Теория по острым лейкозам

Одной из наиболее опасных для жизни человека патологий системы крови являются лейкозы, относящиеся к группе гемобластозов - злокачественных новообразований кроветворной (миелоидной и лимфоидной) ткани. В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и лейкопений лейкоз является не реактивным состоянием, а болезнью системы крови.

Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных

большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Основные стадии патогенеза лейкозов

Характеристика

Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую трансформацию в результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов

Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)

Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и экстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и пролиферации в различных тканях и органах

При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):

трансформация из моноклональной формы в поликлональную;

угнетение процесса нормального кроветворения всех ростков или избирательно-гранулоцитарного, эритроцитарного либо тромбоцитарного;

появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т. д., отражающих появление новых субклонов;

наличие бластного криза при хронических формах, т. е. смены дифференцированных клеток бластами;

нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток — вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);

утрата ферментативной специфичности;

переход от лейкопении к лейкоцитозу;

формирование устойчивости к антибластомному лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.

В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:

1.По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):

злокачественные иммунопролиферативные болезни (неоплазмы из клеток лимфоидной линии), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и др.;

неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни — синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.

2.По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, субстратом которых являются молодые незрелые кроветворные клетки, вытесняющие нормальные элементы. Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки. В результате повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки нарушается контроль за клеточным циклом, изменяются процессы транскрипции и продуцирования ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации и отсутствия дифференцировки накапливаются патологические клетки. Лейкозные клетки несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определённые этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток; на нормальных клетках гемопоэза не обнаруживаются аберрантная экспрессия антигенов; существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миело- и лимфопоэза), а в период ремиссии обнаруживаются клетки с характерным лейкемическим иммунофено- или генотипом.

В настоящее время в клинической практике часто руководствуются классификацией острых лейкозов, разработанной в 1976 г. группой гематологов Франции, США, Великобритании — FAB (ФАБ) и в последующем модифицированной. Она основана на цитологической характеристике доминирующей популяции бластов с учётом цитохимических реакций и ультраструктуры лейкозных клеток.

В развитии острых лейкозов различают следующие стадии: начальную, развёрнутую, полную ремиссию, частичную ремиссию, рецидив, терминальную стадию, стадию выздоровления (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более).

Большое количество бластных клеток и их преимущество от 30 до 90%.

“Лейкемический провал” (отсутствие промежуточных форм лейкоцитов на фоне увеличения количества бластов.

Одновременное отсутствие базофилов и эозинофилов (абазофилия и анэозинофилия).

При хронических лейкозах частично задерживается созревание клеток, субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки, которые в основном и обнаруживаются в периферической крови, анемия в большинстве случаев развивается по мере прогрессирования заболевания.

Более медленное течение хронических лейкозов прогностически сравнительно неблагоприятно. Во многих случаях острые лейкозы успешно лечатся, в то время как хронические оказываются резистентными к терапии.

Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной и неидентичной мутационной основе. Острый лейкоз с течением времени не переходит в хронический, поскольку утраченную ранее способность к дифференцировке неоплазма вновь не приобретает. Однако хронический лейкоз может трансформироваться в острый.

Небольшое количество бластов и их отсутствие меньше 30% либо 1-2%.

Нет “лейкемического провала”.

Медленно прогрессирующая анемия с увеличением скорости развития в период обострения.

3.По количеству лейкоцитов в периферической крови (В. Демешек; цитируется по А.Ш. Зайчику и А.П. Чурилову, 2002) лейкозы на той или иной стадии течения квалифицируют как:

лейкемические (резкое увеличение количества лейкоцитов — 100,0·10 9 /л и выше);

сублейкемические (увеличение числа лейкоцитов до 100,0·10 9 /л);

алейкемические (число лейкоцитов не изменяется);

лейкопенические (число лейкоцитов уменьшаетсяо 9 /л).

Лейкозы составляют 25-30% всех онкологических заболеваний у детей. Острый лимфобластный лейкоз – самая распространенная онкологическая патология в детском возрасте. Острый лейкоз впервые описан Вирховым в 1845 г., но до сих пор продолжает оставаться тяжелым и во многих случаях смертельным заболеванием.

Группы повышенного риска по заболеваниям опухолевой природы:

• семейный рак
• конституция (лимфатизм)
• подверженность канцерогенным воздействиям.

Для здорового ребёнка риск заболеть лейкозом составляет 1:23750, но если один из идентичных близнецов заболевает лейкозом, то вероятность заболеть для сибса составляет уже 1:8.

Лейкоз (в англоязычной литературе лейкемия) — злокачественное новообразование кроветворных клеток. Заболеваемость 2-5 на 100000 детей

Пик заболеваемости приходится на 3,5 — 4 года. При этом наиболее распространён острый лимфобластный лейкоз (70%). Только в США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев острого лимфобластного лейкоза. В Европейских странах частота лейкоза 3 – 4 случая на 100 тысяч детского населения.

Этиология
Генез острого лейкоза не установлен. Наиболее распространённая теория гласит, что в организме человека могут находиться в репрессированном состоянии онкогены, передающиеся по вертикали. В определённых условиях онкогены активируются, и начинается безудержное размножение кроветворной клетки, теряющей способность к дифференцировке.
Теории возникновения и факторы риска возникновения лейкозов

Факторы, связываемые с риском возникновения лейкозов

• Ионизирующая радиация.
  • Внутриутробное облучение внутриутробное при рентгенологическом обследовании беременной матери
  • Атомные катастрофы — бомбардировка Хиросимы, Чернобыльская авария

  1. Лимфатизм акселерационный
  2. Гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез).
  3. Лимфатизм алиментарно-иммунологический (при пищевой аллергии).
  4. Лимфатизм иммунологической недостаточности.

  Развитие лейкоза можно крайне упрощенно представить следующим образом:

  1. Онкогены передаются антенатально вертикально и приводят к образованию мутантных клеток, рост которых до поры сдерживается, или же они уничтожаются. (первое событие).
  2. В трансформированном клоне перинатально или постнатально при воздействии провоцирующих факторов (вирусные инфекции или другие экзогенные причины) при наличии соответствующих констуциональных условий и преморбидных причин происходит вторая мутация (второе событие).

  Лейкозные клетки происходят от одной клетки — родоначальника, прекратившей дифференцировку на ранней стадии развития. Вероятнее всего, первая мутация клеток происходит еще внутриутробно.

  Дремлющая фракция периодически пополняет пролиферирующую популяцию, начиная так же активно делиться.

  Для возникновения клинических проявлений лейкоза необходимо, что бы в состав клона вошло не менее 1012 клеток. Срок необходимый, для того, чтобы накопилось такое количество клеток составляет приблизительно 1 год., максимальный 10 лет, минимальный 3,5 года.

  Классификации лейкозов

  Лейкозы согласно современным классификациям, классифицироваться по следующим критериям: морфологическим, иммунологическим, биохимическим и цитогенетическим.

  Морфологическая классификация:
  Выделяют две большие основные группы лейкозов

  • Лимфобластные лейкозы
  • Нелимфобластные лейкозы

  Франко-Американско-Британская рабочая группа (FAB) по лейкемии в 1976 г. приняла общепринятую в настоящее время классификацию лейкозов по морфологическим характеристикам лейкозных лимфобластов.

  А) L1 мелкие с узким ободком цитоплазмы и трудно различимым ядрышком клетки. Наиболее распространённая клетка при всех типах ОЛЛ у детей

  В) L2 — крупнее L1, более широкий ободок цитоплазмы, одно или больше выраженных ядрышек. Клетки менее типичны, чем L1, их иногда ошибочно принимают за миелобласты.

  С) L3 крупные клетки с базофильной вакуолизированной цитоплазмой и чётко выраженными ядрышками. Встречаются редко и, как правило, являются маркерами В-клеточного варианта ОЛЛ.

  85% пациентов имеют L1 субтип ОЛЛ, менее 2% L3, 13%-L2. Такое деление практически важно, так как L1 имеют более благоприятный прогноз.

  Иммунологическая классификация основана на происхождении от Т или В-лимфоцитов.

  • 15%-25% — Т-клеточный лейкоз,
  • 1-3% — В-клеточный и пре-В-клеточный
  • 0 клеточный — неидентифицируемый

  Цитогенетическая классификация. Если лейкемические клетки имеют гипердиплоидный кариотип (более 50 хромосом), это дает хороший прогноз по выживаемости.

  Ферментная терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (её нахождение в 90% случаев характерно для ОЛЛ у детей). Таким образом, дифференцируют ОЛЛ от ОНЛ.

  Среди острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ) выделяют:

  1. Острый миелоидный лейкоз:
     М0- недифференцированный
     М1 — острый миелобластный лейкоз недифференцированный
     М2 — острый миелобластный лейкоз с дифференциацией
     М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
     М4 – острый миеломонобластный лейкоз
     М5 – острый монобластный лейкоз
     М6- острый эритролейкоз
     М7 — острый мегакариобластный лейкоз
  2. При Хроническом миелолейкозе выделяют взрослый тип, ювенильный тип, бластный криз.
  3. Врождённый лейкоз является особой формой острого лейкоза

  Клинические проявления.
  
  Следует отметить, что в силу полиморфности клиники у большого количества детей диагноз может устанавливаться случайно. Ниже приводим наиболее частые клинические проявления острых лейкозов.

  По образному выражению в основе клиники лейкозов лежат два факта:

  1. У больных слишком много лейкоцитов
  2. Слишком мало эритроцитов и тромбоцитов

  Наиболее типичны:

  • Повышение температуры тела на субфебрильных цифрах или умеренный фебрилитет. Гипертермия связана с тем, что лейкозные клетки могут продуцировать эндогенные пирогены, а у части больных в силу бактериемии или вирусемии.
  • Костно-суставной синдром (иногда ложный ревматизм) — боли в трубчатых костях нижних и реже верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. В некоторых случаях, а наблюдается ограничение подвижности, нарушение походки.
  • Кожные покровы и слизистые оболочки. Бледность кожных покровов. Лейкемиды (пролифераты лейкозных клеток)- образования темно-желтого или бурого цвета, выступающие над поверхностью тела в области грудной клетки, волосистой части головы, таза. Пролифераты в костях орбиты могут приводить к экзофтальму. Со стороны полости рта за 1-5% месяца до начала заболевания могут проявляться кровоточивость и гиперплазия дёсен, герпетические периоральные высыпания. Сухость и заеды красной каймы губ. Стоматит от катарального до язвенного.
  • Геморрагический синдром. Кровоизлияния чаще на коже нижних конечностей и реже на туловище. Необильные носовые кровотечения, кровотечения из дёсен. Редко — желудочно-кишечные кровотечения и гематурия.
  • Лимфоаденопатия — патогномоничный признак лейкоза. Лимфоаденопатия, как правило, генерализованная. Наиболее часто увеличиваются передне и заднешейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы. Более значительное увеличение лимфоузлов характерно для нелимфобластных вариантов лейкоза.
  • Гепатолиенальный синдром — чаще имеет место умеренно выраженная гепатоспленомегалия. Печень и селезенка, гладкие при пальпации.
  • Изменения со стороны нервной системы на ранних этапах в виде астеноневротического и астеновегетативного синдромов. На поздних стадиях в виде нейролейкоза. Клинические проявления нейролейкоза — тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов, парезы, параличи, судороги.
  • Поражения слюнных желёз — синдром Микулича.
  • Редкие проявления виде пневмониеподобного синдрома, кардиоваскулярные расстройства по типу функциональной кардиопатии, увеличение почек, лейкозная инфильтрация яичек др.

  Диагноз острого лейкоза ставится клинически, но всегда должен быть подтверждён лабораторно:

  (!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

  При ОЛЛ наблюдается скопление РАS-положительного материала виде гранул вокруг ядра не менее чем у 10% бластов. Гранулярная окраска на бета глюкоронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу.

  При ОНЛЛ — положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, слабое диффузное окрашивание при ШИК реакции на бета глюкоронидазу.

  (. ) Настоятельно рекомендуется избегать применения кортикостероидов до установления диагноза, так как стероидная терапия:

  Лечение острого ОЛЛ.
  
  Какова судьба больных лейкемией, которые не получают специфического лечения?(Aplenc R, 2002)

  При отсутствии специфического лечения от появления симптомов до диагноза при ОЛЛ и ОНЛЛ проходит в среднем 1,2 мес.

  От установления диагноза до наступления смерти при ОЛЛ проходит в среднем
  3,5 мес., а при остром миелобластном лейкозе смерть наступает через 1, 2 мес.

  Современные методы лечения лейкозов дают возможность не только продлить жизнь больным, но и в некоторых случаях излечиться от заболевания.

  Современные схемы лечения позволяют достичь 70% выживаемости детей с ОЛЛ. При ОНЛЛ выживаемость составляет свыше 40%.

  К сожалению, стоимость курса лечения очень высока и составляет примерно 3500 $ США. Операция по трансплантации костного мозга обходится по скромным подсчетам в 50 тыс. долларов. Следует отметить, что даже в развитых странах такие затраты не по силам среднему гражданину, поэтому основные денежные средства поступают от благотворительных фондов и из государственных источников. В наши задачи не входит конкретизированное изложение современных алгоритмов лечения лейкозов у детей. Ниже приводим только основные принципы терапии и ведения данной категории больных

  Различают следующие основные виды лечения, которые применяются для лечения острых лейкозов

  1. Химиотерпия
  2. Биологическая терапия
  3. Лучевая терапия
  4. Трансплантация костного мозга

  Безусловным лидером среди терапевтических методик является химиотерапия. Без химиотерапии излечение больного лейкозом в настоящее время невозможно.

  Общие принципы лечения:

  • Строго соблюдается оптимальный гигиенический противоэпидемический режим:
  • Предусматриваются гигиенические ванны, ежедневная смена белья. Ухаживающий персонал и родители два раза в сутки принимают душ и моют волосы.
  • Медикаментозное лечение начинают на фоне деконтаминации кишечника колистатином, полимиксином, нистатином. Тщательно соблюдают гигиену полости рта.
  • Лечение проводят дифференцированно, предварительно устанавливают группу риска — стандартную, среднюю или высокую.

  Группа неблагоприятного прогноза

  • Возраст менее 2 лет или более 10 лет
  • Начальное количество лейкоцитов более 50000 тыс.
  • Мужской пол
  • Выраженная органомегалия и поражения средостения
  • Тромбоцитопения, иммунофенотип пре — В, В-клеточный, Т-клеточный.

  Для групп неблагоприятного прогноза показано проведение более агрессивных видов терапии лейкоза.

  Основные принципы лечения:

  Лечение проводят со строгим соблюдением определенных схем (протоколов).

  Существует большое количество местных и многоцентровых протоколов лечения лейкемии употребляемых для лечения во всем мире.

  Однако большинство из них имеют 4 главных компонента:

  1. индукция ремиссии,
  2. консолидация или интенсификация терапии
  3. профилактическая менингеальная терапия
     поддерживающая терапия.

  Выбор препаратов и их последовательность, дозы и сроки применения варьируют в связи с типом лейкемии.

  Эффективное лечение ОЛЛ включает:

  • Комбинированную химиотерапию
  • Профилактику нейролейкоза
  • Выделение среди контингента больных “групп риска”
  • Селективную интенсификацию системной терапии
  • Поддерживающую терапию:
    • Лечение лихорадки и нейтропении
    • Профилактику пневмоцистной инфекции
    • Профилактику герпетической инфекции

  Наиболее часто в терапии острого лимфобластного лейкоза применяют протокол, разработанный педиатрами-гематологами Германии и Австрии (ALL-BFM-90).

  1.Индукция ремиссии. 4-6 недель
  Винкристин 1,5 мг/м2 один раз в неделю в\в
  Преднизолон 40 мг/м2 через рот на 2-3 приема утром и днём
  Жидкостная терапия в сочетании с аллопуринолом для ликвидации последствий гиперурикемии.

  2. Консолидация
  L-аспарагиназа 6000 ед/м2 в/в 14 дней, эндолюмбальное введение метотрексата, гидрокортизона, цитозинорабинозида. или облучение головного мозга.

  3. Поддерживающая терапия
  6-меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки в 3 приёма ежедневно
  Метотрексат 20 мг/м2 в сутки
  Винкристин 1,5 мг/м2 каждые 8 недель внутривенно.
  Преднизолон 40 мг/м2 в сутки внутрь 4 недели через каждые 8-12 недель внутривенно.

  Поддерживающее лечение и особенности образа жизни больного.

  Значительная поддерживающая терапия необходима для профилактики и лечения различных осложнений, связанных с лейкозом. Для предотвращения инфекций необходима хорошая гигиена, особенно мытье рук членами семьи и больничным персоналом. Следует избегать необязательных инструментальных исследований, интубации, катетеризации, ректальных исследований, места кожных проколов для инъекций препаратов обрабатываются , число госпитализаций минимизируется.

  Эффективна профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм-сульфаметоксазолом или диапсоном, иммуноглобулин — анти-varicella zoster модифицирует течение герпетической инфекции, если дан в первые 2-3 дня. Исследование зубов важно для определения и удаления больных зубов, которые могут быть источником бактериемии. Частота осмотра больных и назначения лечения для профилактики инфекции принципиально важны, особенно когда у больного нейтропения и лимфопения. Трансфузии гранулоцитов приносят мало или вовсе не приносят пользы. Некоторые гемопоэтические ростовые факторы могут укоротить период нейтропении поднять число гранулоцитов, но не влияют на частоту и серьезность инфекций и не эффективны для выживаемости. Их практическая значимость пока не доказана.

  Тромбоцитопенические кровотечения обычно контролируются трансфузиями тромбоцитов, но употребление тромбоцитов имеет другую (оборотную) сторону, потому что имеется опасность сенсибилизации и инфекции. Переливание эритроцитов назначается при симптоматической нормоцитарной анемии. Употребляется бедная лейкоцитами кровь, лучше, чтобы она была облученной. Компенсация коагулопатий проводится свежезамороженной плазмой и концентратами тромбоцитов чаще, чем гепарином.

  Для больных, у которых, кроме лейкоцитоза, выраженная висцеральная инфильтрация, Т-клеточная или В-клеточная при ОЛЛ, массивное поражение почек, или гормонсекретируемый лейкоз, метаболические проблемы становятся важными. Дают высокие объемы интравенозной жидкости без натрия, одновременно с бикарбонатом натрия и аллопуринолом, если наблюдается гиперурикемия или молочнокислый ацидоз. Сульфонат полистирена натрия употребляется при гиперкалиемии гидроксид алюминия при гиперфосфатемии, глюконат кальция при гипокальциемии, преднизон и фуросемид при гиперкальцемии. Некоторые больные при необходимости подвергаются диализу.

  Средства, употребляемые для индукционной терапии, могут вызвать метаболические нарушения. Например, преднизон и L- аспарагиназа могут способствовать появлению гипергликемии, требующей инсулинотерапии. Винкристин может иногда препятствовать секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией, что ведет к нарушению выделения жидкости и солей.

  Хорошее питание важно для повышения толерантности пациента к химиотерапии и поддержания процесса роста в течение болезни. Следует избегать жирной, острой, соленой пищи, и также как и грубой с острыми краями. Могут быть нужны пищевые добавки.

  Детям больным лейкозом рекомендуется избегать мест скопления людей. Противопоказаны травматичные виды спорта и занятия в плавательном бассейне.

  Тем не менее, дети нуждаются в терапии играми и помощи в реинтеграции в среду сверстников, в частности в школе. Семья нуждается в социальной помощи в соответствии с экономическим и местными проблемами, вызываемыми лейкозом. Честность во взаимоотношении с ребенком и семьей – это самое важное для того, чтобы добиться доверия и кооперации помощи. Каждый больной нуждается в районном терапевте, который руководит медицинской командой и поддерживает тесный контакт с больным и семьей. Когда смерть неизбежна, обычно лучше, чтобы больной был дома, окруженный заботой домашних и медицинской службой под руководством участкового врача.

  Цитостатическая болезнь и осложнения цитостатической терапии

  Примеры специфических осложнений. Винкристин — нейротоксичность, алопеция. Рубомицин — кардиотоксичность.

  Цитостатическая болезнь — общее угнетение кроветворения, цитостатический энтерит и колит, цитостатический гепатит, кардиомиопатия, цитостатическая пневмопатия, поражения интерстиция почек мочевой кислотой, задержка роста.

  Лечение острого лейкоза цитостатиками, как правило, не предотвращает рецидива заболевания и не приводит к излечению Каждый рецидив всё более резистентен к терапии. Наиболее характерно возникновение костномозгового рецидива, нейролейкоза, рецидива в тканях яичек. Поэтому пациенты, у которых был рецидив особенно в течение 2 лет от начала заболевания подвергаются трансплантации костного мозга при наличии HLA — совместимого донора.
  Более 2/3 пациентов, у которых не было рецидива в течение 5 лет, остаются затем здоровыми.

  Диспансерное наблюдение при остром лейкозе:

  • етям назначается диета N 5 по Певзнеру. Назначаются комплексы витаминов, гепатопротекторы, в период реиндукции показаны витамины группы В.
  • Исключают инсоляцию, светолечение, воздействие токов высокой частоты.
  • При удовлетворительном самочувствии возможны занятия в школе с 1 дополнительным днём отдыха в неделю, освобождение от уроков труда, физкультуры, сельскохозяйственных работ и экзаменов.
  • Ежемесячно ребенка осматривает педиатр. Гематолог осматривает ребенка 2-3 раза в месяц.
  • ЛОР — врач — 2 раза в год
  • Стоматолог — 2 раза в год.
  • Окулист 1 раз в 3 месяца, невропатолог по показаниям.

  Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови 2-3 раза в месяц
  • Общий анализ мочи 1 раз 3-6 месяцев.
  • Билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови 2 раза в год.
  • Стернальная и люмбальная пункции 1 раз в 3-4 месяца.

  
  Лейкозы – это злокачественные опухоли, исходящие из кроветворных клеток и характеризующиеся глубоким нарушением кроветворения, которое проявляется тремя признакам:

  1) патологически бурная пролифирация клеток кроветворения;

  2) отсутствие созревания (дифференциации) клеток до зрелых дифференцированных форм;

  3) появление очагов патологического кроветворения.

  Кроветворение:

  Все кровяные элементы происходят из стволовой клетки, способной к неограниченному делению (самоподдержанию) и дифференцировке по всем росткам кроветворения. Она обеспечивает стабильное кроветворение и его восстановление при различных патологических процессах.

  Существуют 2 ростка кроветворения: лимфопоэз и миелопоэз. Все клетки, проходящие дифференцировку в любом ростке кроветворения, существуют в двух формах – бластной (более молодой и незрелой) и лимфоцитоподобной (более зрелой). В процессе дифференцировки из бластных форм формируются зрелые клетки крови, которые затем поступают в периферическое русло.

  Этиология лейкозов:

  Этиология окончательно не выяснена.

  Существует 3 теории их происхождения:

  - теория системно пролиферативной природы.

  Сторонники инфекционной природы считают, что возбудителем лейкоза могут быть различные микробы, либо вирусы. Однако, не смотря на то, что вирусная природа лейкоза доказана в эксперименте и выделены даже определенные штаммы вируса, все же вирусная этиология лейкоза у человека не установлена.

  Самой обоснованной является опухолевая теория. Опухолевые изменения могут возникать под действием различных экзогенных и эндогенных факторов. К экзогенным факторам относят: канцерогенные вещества, ионизирующую радио…..

  Наиболее часто лейкозы развиваются у лиц, подвергающихся длительному облучению (рентгенологи, радиологи), у жителей Хирасимы и Нагасаки, подвергающихся взрывам атомных бомб, у жителей Чернобыльской зоны (катастрофа на АЭС).

  К эндогенным факторам относят эндокринные нарушения. Острый лейкоз часто развивается в период полового созревания, а хронический – при наступлении климакса.

  
  Лейкозы делят на: острые и хронические. Острота лейкоза определяется не клиническим течением, а цитоморфологическим проявлением болезни, т.е основывается на морфологии клеток кроветворения, на которых останавливается дифференцировка.

  
  Острый лейкоз – это лейкоз, которому свойственна патологическая пролифирация малодифференцированных (бластных) клеток с задержкой их развития, т.е созревание элементов крови останавливается на бластных стадиях.
  В зависимости от того, каким типом бластов (милобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты или недифференцируемые бласты) представлены лейкемические клетки, острые лейкозы делят на соответствующие формы:

  * миелобластный;
  * монобластный;
  * лимфобластный;
  * эритромиелоз;
  * недифференцируемый лейкоз

  Лейкемический клон клеток при остром лейкозе обладает способностью подавлять нормальное кроветворение, что лежит в основе развивающейся анемии и тромбоцитопении.

  
  Хронический лейкоз– заболевание, при котором так же повышена пролиферация бластных клеток миелоидного или лимфоидного ряда с сохранением их дифференциация до зрелых стадий.

  
  Классификация:

  
  1) миелоцитарный (миелолейкоз);
  2) лимфоцитарный ( лимфолейкоз);
  3) моноцитарный;
  4) эритремия.

  Хр.лейкозы обозначаются по названиям тех клеток, которые составляют субстрат опухоли (миелоциты, лимфоциты, моноциты, эритроциты). Хр.лейкоз длительное время остаётся на стадии доброкачественной опухоли. В конечной стадии он приобретает злокачественное течение (т.е приобретает черты острого лейкоза). Острый же лейкоз никогда не переходит в хронический.

  ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ

  
  Острый лейкоз встречается преимущественно в молодом возрасте (до 30 лет) и несколько чаще у мужчин. Начальный период может иметь бессимптомное течение (даже при наличии существенных проявлений лейкоза в крови и костном мозге), тогда он обнаруживается случайно: при диспансеризации и т.д. Начало заболевания может быть постепенным: (общая слабость, недомогание, боли в костях и суставах, субфебрильная температура), либо внезапным по типу острого сепсиса (с высокой лихорадкой) с ангиной, геморрагическим диатезом. Затем острый лейкоз развивается бурно – прогрессирует анемия, ангина становится некротической, развивается язвенно-некротические явления в полости рта, появляется язвенный стоматит. Появление боли в костях и суставах.

  1. Бледность кожных покровов;
  2. Геморрагические проявления в виде обширных кровоизлияний в кожу, п/к клетчатку или профузных кровотечений из слизистых, возможны кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку глаза, головной мозг.
  3. Дистрофические изменения в миокарде: сердце увеличивается в размерах; тоны глухие; систолический шум над всеми клапанами; пульс частый, малый, АД снижено.
  4. Со стороны органов дыхания – пневмония, экссудативный плеврит.
  5. Стернальгия – (болезненность в грудине при поколачивании), болезненность в костях.
  6. Увеличение селезёнки, печени и увеличение л/у за счёт лейкемической метаплазии этих органов (т.е появление в них очагов патологического кроветворения). На ощупь эти органы плотны и безболезненны.

  Картина крови:

  1. Появление недифф.бластных клеточных элементов.
  2. Лейкемический провал (отсутствие промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофилами).
  3. Отсутствие эозинофилов и базофилов (а при хр.лейкозе – эозинофильно-базофильная ассоциация).
  4. Резко выраженная анемия, тромбоцитопения.
  5. Резко выраженный лейкоцитоз до 200х10 9 /л и более, а в начальной стадии возможна лейкопения.
  По клиническому течению выделяют 3 варианта болезни:
  * молниеносная форма (длительность течения не более 1 мес);
  * с острым течением – до 6 мес;
  * с затяжным течением от 6 мес до 2 лет.
  С введением в практику современного лечения жизнь больных продлевается до 5 лет (и более).

  Лечение острого лейкоза в стационаре:

  
  I. Кортикостероиды – подавляют митотические процессы в родоначальных клетках. Дозы – максимальные.
  а) преднизолон 60-100 мг/сут;
  б) дексаметазон;
  в) триамсинолон.
  II. Иммунодепрессанты – тормозят размножение бластных клеток.
  а) 6 –меркаптопурин;
  б) метотрексат (аметоптерин).
  III. Цитостатики:
  а) метотрексат;
  б) винкристин;
  в) винтластин;
  г) циклофосфан.
  IV. Комбинированная терапия: (схемы)
  ВАМП – винкристин, аметоптерин, 6-меркантопурин, преднизолон.
  ЦАМП – циклофосфон + аметоптерин, 6-меркантопурин, преднизолон.
  V. Переливание кровезаменителей
  VI. Анаболич.гормоны (нерабол, ретаболил).
  VII. Антибиотики, витамины.
  VIII. Пересадка костного мозга.
  

  ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

  
  Встречается чаще в возрасте 25-40 лет, чаще у мужчин. В основе его лежит миелоидная гиперплазия костного мозга в трубчатых костях: жировой костн.мозг замещён миелоидной тканью и миелоидная метаплазия селезёнки, печени, л/у.

  
  Различают 3 периода:
  1 – начальный;
  2 – период выраженных клинико-гематологических проявлений;
  3 – конечный (дистрофический).

  1 период: заболевание развивается постепенно. В одних случаях субъективных расстройств вообще нет. В других случаях – общая слабость, повышенная утомляемость, потливость, боли в животе.

  Изменений со стороны внутренних органов – нет.
  2 период:

  1. появляются боли в суставах и костях в результате лейкемич.гиперплазии костного мозга. Стернальгия.

  2. Резкое увеличение селезёнки и печени, л/у, селезёнка болезненна при пальпации. Кровоизлияния и тромбозы сосудов с развитием инфарктов в различных органах.

  3. Кровоизлияние в глазное дно.

  4. Со стороны органов дыхания: присоединяется вторичная инфекция и развивается пневмония, экссудативный плеврит.

  5. ССС: дистрофические изменения в миокарде (боли в сердце, сердцебиение, одышка, тоны приглушены, систолический шум на верхушке). В конечной стадии заболевания – развивается ХНК.

  6. Со стороны ЖКТ: диспептич.расстройства и боли в животе за счёт кровоизлияний в слизистую желудка и лейкемической инфильтрации поджелудочной железы.

  7. Поражение мочеполовой системы: протеинурия, цилиндрурия.

  
  3 период: резкая анемия и истощение, кохектические отёки, глубокая интоксикация организма (температура 39-40, тяжёлое общее состояние, поносы, упадок сердечно-сосудистой деятельности).

  1) Наличие бластных клеток;
  2) Наличие промежуточных форм между бластными элементами и зрелыми гранулоцитами (а при о.лейкозе – лейкомич.провал);
  3) Наличие эозинофильно-базофильной ассоциации до 20-30% (а при о.лейкозе эозинофилы и базофилы отсутствуют);
  4) Анемия ( Hb 80-90 г/л);
  5) Тромбоцитопения (иногда может быть гипертромбоцитоз) – тромбоциты снижаются постепенно;
  6) Лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов. В начальный период лейкоцитов 10-15х10 9 /л, затем лейкоцитоз нарастает.

  
  - волнообразное, со сменой обострений и ремиссии. Каждый новый рецидив протекает более тяжело, а каждая новая ремиссия становится короче предыдущей. В терминальной стадии возникает картина миелобластного обострения, что свидетельствует о близости летального исхода.
  

  Лечение хронического миелолейкоза:

  
  1) В начальных стадиях:
  а) общеукрепляющая терапия – аскорбиновая кислота 0,2х3, поливитамины, препараты железа;
  б) полноценное белково-витаминное питание, прогулки на воздухе;
  

  Противопоказано:
  - солнечное облучение,
  - физические нагрузки,
  - физиопроцедуры ( электролечение, грязи, сероводородные, ванны).
  в) первично-сдерживающая терапия – назначают небольшие дозы цитостатиков – миелосан (по 2-6 мг 1 раз в 7-10 дней, в зависимости от общего количества лейкоцитов и изменений в лейкограмме); или миелобромол (250 мг 1 раз в 5-10 дней).
  2) В период обострений – тактика, как при о.лейкозе:
  а) кортикостероиды;
  б) антиметаболиты;
  в) переливание эритромассы;
  г) антибиотики.

  
  Основное лечение – лечение миелосаном, проводят прерывистыми курсами и поддерживающими дозами (дозировки зависят от количества лейкоцитов). Положительный тер.эффект при лечении миелосаном наступает через 3-5 недель. Ремиссия длится 6-8 мес. Повторные курсы миелосаном дают более короткие ремиссии..

  ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

  
  В основе лежит лимфоидная гиперплазия костного мозга, л/у, селезёнки, нередко сопровождающиеся лимфоидной инфильтрацией других органов. В результате лимфоидной пролифирации в костном мозге подавляется миелопоэз, что ведёт к развитию анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении.

  
  Встречается после 40 лет. Так же 3 периода. Начальный период длительный 5-10 лет. С течением времени развивается:

  1) генерализованное увеличение л/у, селезёнки и печени. Увеличение л/у достигает размеров грецкого ореха и более, тестоватой консестенции, подвижные неспаянные между собой и с кожей, безболезненные. Печень и селезёнка увеличены в меньшей степени, чем при миелолейкозе.

  2) при осмотре – кожные покровы бледные, на коже высыпания в виде крапивницы, эритемы и т.д.

  3) изменения со стороны ССС, дыхательной системах и ЖКТ – те же, что и при миелолейкозе.

  
  как при хр.миелолейкозе. Препаратом выбора является лейкеран (хлорбутин).