У меня длительная ремиссия рака молочной железы

Рецидив рака молочной железы в российской онкологии трактуется несколько иначе. Иностранные клинические онкологи рецидивом считают возвращение рака в любом варианте, будь то новообразование в рубце после операции на молочной железе или множественные метастазы. В отечественной онкологии принято разделять рецидив и метастазирование.

Виды рецидивов
Частота развития
Факторы риска
Категории риска
Группа низкого риска
Симптомы
Как избежать рецидива
Диагностика
Лечение
Прогноз

Виды рецидивов

изолированный или локальный, то есть возникший в послеоперационной зоне: в рубце на грудной стенке после удаления молочной железы, в оставшейся части молочной железе, в тканях грудной стенки на стороне оперированной молочной железы;
регионарный — фактически это метастазы в не удаленных при первой операции подмышечных лимфатических узлах или продолженный рост не распознанного ранее ракового поражения подключичного и надключичного лимфоколлектора;
местно-регионарный включает сочетание обеих описанных состояний;
тотальный рецидив предполагает существование метастатической стадии и локального рецидива молочной железы, как правило, подобное распространение относят к генерализации метастазов, поэтому в русскоязычной онкологии этот термин почти не используется.

Частота развития

Вне зависимости от распространенности рака в молочной железе на момент начала терапии и биологических характеристик злокачественной клетки у каждой десятой пациентки в ближайшее десятилетие после удаления грудной железы может развиться местно-регионарный рецидивный процесс.

При раннем раке местная рецидивная опухоль отмечается не чаще 5%, что не исключает появление новообразования в рубце во второй пятилетке после лечения рака молочной железы, некоторые исследования в отдаленный период наблюдения констатировали локальные проявления у каждой 20-й пациентки. При раке молочной железы 2-3 стадии вероятность раннего рецидивирования в рубце превышает 20%.

Факторы риска

Вероятность рецидивирования в зоне первичной операции по поводу рака молочной железы зависит:

от размера опухоли молочной железы, так образования до 2 сантиметров считаются не столь опасными, с другой стороны, внутрипротоковый рак ин ситу — это стадия 0 обладает мощным потенциалом к инициации рецидивных образований — и это случается в каждом шестом случае, что объясняется миграцией злокачественных клеток по молочным протокам железы;
от массивности поражения подмышечного лимфоколлектора, так при отсутствии метастазов в лимфоузлах подмышечной области вероятность рецидивирования не более 4%, при трёх метастатических лимфоузлах — у каждой десятой, при девяти — уже у каждой пятой, а при 10 — у каждой четвертой может возникнуть рецидивное новообразование;
от агрессивности рака молочной железы, так высоко злокачественные карциномы, особенно без рецепторов половых гормонов на мембранах клеток, обладающие геном HER2,
существенно повышается риск возврата злокачественного процесса в месте оперативного лечения при распространении клеток рака по мелким лимфатическим сосудикам и около нервов за пределами опухолевого узла — при сосудистой и периневральной инвазии;
от объёма первичного лечения, так резекция чревата рецидивом в большем проценте случаев, нежели мастэктомия, поэтому иссечение части груди всегда должно дополняться облучением;
отказ от применения профилактической или адъювантной химиотерапии, существенно снижающей вероятность рецидивов и метастазов рака молочной железы, тоже откликается негативным прогнозом.

Категории риска

В специальной литературе и клинической практике выделяют критерии неблагоприятного прогноза, обещающие высокую вероятность возврата заболевания в любом виде — метастазирование или рецидивирования.

Не выявлено закономерностей сочетания и численности неблагоприятных признаков, считается, что чем больше критериев найдено при микроскопии и специфических анализах, тем хуже прогноз:

размер первичного рака в железе более 5 сантиметров,
опухолевое поражение больше четырех лимфоузлов в подмышке,
низкодифференцированная структура,
обладание клетками HER2-геном,
высокий потенциал деления раковых клеток, обозначаемый как Ki67,
распространение клеток за пределы узлового образования, что в гистологии указывается как периневральная и лимфоваскулярная инвазии.

Не вписывается в прогностическую программу определяемый только микроскопией и часто такого же объема внутрипротоковый рак молочной железы или DCIS, всегда классифицируемый как in situ или 0 стадия рака при любом размере узла. Злокачественные клетки в DCIS не прорывают базальную мембрану эпителия, то есть внедрения — инвазии нет, но раковые комплексы способны выживать на приличном удалении от материнского узла, что откликается высокой частотой локальных рецидивов и потому требует объемного хирургического вмешательства.

Группа низкого риска

Вероятность появления рецидивной опухоли на грудной стенке и в регионарном лимфатическом коллекторе зависит от индивидуальных особенностей, определяемых при гистологическом исследовании как факторы негативного прогноза рака, и полноты послеоперационного лечения.

Не напрасно пациенток не выписывают из стационара до получения данных послеоперационного морфологического исследования удаленной молочной железы, только на основании гистологии можно назначить адекватное лечение и снизить риск возврата злокачественного процесса.

Скорректировать степень риска в сторону снижения помогают дополнение операции лучевой терапией и профилактической химиотерапией или гормональными препаратами при высоком рецепторном статусе.

Симптомы

Как и при первичном раке молочной железы первый клинический признак рецидивирования — появление уплотнения в зоне операции. Это может быть плотный узелок под кожей грудной стенки или в оставшейся ткани молочной железы, или в послеоперационном рубце. Как правило, подавляющее большинство женщин находят новообразование в ранней стадии развития — до сантиметра в диаметре и даже меньше.

Как избежать рецидива

Многочисленные исследования доказали равноценное влияние на продолжительность жизни мастэктомии и частичной резекции молочной железы. Тем не менее, сохраняющая репродуктивный орган операция чревата повышением частоты локального рецидива минимально — у каждой десятой, максимально — у каждой третьей. Добавление лучевой терапии на зону резекции и лимфатические регионарные зоны уменьшает процент рецидивов как минимум втрое. Поэтому стандарт лечения включает органосохраняющую резекцию с облучением, которое необходимо начать не позже 12 недель.

При невозможности выполнения резекции молочной железы выполняется полное удаление груди — мастэктомия. Реконструктивная мастэктомия с закрытием обширного дефекта тканей грудной стенки собственными тканями — кожно-мышечным лоскутом при большом раковом узле с врастанием в грудную мышцу, дополнительно снижает частоту рецидива на 90%. Разумеется, мастэктомия всегда сочетается с удалением клетчатки со всеми окружающими лимфоузлами — от подмышечных — до подлопаточных.

При мастэктомии лучевая терапия показана уже при трёх метастазах в лимфатических узлах, при меньшем их числе — необходимость определяется размерами ракового узла.

При неблагоприятных факторах прогноза или обнаружении раковых комплексов по линии разреза во время плановой гистологии — проводится химиотерапия.

При гормональной зависимости карциномы пятилетний прием антиэстрогенов каждую вторую женщину избавляет от возможного рецидива.

Диагностика

После мастэктомии обнаружить рецидив несложно, УЗИ мягких тканей грудной стенки помогает определиться с границами новообразования и выполнить прицельную пункцию. Преимущество за тонкоигольной биопсией, позволяющей взять столбик раковой ткани для морфологического и ИГХ-анализа на гормональный состав рецепторов.

При рецидиве в остаточной ткани молочной железы выполняется маммография, но лучевой фиброз затрудняет трактовку снимков. Ясность вносит УЗИ и, разумеется, биопсия. Биопсия обязательна, поскольку постлучевые изменения тканей по плотности могут имитировать рецидивную опухоль.

Лечение

Терапевтический подход к локальному рецидиву аналогичен лечению первичного рака, то есть на первом этапе предпочтительно хирургическое вмешательство. Объем удаления определяется локализацией и размером новообразования, что не исключает повторной органосохраняющей операции. При небольшой железе или выраженных постлучевых изменениях тканей показана мастэктомия.

Если ранее пациентке не проводили облучения послеоперационного поля, после повторного вмешательства стоит провести лучевую терапию. Повторное облучение одного и того же места чревато тяжелыми повреждениями тканей, поэтому не проводится, но возможны исключения, учитывающие исходное состояние тканей.

При регионарном рецидиве в виде метастазов в лимфоузлах над или под ключицей целесообразна цикловая химиотерапия с последующим облучением.

При неоперабельном процессе, в том числе, локализованном рецидиве в сочетании с отдаленными метастазами основное лечение — химиотерапия.

Прогноз

При рецидивной опухоли прогноз не отличается от такового при первичном раке молочной железы, то есть при опухоли до 2 см аналогичен 1 стадии рака и пятилетней выживаемости до 90%. Неоперабельный процесс не сулит долгой жизни, но химиотерапия и гормонотерапия помогают продлить жизнь на годы.

Регулярное наблюдение и своевременное обследование помогают вовремя поставить диагноз и начать лечение. Все знают, что раннее обнаружение — залог успешной терапии, но не менее важен профессионализм наблюдающего специалиста и его клинический опыт. В нашей клинике есть и третье составляющее успеха — отличное и современное оборудование.

В этом исследовании мы исследовали пациентов с прогрессирующим заболеванием в течение как минимум 2 лет после диагностики неоперабельного локального рецидивного или метастатического рака молочной железы при непрерывном лечении трастузумабом. Наша основная цель состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб.

268 пациентов с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и не прогрессирующим заболеванием в течение по меньшей мере 2 лет при лечении трастузумабом были задокументированы ретроспективно или перспективно в реестре HER-OS, инструментах онлайн-документации, в период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 71 Немецкие онкологические центры. Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли.

В целом, 47,1% пациентов (95% доверительный интервал (ДИ): 39,9-54,1%) оставались в состоянии ремиссии более 5 лет, а среднее время до прогрессирования составляло 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). Более низкий возраст (менее 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) во время начала лечения трастузумабом, а также полная ремиссия после первоначального лечения трастузумабом были связаны с более длительным периодом прогрессирования. Прерывание терапии трастузумабом коррелировало с более коротким временем прогрессирования.

HER2-положительные пациенты, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Хотя большинство больных раком молочной железы можно излечить от их заболевания, до 20% будет развиваться метастатический рак молочной железы (MBC). Рецептор фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) сверхэкспрессируется или усиливается в 15% опухолей молочной железы [1] и связан с более агрессивным поведением опухоли, более короткой безболезненной и общей выживаемостью 2. Показано, что Trastuzumab (Herceptin®), моноклональное антитело, направленное против HER2, улучшает выживаемость в сочетании с химиотерапией по сравнению с лечением, не основанным на трастузумабе 7. Поэтому он стал стандартным лечением при адъюванте и метастатическом HER2-положительном раке молочной железы. Хотя большинство пациентов с МВС, получавших схемы на основе трастузумаба, развиваются в течение одного года [5, 8], у немногих пациентов наблюдается длительная ремиссия [9, 10]. Ограниченные данные были опубликованы в отношении долгосрочной ремиссии при лечении трастузумабом и обычно основаны на сообщениях о случаях заболевания или небольших числах пациентов 13. Аспекты, такие как клинические прогнозные факторы долгосрочного ответа на трастузумаб или оптимальная продолжительность терапии трастузумабом у пациентов с МВС, получающих стабильный ответ, еще не сообщаются. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб. Кроме того, факторы, которые могут быть связаны с долгосрочной ремиссией опухолей при трастузумабе, были идентифицированы в исследовательском анализе.

Пациенты с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и прогрессирующим заболеванием в течение не менее 2 лет при непрерывной терапии трастузумабом (полный или частичный ответ или стабильное заболевание) отвечали критериям включения, которые должны быть задокументированы в базе данных HER-OS. Положительный статус HER2 определяли как окрашивание иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием 3+ или иммуногистохимическим окрашиванием 2+ и положительной флуоресцентной гибридизацией in situ (соотношение FISH, HER2 / CEP17> 2,2). В период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 447 пациентов, получавших лечение трастузумабом, были зарегистрированы в 71 немецком медицинском центре в базе данных HER-OS, онлайн-платформе документации для пациентов с прогрессирующим раком молочной железы HER2. База данных для реестра была создана комиссией по обзору (см. Вклад авторов) в виде сборника отчетов о случаях. Проект выполнил критерии неинтервального исследования в соответствии с законодательством Европейского сообщества и Германии и поэтому не требовал голосования этического комитета [14]. Пациенты дали информированное согласие на проверку их медицинской документации в соответствии с руководящими принципами обзорной комиссии. В общедоступной базе данных HER-OS (владелец Roche Pharma AG, Германия) была включена документация по демографическим данным, клинико-патологические данные первичной опухоли, стратегии лечения и сопутствующие заболевания. Лечение трастузумабом, дальнейшая противоопухолевая терапия и статус опухоли регистрировались каждые 6 месяцев после начала лечения трастузумабом. Допускается ретроспективная, а также частичная ретроспективная документация. Данные пациентов были анонимизированы.

Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли (ТТП). База данных HER-OS была закрыта в сентябре 2010 года. Период наблюдения до прогрессирования заболевания или окончания исследования составил 41,2 месяца (медиана, диапазон: 24,3-117,1 месяца).

Только 268 из 447 пациентов (60,0%) имели полную документацию по предшествующим методам лечения, отвечали критериям включения, не прогрессировали в течение по меньшей мере 2 лет после начала лечения трастузумабом и поэтому считались пригодными для дальнейшего анализа.

Поскольку это исследование было неинтерактивным, пациентов лечили по выбору врача. Медики выбрали интервалы и дозы лечения трастузумабом, а также комбинацию трастузумаба с другими химиотерапевтическими или эндокринными лечениями. Врач также определил интервалы наблюдения за сердцем, которые в основном выполнялись через 6-месячные интервалы.

Статистический анализ был сфокусирован на сводном и подробном описании данных. Если не указано иное, проценты отображались как скорректированные значения, так что пациенты с отсутствующими данными не принимались во внимание.

Первичная переменная результата исследования была временем прогрессирования опухоли (ТТП). Непараметрические оценки выживших функций вычислялись методом Каплана-Мейера. Различия в распределении времени анализировали с использованием теста лоренгета Peto. При многовариантном анализе, включающем все параметры одномерного анализа, прямой выбор выполнялся с входом 0,25 и пребыванием 0,15. Результаты считались статистически значимыми при p-значении ≤0.10. Анализы в подгруппах были сделаны post-hoc и должны рассматриваться как поисковые. Статистический анализ выполнялся с помощью программы SAS ™ версии 9.2.

Медианный возраст при диагностике рака молочной железы составлял 53,8 года (диапазон 29-86 лет). 27,2% пациентов (n = 64) имели метастазы при первом диагнозе рака молочной железы. 37,5% пациентов (n = 94) были отрицательными гормональными рецепторами. Из этих пациентов с неметастатическим заболеванием при диагнозе 76,6% (n = 131) получали химиотерапию в адъювантной установке, 42,7% (n = 73) — схему, содержащую таксаны. 50,9% (n = 87) получали адъювантную эндокринную терапию, 8,2% (n = 14) адъювантное лечение трастузумабом. Медиана безрецидивной выживаемости для 131 пациента с неметастатическим заболеванием при диагнозе составила 3,3 года (диапазон: 1 месяц — 15,5 года).

Во время рецидива заболевания или возникновения метастатического заболевания 15,3% (n = 41) из 268 женщин страдали от неоперабельного локального рецидивирующего заболевания, 52,2% (n = 140) от отдаленных метастазов и 32,5% (n = 87) от обоих , Метастазы были преимущественно обнаружены в кости (n = 102, 38,1%), печени (n = 88, 32,8%) и легких (n = 75; 28,0%). Метастазы головного мозга присутствовали только у 2,2% зарегистрированных пациентов (n = 6).

В целом, пациенты имели хороший статус работы в начале терапии трастузумабом. 49,8% (n = 115) имели статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ЭКОГ) 0. 42,2% (n = 108) пациентов имели нормальный вес, а 51,6% (n = 132) имели избыточный вес или ожирение, а 6,3% (n = 16) были недостаточными.

Почти каждый пятый пациент (19,4%) имел соответствующие сопутствующие заболевания, которые были преимущественно гипертонией (10,1% всех пациентов) или сердечной аритмией (2,6% всех пациентов).

В таблицах 1 и 2 представлены подробные характеристики пациентов во время диагностики рака молочной железы и в начале лечения паллиативным трастузумабом. Таблица 1
Характеристики пациента при диагностике рака молочной железы

Состояние заболевания до начала лечения трастузумабом

Хотя введение трастузумаба в виде недельного и трехнедельного вливаний было сбалансировано в начале паллиативного лечения, большинство пациентов переходили на трехнедельные интервалы во время терапии (84,0%).

У 78,4% женщин трастузумаб был начат в сочетании с химиотерапией (n = 169, 63,1%) или с эндокринным лечением (n = 92, 34,3%). Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими агентами были таксаны (40,3%, 20,9% паклитаксел, 19,4% доцетаксела), винорелбин (22,4%) и антиметаболиты (17,2%, 12,7% капецитабина, 2,6% гемцитабина, 1,9% фторурацила). Антрациклины также сочетались с трастузумабом у 2,6% женщин (2,2% доксорубицина, 0,4% эпирубицина). В случае эндокринной терапии в сочетании с трастузумабом пациенты получали в основном ингибитор ароматазы или тамоксифен. У 21,6% женщин (n = 58) трастузумаб использовали в качестве одного агента.

17 пациентов (6,4%) получали более низкие дозы трастузумаба из-за прерывания терапии, в основном из-за других заболеваний. Наиболее частыми причинами прерывания терапии трастузумабом были желание пациента (1,5%) или сердечное неблагоприятное событие (1,1%). Пациенты, перенесшие прогрессирование в течение 6 месяцев после прерывания трастузумабом (n = 3), были исключены из дальнейшего анализа.

Для включения в исследование потребовался клинический ответ на лечение трастузумабом. 38,7% пациентов (n = 103) имели полную ремиссию, 32,0% (n = 85) частичную ремиссию и 29,3% (n = 78) стабильное заболевание как лучший ответ на лечение трастузумабом. Ремиссия (полная или частичная) была зарегистрирована после медианного времени в 7,3 месяца с начала лечения.

До конца исследования 126 пациентов (47,0%) имели прогрессирующее заболевание при непрерывном лечении трастузумабом с предполагаемым средним временем прогрессирования (ТТП) 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). По оценкам, 47,1% пациентов (95% ДИ: 39,9-54,1%) сохраняли ремиссию более 5 лет, 40,5% (95% ДИ: 32,1-48,7%) в течение более 7 лет и 29,2% (95 % CI: 15,1-44,8%) более 9 лет (таблица 3, рисунок 1). Таблица 3
Время прогрессирования опухоли в конце каждого года во время наблюдения

Вероятность прогрессирования при паллиативном лечении трастузумабом.

Хотя большинство больных раком молочной железы можно излечить от их заболевания, до 20% будет развиваться метастатический рак молочной железы (MBC). Рецептор фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) сверхэкспрессируется или усиливается в 15% опухолей молочной железы [1] и связан с более агрессивным поведением опухоли, более короткой безболезненной и общей выживаемостью 3. Показано, что Trastuzumab (Herceptin®), моноклональное антитело, направленное против HER2, улучшает выживаемость в сочетании с химиотерапией по сравнению с лечением, не основанным на трастузумабе 6. Поэтому он стал стандартным лечением при адъюванте и метастатическом HER2-положительном раке молочной железы. Хотя большинство пациентов с МВС, получавших схемы на основе трастузумаба, развиваются в течение одного года [5, 8], у немногих пациентов наблюдается длительная ремиссия [9, 10]. Ограниченные данные были опубликованы в отношении долгосрочной ремиссии при лечении трастузумабом и обычно основаны на сообщениях о случаях заболевания или небольших числах пациентов 12. Аспекты, такие как клинические прогнозные факторы долгосрочного ответа на трастузумаб или оптимальная продолжительность терапии трастузумабом у пациентов с МВС, получающих стабильный ответ, еще не сообщаются. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб. Кроме того, факторы, которые могут быть связаны с долгосрочной ремиссией опухолей при трастузумабе, были идентифицированы в исследовательском анализе.

Состояние заболевания до начала лечения трастузумабом

Вероятность прогрессирования при паллиативном лечении трастузумабом.

Читайте также: