Токсический гепатит при остром лейкозе


Автореферат диссертации по медицине на тему Вирусные гепатиты (А, В, С, D) и токсические поражения печени у детей, больных острым лейкозом, при использовании современных программ химиотерапии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

ГУСАК Елена Николаевна

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (А, В, С, Б) И ТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ,

ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОВРЕМЕННЫХ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.10 - Инфекционные болеэвв

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-исследовательское институ

детских инфящий г. С анкт-Пегербурга и отделен]

химиотерапии лейкозов на базе Детской городскс больницы N 1 г. Санкт-Петербурга.

кандидат медицинских наук В.О. ВОЛКОВ

кандидат медицинских наук Э.М. ПЕТРОВА

- доктор медицинских наук,профессор В Л. КАЛИНИЧЕВА

- доктор медицинских наук, профессор ЮЛ. ЛОБЗИН

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия

Защита состоятся "2.0 " 1994 г. в " " часс

на заседании специализированного совета Д 074.16.05 П£

Санкт-Петербургской медицинской академи

последипломного образования (193015, г. Санкт-Петербур ул. Салтыкова-Щедрина, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментально библиотеке академии.

Автореферат разослан " " кОЭ&рчУ_ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, канд .мед.наук, доцент

Проблема вирусных гепатитов (В Г) остается актуальной для здравоохранения ввиду стойкой тенденции роста заболеваемости, повсеместной распространенности, значительной частоты хронизации инфекционного процесса и неблагоприятных исходов (Блюгер А.Ф., 1988; Нисевич Н.И. и др.1990; Учайкин В.Ф. и др.Д991, 1994; Alter HJ. et al.,1989; Tremolada F. et al.,1991).

В настоящее время различают 5 основных, этиологически самостоятельных видов вирусного гепатита (ВГ А, ВГ В, ВГ С, ВГ D, ВГ Е), а также их сочетания. Примерно 90% здорового населения СНГ имеют антитела к вирусу гепатита А. На земном шаре более 300 млн. человек инфицировано вирусом гепатита В, что составляет в среднем 68% населения. Работы по изучению распространенности ВГ С и ВГ D пока немногочислсны и особенно актуальны среди групп населения с повышенным риском инфицирования (Гольдберг Е.З. и др.,1991; Ренгер Ф.Г. с соавт.,1983; Rathcr L.,1986; Rossetti F. et al.,1991).

Поражения печени при гематологических заболеваниях занимают особое место (Алексеев Н.А. и др., 1988; Кисляк Н.С. и др., 1972; Ковалева JI.H. и др., 1978; Locasciulli A. et al.,1983; Poplac D., 1985). Высокий риск инфицирования этой категории больных вирусами апатита В, С и D обусловлен частотой применения гемотрансфузий и фугих парентеральных вмешательств (Ногинский В.Е. и др.,1983; VferepeeB Ю.Г.,1977; Петрова Э.М., 1973; Пригожина В.К.,1983; \rmitage J.O. et al.,1978; Cimaglia A. et al.,1986; Malone W. et. al., 1980). le определена роль других гелатотропных вирусов (цитомегаловнруса, «трусов простого герпеса, аденовирусов) в поражении печени у бальных острым лейкозом.

Появившиеся в последнее время современные методы идентификации lapxepoB вирусов позволяют более детально изучить структуру шфицированности различными вирусами бальных данной группы.

Успехи, достигнутые в лечении детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), связаны с использованием современных программ химиотерапии, одной из которых является западно-германская программа В КМ (Берлин-Франк фурт-Мк>нстер). Применение высоких доз цитостатических препаратов нередко обусловливает тяжелые паренхиматозные поражения печени.

В этой связи большое значение приобретают исследования причин поражения печени у больных лейкозами, определение вирусной, токсической или вирусно-токсической их природы. Нерешенной является не только проблема дифференциальной диагностики вирусных и токсических гепатитов у больных лейкозами, но и выбор тактики их лечения в специализированных гематологических отделениях.

Перечисленные предпосылки явились обоснованием для проведения настоящего исследования.

Определить структуру инфицированное™ вирусами гепатита и характер поражения печени у детей, больных острым лейкозом, при использовании современных программ химиотерапии; разработать тактику обследования, наблюдения и лечения этих больных в специализированных гематологических отделениях.

1. Выявить частоту инфицированности вирусами гепатитов А, В, С и О детей, страдающих острым лейкозом.

2. Установить особенности течения вирусных гепатитов у детей, больных острым лейкозом.

3. Разработать критерии дифференциальной диагностики вирусных гепатитов и токсических гепатопатий.

4. Определить основные принципы лечения вирусных, токсических и нирусно-тохсических поражений печени при использовании современной программы химиотерапии острых лимфолейкозов (ВЕМ-90).

Впервые определена частота и характер инфицированности вирусами -возбудителями гепатитов (В, С, Б), цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса, аденовирусами, а также микст-инфицирования детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Установлены особенности течения вирусных гепатитов у данной категории больных. Наряду со значительной инфицированностью вирусами гепатита (49,0%), отмечена высокая частота хронизации процесса и относительная легкость течения гепатитов у детей, больных ОЛЛ.

Изучены закономерности гепатотоксического действия цитостатических химиопрепаратов, используемых в современных программах терапии детей, больных ОЛЛ.

Клинически и патоморфологически подтверждены особенности гепатотоксического действия химиопрепаратов, объединенные термином "токсическая гепатопатия".

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показано, что у большинства детей, больных ОЛЛ, при проведении интенсивной химиотерапии отмечаются явления токсической гепатопатии, что требует настороженности и, в ряде случаев, изменения терапевтической тактики, особенно при сочетании с вирусными поражениями печени.

Разработаны критерии дифференциальной диагностики вирусных гепатитов и токсических гепатопатий, а также математическая формула для ранней диагностики этих поражений с высокой степенью достоверности (79,5%).

Определен основной комплекс лабораторных исследований и частота их проведения у больных ОЛЛ, способствующий своевременной диагностике вирусных гепатитов и назначению адекватной терапии.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

- 15-ой и 16-ой итоговых научно-практических конференциях "Диагностика, лечение и профилактика инфекционных болезней у детей" (Санкт-Петербург, 1993, 1994).

- семинаре по гематологии для практических врачей и медсестер Санкт-Петербурга, Ленинградской области и Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 1993).

- межрегиональной научно-практической конференции "Микст-инфскции у детей" (Санкт-Петербург, 1994).

Подготовлены методические рекомендации "Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов у детей в специализированных гематологических отделениях", опубликовано информационное письмо "Диагностическая и терапевтическая трактовка клиник о-лабораторных показателей поражения печени у детей, больных острым лимфобласшым лейкозом".

Материалы исследования используются в работе отделений химиотерапии лейкозов ДГБ N1 и детской онкогематологи* больницы N31 г. Санкт-Петербурга, а также при чтении лекций * проведении практических занятий на кафедре детских инфекционные болезней факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургскот педиатрической академии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексное лабораторное обследование детей, бальных ОЛЛ, в динамике наблюдения и лечения позволяет диагностировать вирусные поражения печени различной этиологии, практически у половины этой категории бальных.

2. Характерной особенностью течения вирусных гепатитов у детей, больных ОЛЛ, несмотря на массивность их инфицирования при гемотрансфузиях, является преобладание легких, малосимптомных, вяло-и длительнотехущих вариантов инфекции.

3. Современные интенсивные программы химиотерапии больных ОЛЛ высокоэффективны, однако гепатотоксическое действие цитостатических препаратов проявляется практически у всех пациентов по типу токсической гепатопатии, состояния непродолжительного и купируемого по мере завершения специфического лечения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 плав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 50 отечественных и /эОиностранных источников. Диссертация изложена на /32. страницах машинописного текста, документирована^^ таблицами, иллюстрирована рисунками и схемами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами проведено клинико-лабораторное обследование 104 детей в возрасте от 9 мес. до 14 лет, больных ОЛЛ, лечившихся и в последующем наблюдавшихся в отделении химиотерапии лейкозов на базе ДГБ N1 г. Санкт-Петербурга в период с декабря 1991 г. по февраль 1994 г. Наблюдение проводили в течение длительного времени, что позволило оценить динамику патологического процесса.

Среди обследованных было 65 мальчиков (62,5%) и 39 девочез (37,5%). Преобладали дети в возрасте от 3 до 7 лет - 49 яеловеа (47,1%); 29 человек (27,9%) были в возрасте от 7 до 14 лет, 26 (25,0% - до трех лет. Давность заболевания у наблюдаемых колебалась от ; нед до 6 лег. Максимальное количество детей (82 ребенка, шш 78,8% болели ОЛЛ менее двух лет , 19 (18,3%) - от 2 до 5 лет и трое (2,9%) более 5 лет. В первично-активной фазе заболевания обслсдова! 61 ребенок, в периоде обострения - 22, в периоде ремиссии - 83 в терминальной фазе - 18 больных.

Клинико-лабораторный анализ больных ОЛЛ показш целесообразность разделения их на 2 группы в зависимости от наличю маркеров вирусов гепатита: 1-я группа - больные, инфицированны ольных. При этом сроки инфицирования в среднем составили 69,3+12,6 гед от начала заболевания OJLJI. Ни у одного из обследованных детей гачало заболевания гепатитом В не было зарегистрировано ранее 7 нед, сто подтверждает имеющиеся в литературе данные о минимальных роках инкубационного периода при HBV-инфекции (Блюгер А.Ф., Ъвициш И.Н., 1978: Жданов В.М. и др., 1986; Alter H.J., 1975; Dienstag J.L.,1983).

Сроки инфицирования вирусом гепатита С колебались от 7 до 11 15-18 дней, тенденция к снижению определяется не ранее 7-10-го дня).

3. Возможная значительная птербилирубинемия за счет преобладания связанной фракции билирубина.

Абсолютным показателем наличия вирусного поражения печевд являются данные серологического обследования. Учитывая срок! минимального инкубационного периода вирусных гепатитов и вреш появления их маркеров в крови, для ранней диагностики вируснью поражений печени необходимо серологическое обследование проводит! не реже двух раз в месяц.

Роль других гепатотропных вирусов в патогенезе поражений печени ; бальных ОЛЛ трудно определить в силу незначительности i неспецифичности патоморфолотческих изменений и обща "доброкачественности" вирусных гепатитов у данной категории больных.

В связи с трудностями определения серологических маркеров вируса гепатита в повседневной клинической практике специализированны: гематологических отделений, нами разработана математическая модел диагностики вирусных и токсических поражений печени у больных ОЛЛ

[случающих специфическую палихимиотерапию. Для математической рормулы в качестве основных параметров взяты показатели активности нзимов (АлАТ, АсАТ, ФМФА) до и после введения 1Щ-МТХ: -е исследование - до введения препарата, второе - на 2-6-й день, третье на 7-10-й день после введения MTX (детально применение данной зормулы описано в методических рекомендациях "Диагностика, лечение [ профилактика вирусных гепатитов у детей, больных OJUI, в пециализированных гематологических отделениях").

Проведение дезинтоксикационной терапии (с учетом токсического ействия химиопрепаратов) при лечении больных ОЛЛ по программе IFM является неотъемлемой частью курса терапии.

Лечебная тактика при вирусных гепатитах у детей, больных ОЛЛ, ключает применение витаминов, гепатопрогекторов, спазмолитиков, по оказаниям - инфузионную терапию (5% раствор глюкозы с витамином кокарбоксилазой, гемедез). В случаях сочетанных токсических и ярусных поражений печени принцип терапии не меняется, а зависит ишь от степени и продолжительности клинико-биохимических крушений. Отсутствие специфических противовирусных препаратов, а акже показанное выше относительно благоприятное течение вирусных епатитов у больных ОЛЛ позволяют не менять существенно общую актику гепатопротекции.

При проведении повторных курсов химиотерапии у больных роническим вирусных гепатитом до начала лечения целесообразно газначение гепатопротекторов (карсил, рибоксин, эссенциале, лив-52, илибор). Данные препараты следует назначать за 7-10 дней до введения епатотоксического препарата, чередовать их прием в процессе лечения [ продолжать терапию не менее 1 мес.

Незначительную выраженность нарушений функции печени у больных )ЛЛ в результате побочного действия химиопрепаратов и при вирусных [сражениях этого органа подтверждают результаты морфологического гсследования печени умерших больных. Следует отмстить, что даже при галичии длительнотекущего вирусного гепатита различной этиологии ни t одном случае поражение печени не явилось причиной смерти ребенка.

Оценивая полученные результаты, мы, как и ряд других авторов Голосова Т.В., 1987; Лопшский В.Е. и др., 1983; Побединская И.Н.,

Написание данной статьи продиктовано необходимостью проведения дифференциальной диагностики между поражениями печени, которыми проявляется вирусный гепатит у больных острым лейкозом и лимфогранулематозом, от тех изменений, которые обусловлены как основным процессом, так и побочным действием лекарственных средств.

Разумеется, мы не ставим перед собой задачу подробного освещения накопленных к настоящему времени данных о лейкозе и лимфогранулематозе. Интересующихся этой проблемой подробно мы отсылаем к руководству по гематологии И. А. Кассирского и Г. А. Алексеева и монографиям И. М. Воронцова с соавт., Ф. В. Курдыбайло, Н. С. Кисляк с соавт.

Начало болезни в большинстве случаев просматривается из-за отсутствия четко выраженных симптомов болезни, однако при тщательном сборе анамнеза удается установить, что еще до появления выраженных признаков болезни наблюдаются следующие симптомы и их комбинации: недомогание, быстрая утомляемость, бледность кожных покровов, субфебрильная температура, боли в горле, небольшое увеличение шейных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия. Температурная реакция при остром лейкозе различна (от субфебрильной до значительного подъема). В ряде случаев температура остается нормальной. Иногда, хотя и редко, возникают боли в костях, появляется геморрагический диатез. В связи с этим первоначальная трактовка заболевания весьма часто оказывается ошибочной (грипп, экссудативный диатез, ангина, туберкулезная интоксикация и др.).

Окончательный диагноз устанавливается на основании исследования периферической крови и миелограммы, в которых обнаруживаются атипичные молодые недифференцированные клетки лимфоидного или миелоидного типа.

Поскольку печень представляет собой орган факультативного кроветворения и играет ведущую роль в межуточном обмене, вовлечение этого органа в патологический процесс при остром лейкозе происходит практически в 100% случаев, т. е. регистрируется так же часто, как и поражение костного мозга.

По данным Г. А. Франк, лейкемическая инфильтрация возникает в областях с наименее дифференцированной соединительной тканью, т. е. в области глиссоновой капсулы и в адвентиции сосудов. Интенсивность лейкемической инфильтрации широко варьирует от незначительной локализованной в портальном тракте до инфильтративного поражения, возникающего по ходу междольковых полей и массивного внутридолькового разрастания. В отдельных участках выявляются и очаги некроза с постоянным холестазом.

В терминальном периоде острого лейкоза инфильтративный характер поражения печени выражен особенно интенсивно. При этом возникают изменения в самой паренхиме печени, внутрипеченочная обтурация мелких желчных ходов с образованием холестазов. Однако при этом поражении желтуха возникает редко.

Н. А. Краевский с соавт., изучая патологоанатомическую картину при лейкозе и описывая морфологические изменения, отмечал, что ткань печени на разрезе лишена правильного рисунка, цвет ее сероват. В ряде случаев скопления гемоцитобластов, миелоцитов обнаруживаются в просветах расширенных капилляров. Эти скопления носят характер лейкемических стазов, и обычно устанавливается определенная зависимость между их интенсивностью и количеством лейкоцитов в периферической крови. При этом фагоцитоз купферовскими клетками весьма сильно выражен.

Наряду с описанными изменениями в сосудистой стенке возникают пролиферативные и метапластические процессы со стороны субэндотелиальных и адвентициальных клеток, стазы и закупорка сосудов. Описанные морфологические изменения в паренхиме обусловливают возникновение кровоизлияний и усугубляют тяжесть функциональных нарушений печени. Вовлечение в патологический процесс печени закономерно приводит к нарушению обмена: белкового, реже - пигментного, а также к снижению антитоксической функции органа.

Решению вопроса о вовлечении печени в патологический процесс может способствовать исследование энзимного спектра крови. Таких исследований немного, и они, как правило, не носят комплексного характера. Так, А. В. Добронравов, Е. А. Слатин, изучив активность сорбитдегидрогеназы в плазме крови у 23 детей, больных острым лейкозом, установили небольшое нарастание активности данного энзима.

Увеличение активности трансаминаз при остром лейкозе описано рядом авторов.

Работами Н. М. Гвенетадзе и др. было установлено, что увеличение активности трансаминаз наблюдается в фазе обострения процесса с последующей тенденцией к их нормализации в периоде ремиссии.

Forster, Filippa также сообщили о наличии гиперферментемии при диффузной инфильтрации печени лейкемическими клетками.

В соответствии с поставленной задачей для установления характера энзимологических нарушений при остром лейкозе у детей Э. М. Петровой в содружестве с сотрудниками руководимого нами отдел) был изучен энзимный спектр крови у 94 больных детей в динамике заболевания острым лейкозом. Исследование проводилось в первичноактивной фазе (55 детей), в фазе ремиссии (43), обострения (49) и в терминальной фазе (27).

Проводили определение активности энзимов с различной внутриклеточной локализацией (цитоплазматические) - ГПТ, ФМФА, митохондриальный - ГлДГ, со смешанной локализацией МДГ и ГЩТ, а также осуществлялось исследование уровня билирубина крови, протеинограммы и различных факторов свертываемости крови.

Из статистических данных видно, что уже в первично-активной фазе острого лейкоза наблюдается увеличение активности всех энзимов, с наибольшей частотой нарастает уровень ГлДГ, что свидетельствует о возникновении поражения гепатоцитов. Для решения вопроса о степени вовлечения печени в патологический процесс и характере морфологических изменений мы приводим результаты гистологического исследования препаратов печени, произведенного прозектором Р. С. Пасовым. На основании проведенного изучения аутопсийного материала было установлено, что у большинства умерших (18 из 21) имела место специфическая лейкемическая инфильтрация печени недифференцированными клетками миелоидного и лимфоидного типа.

С наибольшим постоянством лейкемические инфильтраты располагались в перипортальных прослойках. Однако в 12 случаях эти скопления определялись также во внутридольковых капиллярах и в перикапиллярных прослойках - между печеночными балками. Характерно, что лишь у половины исследованных больных степень лейкемической инфильтрации печени (по гистологическим данным) коррелировала со степенью гепатомегалии. У всех 12 умерших детей, у которых на аутопсии была выявлена выраженная лейкемическая инфильтрация печени, при жизни была повышена активность ГлДГ (максимально до 14,4 ед.), у 6 - МДГ (до 121 ед.) и у 4 - ГЩТ (до 250 ед.). Увеличение активности цитоплазматических энзимов регистрировалось реже; ГПТ - у 2 (максимально 250 ед.), ФМФА - у 5 (максимум 3,5 ед.).

Лишь в 5 случаях, наряду с лейкемической инфильтрацией, имели место и очаговые некробиотические изменения, локализованные в центре или по периферии печеночных долек, и дискомплексация печеночных балок. В этой группе больных ферментативные изменения также в основном характеризовались увеличением активности ГлДГ.

У 8 - лейкемическая инфильтрация печени сочеталась с жировой дистрофией органа. У 7 из 8 умерших активность трансаминаз в терминальном периоде была в пределах физиологической нормы, а активность ГлДГ и МДГ была незначительно увеличена У 4.

Таким образом, наличие жировой дистрофии печени в большинстве случаев не сопровождалось существенными нарушениями энзимного спектра.

Из приведенных данных также четко видно, что активность цитоплазматических энзимов у больных острым лейкозом несравненно ниже таковой у больных вирусным гепатитом (даже при легкой его форме), что может быть положено в основу дифференциальной диагностики. Ни у одного обследованного больного не был выявлен НВ-антиген, что является дополнительным доказательством отсутствия у данных больных вирусного гепатита.

При изучении состояния пигментного обмена в различные периоды болезни обращает на себя внимание, что в первично активной фазе острого лейкоза содержание свободной и связанной фракций билирубина находилось в пределах физиологической нормы (табл. 22). Лишь у одного больного в фазе обострения имело место увеличение общего билирубина до 2,33 мг% с преобладанием свободной его фракции - 1,7 мг%, а в терминальном периоде - у 2 детей (за двое суток до смерти).

Таким образом, у больных острым лейкозом нарушения пигментного обмена наблюдаются крайне редко.

Были обнаружены значительные нарушения в белково-синтетической функции печени, характеризующиеся уменьшением содержания альбуминов (49,5 ± 0,6%), увеличением альфа-глобулинов (12,7±0,4%) и снижением протромбинового индекса, а также V и VII факторов свертываемости крови.

Специально следует отметить, что при возникновении вирусного гепатита у детей, больных острым лейкозом, мы неизменно наблюдали типичные для вирусного гепатита клинические и биохимические проявления.

Заслуживает особого внимания тот факт, что в процессе проведения цитостатической терапии при хроническом гепатите без острого лейкоза нам не приходилось наблюдать существенно выраженного токсического повреждения печени. В ряде случаев был достигнут лечебный эффект в лечении больных хроническим гепатитом при применении 6-меркаптопурина, метотрексата, имурана. Это подтверждается и нашими собственными наблюдениями в клинике. Вместе с тем, назначение цитостатиков детям, больным острым лейкозом, в периоде заболевания вирусным гепатитом вызывало обострение последнего. Мы неоднократно убеждались в том, что цитостатическую терапию таким больным можно проводить лишь в периоде реконвалесценции вирусного гепатита.

Необходимо специально отметить, что у больных лейкозом в связи с лечением их трансфузиями крови (7 из 94) возникло парентеральное инфицирование вирусным гепатитом. Диагностика последнего не вызывала трудностей. Все дети переносили среднетяжелую форму болезни, протекавшую с нарушением пигментного обмена, и были госпитализированы в клинику ЛНИИДИ.

Лечение . При лечении острого лейкоза большинство исследователей отмечают, что препараты, применяемые для оказания цитотоксического действия на метаплазированиые элементы, в ряде случаев вызывают одновременно и серьезные осложнения как со стороны гемопоэтических органов, так и со стороны сердца, почек, печени и других систем.

В последнее время установлено развитие цирроза печени у больных, получавших метотрексат при лечении псориаза.

Имеющиеся по данному вопросу работы неполно отражают все встречающиеся осложнения и их генез. Применяемые в практике лечения лейкоза 6-меркаптопурин и метотрексат вызывают как повреждение клеточных мембран (цитотоксический эффект), так и необратимые изменения в межуточном обмене.

Таким образом, в настоящее время перед клиницистом-гепатологом стоит весьма серьезная задача умело провести дифференциальную диагностику различных заболеваний и повреждений печени, в том числе с лекарственными гепатитами.

Холестатические медикаментозные гепатиты, по мнению Rauturesu, возникают в результате внутрипеченочного холестаза и проявляются желтухой, зудом, умеренной гепатомегалией, увеличением количества общего билирубина, холестерина, а иногда и липидов крови и щелочных фосфатаз. При гистологическом исследовании определяется множество пигментных тромбов в междольковых канальцах. Холестатический гепатит, как правило, носит доброкачественный характер.

Цитолитические медикаментозные гепатиты встречаются реже, чем холестатические, и по клиническим и гистологическим проявлениям имеют сходные признаки с вирусным гепатитом. Прогноз при этих гепатитах серьезнее. Причиной возникновения цитолитических медикаментозных гепатитов могут явиться 6-меркаптопурин, аминоптерин, метотрексат, противотуберкулезные препараты и др.

Вещества, способные вызывать так называемую индукцию микросомальных биотрансформационных систем в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита, могут быть разделены на экзогенные (лекарственные) и эндогенные (подобно стероидам и жирным кислотам).
Представленные данные свидетельствуют о том, что при анализе изменений функционального состояния печени у больных лейкозом нужно иметь в виду возможность инфицирования их вирусным гепатитом.

В этих случаях необходима госпитализация в специализированные стационары и отмена цитостатических препаратов.

У больных острым лейкозом во всех его фазах, как показали наши исследования, может иметь место умеренное увеличение активности ряда энзимов в сочетании со снижением синтетической функции печени, однако степень изменения этих показателей значительно меньше, чем у больных вирусным гепатитом.


Печень при лейкозе – один из многих внутренних органов, который подвергается поражению из-за изменения качественного и количественного состава крови. Начнем разбор лейкоза с определения, что это такое.

Замещение зрелых клеток крови малодифференцированными принято называть острым лейкозом, как одну из форм лейкемии. Предшественники лейкоцитов при накоплении в кровеносном русле инфильтрируют ткани органов, тем самым нарушая их функционирование.

Разделяя онкопатологию на острую форму и хроническую, учитывается как продолжительность патологического процесса, так и вид клеток в кровеносном русле. Симптомы лейкоза у детей наблюдаются в три раза реже в сравнении со взрослыми.

Если рассматривать формы патологии, острый лимфобластный лейкоз зачастую поражает детей. У взрослых в большинстве случаев диагностируется острый миелобластный лейкоз.

Причины

Опухолевые клетки постепенно замещают физиологические ростки в костном мозге, проникают в общий кровоток и оседают в тканях внутренних органов. Так называемые бласты сходны между собой, что указывает на их происхождение из одной мутированной клетки.

Что касается непосредственно причин появления аномалии, они до конца не изучены. Среди факторов, повышающих риск заболевания, стоит выделить:

  • наследственную отягощенность. Довольно часто регистрируются случаи болезни у детей, чьи близкие родственники страдали от лейкоза;
  • хромосомные аномалии, например, синдром Дауна или Луи-Барра;
  • ионизирующее излучение;
  • химвещества, которые оказывают токсическое воздействие на протяжении многих лет (профессиональные вредности);
  • предшествующую химиотерапию по поводу других онкопатологий;
  • тяжелые вирусные заболевания, которые вызывают иммунодефицит.

Формы болезни


Выраженность клинических симптомов зависит от уровня иммунной защиты, возраста человека, стадии онкопроцесса и наличия сопутствующих заболеваний. Острый лейкоз имеет несколько стадий:

  • для первой – характерны неспецифические клинические признаки, на основании которых не удается заподозрить онкозаболевание;
  • на развернутой стадии наблюдаются симптомы гемобластоза. Вторая стадия отличается наличием первичной атаки и периода ремиссии с частичным или полным исчезновением симптомов. Ремиссия может заканчиваться выздоровлением или повторным нарастанием симптоматики;
  • на третьей (терминальной) стадии отмечаются признаки тяжелого угнетения кроветворения.

Для патологии характерно поражение костного мозга, которое сопровождается изменениями в лимфоузлах, селезенке, а также вилочковой железе. Острый лимфобластный лейкоз зачастую диагностируется у ребенка, начиная с годовалого возраста до шести лет.

При прогрессировании болезни отмечается дисфункция нервной системы, которая нарастает после очередного химиотерапевтического курса или при рецидиве. Когда диагностируется острый лимфобластный лейкоз, перерожденные клетки могут обнаруживаться в костном мозге, общем кровотоке, а также во внутренних органах.

Острый лимфобластный лейкоз называется так благодаря присутствию лимфобластов в крови. Заболевание может протекать в двух формах:

  1. В-тип, у которого прогноз более благоприятный. Среди заболевших детей процент выживаемости больше в два раза, чем среди взрослых;
  2. Т-тип – имеет менее благоприятный прогноз.

Патология отличается лучшей выживаемостью пациентов. Так, частичной ремиссии удается добиться в 80% случаев, в то время как полная ремиссия наблюдается в 26%. Вначале поражается костный мозг, затем печень, селезенка, легкие, а также лимфоузлы. Кроме того, зачастую страдает слизистая органов пищеварительного тракта, что проявляется язвенными дефектами.

Симптомокомплекс

Независимо от формы заболевания, на начальной стадии симптомы у взрослых не отличаются спецификой. Так, человек замечает:


  • резкое снижение массы тела, которое не связано с диетическим питанием, голоданием или интенсивными физическими нагрузками;
  • значительное ухудшение общего состояния. Человек с каждым днем становится более слабым, и беспокоит быстрая утомляемость;
  • непреодолимую сонливость;
  • тяжесть в зоне желудка, не связанную с приемом жирной пищи. Также болевой синдром может распространяться на левое подреберье;
  • частые простудные заболевания, что указывает на иммунодефицит;
  • усиленное потовыделение;
  • плохой аппетит;
  • гипертермию.

Вначале заболевания клиника может быть яркой или стертой. Классическим вариантом является быстрое нарастание лихорадки, выраженная потливость, сильная слабость и похудение. При первой атаке пациент отмечает миалгию (болезненность мышц), оссалгию (костную боль), а также артралгию (суставную боль).

Неспецифические признаки не дают возможность заподозрить онкологический процесс, поэтому человек обращается к гастроэнтерологу, пульмонологу, ревматологу и другим специалистам (в зависимости от симптоматики).

Не исключено, что человек при появлении перечисленных симптомов может обратиться к терапевту по поводу ОРВИ.

Довольно часто острый лейкоз диагностируется случайно в ходе профилактического обследования на основании клинического анализа крови.

Ухудшение общего состояния связано со снижением количества здоровых клеток крови, которые замещаются раковыми. Последние не способны выполнять физиологические функции, из-за чего страдает весь организм.

Для лейкоза характерно:


  1. снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, вследствие чего человек замечает быструю усталость, одышку, бледность кожных покровов, выпадение волос, учащенные кардиальные сокращения, изменение вкусовых ощущений и ломкость ногтей;
  2. тромбоцитопения. На фоне уменьшения количества тромбоцитов наблюдается дисфункция свертывающей системы. В связи с этим появляются мелкие петехии, кровоподтеки, увеличивается длительность кровоточивости при менструации и после удаления зуба. Также не исключены частые назальные и желудочно-кишечные кровотечения. При прогрессировании болезни развивается ДВС-синдром, для которого характерны массивные кровотечения;
  3. лейкопения. Следствием снижения уровня лейкоцитов может стать язвенный стоматит и гингивит;
  4. головные боли;
  5. диспепсические расстройства (тошнота, рвота, тяжесть в желудочной зоне и метеоризм);
  6. судороги;
  7. нарушение походки, головокружение;
  8. зрительная дисфункция;
  9. суставные боли;
  10. отечность и болезненность десен. Иногда наблюдаются высыпания на слизистой десен;
  11. одышка и затрудненное дыхание – возникает вследствие увеличения вилочковой железы;
  12. отек тканей лица и верхних конечностей.

При прощупывании живота выявляется гепатоспленомегалия (увеличение объема печени и селезенки). Также увеличиваются лимфоузлы и миндалины. Лейкозные инфильтраты располагаются в кожных покровах, мозговых оболочках, миокарде, ткани почек и яичек.

Усиление интоксикации сопровождается активацией хронической инфекции, что проявляется обострением пиелонефрита, кандидоза или герпетической инфекции.

При ремиссии лейкемические очаги присутствуют только в костном мозге. Благодаря лабораторной диагностике удается подсчитать количество бластов в миелограмме. Для полной ремиссии характерно содержание раковых клеток не выше 5%. При частичной ремиссии уровень не превышает 20%.

Отсутствие клинических признаков, а также ухудшений со стороны кровеносной системы в течение пяти лет указывает на выздоровление.

При увеличении бластных клеток свыше 20% в костном мозге, появлении симптоматики и выявлении внекостномозговых очагов стоит говорить о рецидиве.

В случае неэффективности химиотерапии и отсутствия периода ремиссии острый лейкоз заканчивается терминальной стадией. Для нее характерно прогрессирование онкозаболевания с быстрым развитием органной недостаточности.

Помимо вышеописанных симптомов симптоматика пополняется:

  • тяжелой анемией;
  • частыми пневмониями;
  • гнойными осложнениями в виде абсцессов, флегмон;
  • септическим состоянием.

В данном случае причиной летального исхода является массивное кровотечение, кровоизлияние в ткань мозга, а также гнойно-септические осложнения.

Диагностические методы

Основным диагностическим методом является анализ морфологии клеток в костном мозге, а также общем кровеносном русле. При проведении лабораторного исследования, а именно клинического анализа крови, выявляется:

  • анемия, то есть снижение уровня эритроцитов;
  • высокая СОЭ;
  • тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов);
  • изменение количества лейкоцитов (чаще в сторону увеличения, однако не исключено их уменьшение);
  • наличие бластных клеток.

Важно помнить, что промежуточные клетки, которые находятся на стадии между бластными и зрелыми, не обнаруживаются. Для верификации диагноза назначается стернальная пункция, в процессе которой проводится забор материала для анализа. Таким образом, удается оценить морфологию клеток, а также провести иммунофенотипирование костного мозга.

При исследовании миелограммы обращают на себя внимание бластные клетки, уровень которых – 5% и выше. Помимо этого, анализируется количество лейкоцитов и мегакариоцитов. Форма заболевания устанавливается на основании иммунофенотипирования бластных клеток.

При получении сомнительных результатов может проводиться трепанобиопсия. Для оценки распространенности патологического процесса, исключения наличия лейкемических очагов во внутренних органах может назначаться:

  • спинномозговая пункция. Она необходима для анализа ликвора; рентгенография черепа и грудной клетки;
  • ультразвуковое исследование лимфоузлов, печени и селезенки. В ходе диагностики оценивается размер, консистенция, очертания органа, а также состояние окружающих тканей.

Симптомы лейкоза должны анализироваться гематологом, который на основании результатов диагностики определяет лечебную тактику. Кроме того, пациент должен быть осмотрен неврологом, стоматологом, гастроэнтерологом, ЛОР-врачом и окулистом для исключения органного поражения.

Лечебные мероприятия

Терапия проводится в специализированных онкогематологических отделениях. Обязательным условием лечения является соблюдение санитарно-гигиенических норм в палатах, так как зачастую у пациентов наблюдается иммунодепрессия.

С профилактической целью больным регулярно проводится обработка ротовой полости для предупреждения стоматита и гингивита. Обработка гениталий осуществляется после каждого посещения туалета. Питание должно быть высококалорийным, с большим содержанием витаминов.

Лейкоз крови должен лечиться комплексно. Задачи терапии:

  1. достижение ремиссии;
  2. поддержание ремиссии;
  3. профилактика осложнений.


Для этого разработаны эффективные схемы химиотерапии, которые включают использование нескольких групп медикаментов. Врач подбирает определенную схему лечения с учетом результатов морфологического, цитохимического анализа и формы болезни.

В случае благоприятного течения удается достичь ремиссии спустя 4-5 недель интенсивного курса терапии. Для закрепления полученных результатов проводится еще 2-3 курса химиотерапии. Затем в течение трех лет рекомендуется поддерживать полученный результат с помощью противорецидивной схемы полихимиотерапии.

Помимо химиотерапевтических препаратов в лечении необходимо использовать лекарственные средства, действие которых направлено на уменьшение выраженности симптомов и предупреждение осложнений. Так, могут назначаться препараты для увеличения количества тромбоцитов, эритроцитов, а также антибиотики, гемотрансфузии и переливания свежезамороженной плазмы.

По показаниям эндолюмбально (в спинномозговой канал) могут вводиться цитостатики. При наличии лейкемических очагов в глотке и средостении может рассматриваться вопрос о применении лучевой терапии.

При благоприятном исходе удается уничтожить раковые клетки и восстановить нормальное кроветворение, что является основой для длительной ремиссии и даже выздоровления. Для предупреждения рецидива может проводиться трансплантация костного мозга.

Согласно статистическим данным, современные цитостатики позволяют добиться стойкой ремиссии примерно в 60% случаев. Кроме того, около 25% пациентов полностью выздоравливают.

Поражение печени


Отдельно следует остановиться на поражении печени при онкопатологии крови. В ходе многочисленных исследований было установлено, что острый лейкоз приводит к нарушению структуры паренхимы, что сопровождается дисфункцией вплоть до декомпенсированной печеночной недостаточности.

В расширенных капиллярах отмечается лейкемический стаз, который проявляется в виде скоплений миелоцитов и гемоцитобластов. Данное состояние может сопровождаться закупоркой сосудов.

Тяжесть функциональных расстройств усугубляется кровоизлияниями в паренхиме печени. Дисфункция приводит к:

  • снижению дезинтоксикационной способности органа;
  • расстройству обменных процессов, особенно белков.

Для выявления нарушений работы печени назначаются лабораторные анализы. В частности, биохимическое исследование крови позволяет определить уровень трансаминаз (ферментов печени) и щелочной фосфатазы. При их значительном увеличении стоит заподозрить поражение ткани органа в острую фазу болезни.

Что касается периода ремиссии, уровень трансаминаз несколько снижается, иногда вовсе нормализуется. Колебания уровня печеночных ферментов могут указывать на наличие лейкемических очагов в печени, небольшого количества некротических участков и жировой дистрофии.

Помимо транаминаз в биохимическом анализе крови следует оценить уровень билирубина, общего белка и его фракций (альбуминов, глобулинов). Так, в анализе выявляется снижение альбуминов и увеличение альфа-глобулина.

Обязательным анализом является коагулограмма. Она дает возможность оценить состояние свертывающей системы крови. Обычно выявляется снижение протромбинового индекса и факторов свертывания.

Ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяют добиться хороших результатов и улучшить качество жизни пациента. В связи с этим не следует пренебрегать профилактическими осмотрами и рекомендациями по здоровому образу жизни.

Читайте также: