, и не в пользу ученых. А мы готовим специалистов не для того, чтобы они куда‑то ушли. Мы не бедствуем, зарабатываем как можем сами, также лаборатория получает дополнительные средства из бюджета Центра, но тем не менее.

Онкотерапия дендритными клетками представляет собой новый и перспективный иммунотерапевтический подход для системного лечения метастатического рака, а также для профилактики онкозаболеваний. Реакция пациентов далеко не пропорциональна тому, что может сделать любая текущая терапия. В течение десятилетий проводились исследования в области онкологической иммунологии, а недавние результаты показали успешное лечение рака дендритными клетками с сообщениями о полных ответах даже у пациентов с раком IV стадии, когда все другие методы не работали. Лечение рака дендритными клетками или так называемая дендритная онковакцина является новой и мощной формой иммунотерапии.

Онковакцина на основе дендритных клеток

Дендритные клетки (ДК) являются мощными антигенпрезентирующими клетками для индукции антигенспецифического ответа Т-клеток. Вакцина дендритными клетками была введена как новая терапевтическая стратегия у больных раком. Иммунотерапия на основе дендритных клеток безопасна и может способствовать противоопухолевым иммунным реакциям и продлению выживаемости онкопациентов.

Неактивированные (незрелые) дендритные клетки обычно располагаются в периферических нелимфоидных тканях и могут представлять собой собственные антигены Т-клеткам, что приводит к иммунной толерантности либо путем делеции Т-клеток, либо через дифференцировку регуляторных Т-клеток или Т-клеток-супрессоров.
Зрелые дендритные клетки обладают способностью представлять антигены в лимфоидных тканях и праймировать, активировать и расширять эффекторные иммунные клетки с уникальными функциями и профилями цитокинов.
Миелоидные дендритные клетки (cDCs) происходят из клеток-предшественников миелоидных клеток в костном мозге и характеризуются экспрессией CD11c. cDCs можно подразделить на 3 группы: моноцитарные дендритные клетки, CD1 a-интерстициальные дендритные клетки и CD1a + клетки Лангерганса.
Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) дифференцируются от лимфоидных клеток-предшественников в лимфоидных тканях. Они экспрессируют CD123 и продукт высокого уровня интерферона типа I. Дендритные клетки pDC также способствуют воспалительным реакциям в стационарном состоянии и при патологии. Во время воспалительного ответа воспалительные дендритные клетки (iDCs) генерируются из моноцитов.

Основная цель терапевтических вакцин состоит в том, чтобы вызвать клеточный иммунитет. Они должны активировать Т-клетки, а также индуцировать переход от хронически активированных незащищенных CD8 + Т-клеток к здоровым CD8 + Т-клеткам, способным продуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые распознают и уничтожают онкоклетки антигенспецифическим образом, а также обеспечивают долгоживущие CD8 + Т-клетки памяти, которые будут действовать, чтобы предотвратить рецидив. Наиболее важным шагом в вакцинации является эффективное представление раковых антигенов Т-клеткам, и поскольку дендритные клетки являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками, они являются многообещающим вариантом лечения рака.

Прямое нацеливание / стимуляция дендритных клеток in vivo для усиления их противоопухолевого фенотипа. Большинство испытаний, в которых тестировалась стимуляция дендритных клеток in vivo синтетическими пептидами, были неудачными из-за невозможности эффективной стимуляции клеточных ответов CD4 + и стимуляции цитокинов типа Th2. Решением, демонстрирующим клинические реакции, было предварительное лечение циклофосфамидом, а также вакцинация антигенами, ассоциированными с опухолью (TAA) и колониестимулирующим фактором гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF).

Вакцина дендритных клеток против опухоли головного мозга: наиболее известным источником антигенов, используемых для вакцин при лечении глиобластомы (опухоли головного мозга агрессивного типа), были лизат цельной опухоли, РНК антигена ЦМВ и пептиды, ассоциированные с опухолью, например EGFRvIII. Первоначальные исследования показали, что у пациентов развились иммунные ответы, измеряемые по экспрессии интерферона-гамма в периферической крови, системным цитокиновым ответам или экспансии CD8 + специфических антигенов Т-клеток. Частота клинического ответа была не такой высокой, как частота иммунного ответа. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (PFS) варьировались в разных исследованиях, но были выше по сравнению со стандартными показателями.

Иммунная система формирует влияние на опухоли в три этапа: посредством активации врожденных и адаптивных иммунных механизмов. Первый подход — это адаптивный перенос клеток, при котором аутологичные дендритные клетки генерируются и активируются ex vivo. Во-вторых, доставка провоспалительных или промиграционных факторов для привлечения и активации дендритных клеток in situ. Обе стратегии имеют общую цель — активировать дендритные клетки способные индуцировать устойчивый опухолеспецифический Т-клеточный ответ. Изучается клиническое влияние методов лечения на основе постоянного тока при лечении рака с акцентом на безопасность, осуществимость, иммунологические ответы и клинические результаты.

Концепция ключевой роли иммунной системы в защите от развития опухоли существует давно. Эксперты выяснили, что иммунная система обладает способностью подавлять большинство карцином. Тем не менее, иммунная система также может способствовать прогрессированию опухоли через хроническое воспаление, выбор плохо иммуногенных вариантов и подавление противоопухолевого иммунитета. Вместе, двойные защитные и стимулирующие опухоль действия иммунитета упоминаются как иммуноредактирование рака. Согласно этой гипотезе, есть три фазы в иммунном ответе против опухолей, элиминация, равновесие и фаза побега, называемые тремя Эс иммунного редактирования рака.

Во время элиминации клетки, принадлежащие к врожденной и адаптивной иммунной системе, могут распознавать и убивать онколетки. Когда опухолевые клетки не могут быть полностью уничтожены, опухоль и иммунная система достигают баланса. Во время этой фазы равновесия иммунная система контролирует опухолевые клетки, но не может их устранить. В фазе побега опухолевые клетки могут обойти иммунный контроль и развиваться дальше, вызывая прогрессирование онкозаболевания.

Дендритные клетки играют важную роль во взаимодействии между врожденным и адаптивным иммунитетами. Дендритные клетки обладают уникальной способностью поглощать антигены и представлять их в контексте основных комплексов гистосовместимости (MHC) I и MHC II для активации CD8 + T-клеток и CD4 + T-клеток соответственно. Чтобы быть полностью активированными, Т-клетки должны сталкиваться с различными сигналами активации. Первоначальное взаимодействие между дендритными клетками и T-клетками через MHC и T-клеточный рецептор (TCR) обеспечивает первый сигнал.

В дополнение к комплексам MHC-пептид для активации Т-клеток необходим костимулирующий сигнал, так называемый сигнал 2. CD8 + T-клетки также нуждаются в цитокиновых сигналах, продуцируемых макрофагами и DC, на разных стадиях их активации для оптимальной генерации популяций эффекторов и памяти и для их выживания. Отсутствие сигнала 2 и / или сигнала 3 или наличие иммунодепрессивных цитокинов может либо активировать T-хелперные клетки 2, либо вызывать иммунную супрессию посредством индукции и активации регуляторных Т-клеток (Tregs), миелоидных клеток-супрессоров (MDSC) или дисфункциональные дендритные клетки. Опухоли могут нарушать эти сигналы, увеличивая выработку иммуносупрессивных цитокинов, снижая уровни молекул МНС I и теряя опухолевые антигены, тем самым избегая иммунных ответов и в конечном итоге избегая иммунного контроля.

Разработка дендритно-клеточных вакцин основана на этих свойствах. Успешная терапевтическая вакцина в основном зависит от антиген-специфических CD8 + Т-клеток, обученных генерировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые могут непосредственно убивать раковые клетки, но также важен и ответ Т-хелперов. Антигенспецифические хелперные Т-клетки необходимы для поддержания ответа CD8 и индукции долговременной памяти. Желаемые свойства вызванных вакциной CD8 + T-клеток, связанных с элиминацией раковых клеток, включают высокое сродство к TCR и авидность T-клеток, продуцирование высоких уровней гранзимов и перфорина, перенос T-клеток в опухоль и персистенция в месте опухоли, и высокий потенциал пролиферации и обновления.

Компоненты иммунной системы, необходимые для индукции таких эффекторных клеток, включают представление антигена соответствующими антиген-презентирующими клетками (APCs) и образование CD4 + T-клеток, продуцирующих цитокины, которые могут способствовать пролиферации CD8 + T-клеток и дифференциация. Поскольку дендритные клетки играют ключевую роль в распознавании и обработке антигенов, присутствующих в опухолевых клетках и в индукции Т-клеток, способных уничтожать онкоклетки, их использование в лечении рака тщательно изучается.

Для составления предварительной программы диагностики и лечения в нашей клинике, а также оценки примерной стоимости, пожалуйста, заполните контактную форму и пришлите нам выписку истории болезни.

Свяжитесь с нами:
Tel Aviv CLINIC
Viber, WhatsApp, Telegram
Тел: +972544942762
Эл. почта:
[email protected]
Skype: medicaltourisrael
Адрес: ул. Вайцман 14,
Тель Авив, Израиль

Total: 10
7
2
0
1

Что такое дендритные клетки?

Какова эффективность метода?

Клинические испытания по лечению дендритными клетками проводились у пациентов с раком поджелудочной железы преимущественно 2-3-й стадии и раком молочной железы 1-2-й стадии с радикальной резекцией. Результаты экспериментального лечения показали, что применение дендритных клеток однозначно увеличивает период без рецидива и предупреждает метастазы.

У пациентов с раком молочной железы трехлетняя бессобытийная выживаемость при лечении вакциной из дендритных клеток составила 98%, в то время как без нее этот показатель был на уровне 79%. Для такого результата было достаточно одного курса лечения. Эксперимент показал, что данный метод лечения безопасный, не вызывает никаких серьезных побочных эффектов.

Всем ли подходит метод?

Ученые отмечают, что эффективность применения дендритных клеток в большей степени зависит не от стадии заболевания, а от состояния иммунитета.

Дендритные клетки заменят операцию и химиотерапию?

Противорецидивная иммунотерапия – это дополнительный метод, который не исключает и не заменяет стандартного лечения рака, говорят ученые. Лучше применять после основного курса лечения.

Есть смысл применять дендритные клетки и тогда, когда метастазы уже пошли и химиотерапия не способна с этим справиться: вакцина поможет остановить их рост.

Как проходит лечение?

На данный момент в отделении регенеративной медицины и клеточной терапии института дендритные клетки используют для лечения рака легкого, желудка, поджелудочной железы и молочной железы. Пациентов консультирует заведующий кафедрой онкологии БГМУ профессор Александр Прохоров. Если клеточная терапия показана, для пациента составляется индивидуальный график лечения.

Курс состоит из пяти вакцинаций. Для этого у пациента 5 раз с определенным промежутком из вены берется 50–100 мл крови, на ее основе за неделю производятся дендритные клетки, которые затем трансплантируются пациенту подкожно. Таким образом, весь курс занимает около полутора-двух месяцев и требует 10 посещений клиники.

Сколько это стоит?

Один курс из пяти вакцин стоит около 6 тысяч рублей. Первые пациенты начали лечение с мая этого года; на данный момент иммунотерапию проходят 14 человек. В целом, отделение регенеративной медицины и клеточной терапии Института может принимать около 200 пациентов в год.

Почему метод не включен в протоколы лечения рака?

Ученые Института биофизики и клеточной инженерии надеются, что скоро вакцины с дендритными клетками войдут в протоколы лечения и станут доступными большему количеству пациентов. Но для этого необходимо создавать серьезную инфраструктуру: открывать по всей стране лаборатории по производству дендритных клеток, массово готовить специалистов по клеточным технологиям.

О других видах лечения клеточными технологиями читайте тут.

3587
2,9
0
5

коллаж автора статьи

Андрей Сысоев

Вера Башмакова
Андрей Панов

Что не так с этими опухолевыми клетками?

Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.

коллаж автора статьи

Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.

коллаж автора статьи

Почему же так трудно лечить рак?

Опухолевые клетки похожи на здоровые, как братья. При этом, вырастая, один брат становится добросовестным тружеником, а другой — злодеем-тунеядцем. И вследствие их большой схожести очень трудно направить терапевтический эффект именно на опухолевые клетки. Поэтому традиционная терапия обладает очень низкой направленностью, то есть она действует и на добросовестные, и на злокачественные клетки примерно в равной степени.

В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.

Иммунотерапия

Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам [2]. Ведь хорошая же идея — заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам [3]. Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.

Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы [4]. Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.

Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально.

В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.

Рисунок 3. Иммунная армия.

коллаж автора статьи

Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров, которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.

Тип иммунного ответа отчасти определяется тем, какие ДК презентуют антиген и выделение каких веществ они стимулируют [11]. Таким образом, правильно подобрав и обработав ДК, можно добиться развития интересующих нас иммунных ответов, например таких, против которых не смогут устоять даже опухолевые клетки.

Дендритные клетки в иммунотерапии

Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.

В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.

Опухолевые клетки так просто не сдаются!

Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых [14]. В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА) и муцин-1, которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам [15].

Вакцина на основе дендритных клеток

ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo, то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.

В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК [19], [20]. Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.

Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами [21], [22]. Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой — долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1–3 года) у 28% пациентов [22]. Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.

В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие [23–27].

Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы [28–31].

Безопасность — наше все!

Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях [32]. Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.

Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета. Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их [33]. Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.

Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие [34].

Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.

Перспективы

По официальным данным базы ClinicalTrials.gov на февраль 2017 было зарегистрировано не менее 72 клинических испытаний, начатых после 1 сентября 2014 года и оценивающих противоопухолевые вакцины с ДК [36].

Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.

Заключение

Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.

Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.

В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.

В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов [37]. Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.

Читайте также: