Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации

Н. М. Аничковым с соавторами и другими исследователями показано, что преимущественно лимфогенное распространение раковых клеток на начальных этапах метастазирования связано, в частности, с наиболее близким расположением к эпителию разных видов сети именно лимфатических капилляров, отсутствием в последних базальной мембраны и склонностью раковых клеток особенно легко образовывать „фенестры" между клетками эндотелия. Возрастная редукция указанной сети у старых лиц сопровождается ограничением лимфогенного метастазирования.
По лимфатическим капиллярам раковые клетки могут легко перемещаться в различных направлениях в связи с отсутствием клапанов и в зависимости от градиента давления лимфы.

В лимфатических сосудах ситуация другая. Здесь движение лимфы, а стало быть, и раковых клеток происходит только в одном направлении из-за наличия лимфангиона, специального сократительного образования, снабженного клапаном. Створки последнего оказываются наиболее частым местом внутрисосудистого прикрепления раковых клеток.

Если адгезия происходит в лимфатических сосудах глубже первичной опухоли, то развивается внутриорганный метастаз, который бывает нелегко отличить от фокуса инвазии. Но если она возникает в сосудах органа-мишени, то речь заходит о дистантном метастазе. И здесь, и там клапан лимфангиона лимфатического сосуда является важнейшим структурно-механическим фактором задержки и адгезии раковых эмболов.

По мере разрастания опухолевых клеток в зоне адгезии и затруднения лимфотока развивается атрофия миоцитов мышечной манжетки лимфангиона и стенки его клапанного синуса. Понятно, что моторная функция этого образования сильно ослабляется. Наступает блокада лимфотока, которая может привести к лимфэдеме и наряду с параллельным ангиогенетическим воздействием раковых клеток послужить причиной развития коллатерального лимфообращения.

Последнее может содействовать метастазам в лимфатических узлах, не регионарных для органа — носителя опухоли. Это важно учитывать при тех запушенных формах рака, которые благодаря возникновению в ходе прогрессии активных метастазирующих линий характеризуются широким вовлечением в процесс лимфогенного русла. Указанными авторами также показано, что уже 1-й, лимфогенный, этап метастазирования рака характеризуется каскадным процессом, ступени которого определены тремя структурными отделами лимфатического русла: капилляром, посткапилляром и сосудом.

Н. М. Аничков с соавторами определяют онкоморфологические маркеры (метки) как любую тканевую субстанцию, популяцию или структуру, появляющуюся или изменяющуюся качественно или количественно в соответствии с развитием опухоли.

Опуская огромную группу биохимических опухолевых меток (сывороточных и тканевых), мы остановимся лишь на таких маркерах, которые можно определить с помощью морфологических, цитологических и других методик и исследовать в светооптическом и электронном микроскопе. Какой-либо классификации или систематизации таких онкоморфологических маркеров пока не существует. Однако сегодня можно, пожалуй, выделить две основные группы маркеров: неспецифические метки опухолевой трансформации и малигнизации, а также ткане- и диффероноспецифические маркеры.

В первую группу входят повышенное количественное содержание ДНК, ядрышковых организаторов, повышенный митотический индекс, неспецифические хромосомные аберрации, изменение содержания лектинов и антигенов групп крови. Вторую группу составляют многочисленные субстанции, появляющиеся или изменяющиеся в ткани при возникновении в ней опухоли. Их можно разделить по признаку тканевой или дифферонной специфичности на маркеры эпителиальных, мезенхимальных тканей, нейроэндокринных дифферонов, а также дифферонов кроветворной ткани. Существует еще сборная группа маркеров, включающая антигены базальных мембран, протеогликаны и межклеточный опухолевый матрикс, вирусные опухолевые маркеры и др.

Указанная систематизация, возможно, далека от совершенства, ведь проблема продолжает активно разрабатываться. Тем не менее, мы применили ее в качестве принципиального плана изложения материала.

Общеизвестно, что дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) — это высшее выражение автономности опухоли, главный отличительный признак злокачественного процесса и наиболее частая причина смерти больных.

Способность к метастазированию позволяет опухолевым клеткам покидать первичную опухоль и колонизировать новые территории, где, по крайней мере, вначале нутриенты и пространство для роста не ограничены.

Важным и необходимым условием метастазирования является способность опухоли формировать собственную сосудистую сеть. Образование сосудов в опухоли, а следовательно, и процесс метастазирования может начаться, когда количество неоппастических клеток составит более 10 3 (1-2 мм).

Однако на практике опухоли разного гистогенеза имеют различную критическую массу, необходимую для метастазирования. В целом, считается, что более крупные и менее дифференцированные опухоли обладают большим инвазивно-метастатическим потенциалом, хотя это и не абсолютная закономерность.

Довольно часто при очень больших размерах, глубокой инвазии опухоли и даже при наличии карцинемии как отдаленные, так и регионарные метастазы могут и не выявляться.

Данный факт объясняется отсутствием гено- и фенотипических свойств инвазивности опухолевых клеток и соответствующей протйвомтастатической сопротивляемостью организма. Не вся опухоль а лишь субклон(ы) клеток внутри нее в ходе опухолевой профессии приобретают способностью к метастазированию и для этого должно пройти достаточное время.

Метастазирование (греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) — это перенос по сосудам (лимфатическим, кровеносным) неоппастических клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Понятно, что интравазальное распространение или обсеменение клетками естественных полостей имеет большое прогностическое значение.

Метастазирование — это сложный биологический процесс, результат взаимодействия опухоли и организма и абсолютный признак злокачественности, его мопекулярно-генетические механизмы изложены ранее. В данном разделе представлены клинические аспекты данной проблемы.

Феномен метастазирования опухолей впервые описал Жан Клод Рекамье (1829) на примере метастаза рака молочной железы в головной мозг; он же впервые ввел терминологию, которой мы пользуемся до настоящего времени.

Приблизительно 30% впервые выявленных злокачественных опухолей уже имеют метастазы. Такое развитие событий выражается в многократном увеличении негативного клинического эффекта, оказываемого первичным узлом, сильно ограничивает возможности лечения и нередко, в гораздо большей мере, способствует наступлению смерти, чем существование первичной опухоли.

По сути, метастаз — это спонтанный аутотрансплантат опухоли в виде опухолевых эмболов, которые не всегда могут быть источником метастазов и часто погибают от недостатка питания или под действием иммунной системы.

Вновь сформированные метастазы появляются как симбиоз опухолевых и поддерживающих клеток из нормальных тканей. Пути распространения злокачественных клеток из первичного очага могут быть различными. Чаще всего они распространяются по лимфатической системе.

Лимфогенное метастазирование

После осуществления метастатического каскада злокачественные клетки могут проникать в лимфатический сосуд и с током лимфы попадают в первые (регионарные и/или нерегионарные) на их пути лимфатические узлы (органные и/или внеорганные). В норме узлы выполняют две антиметастатические функции. Первая (кратковременная) — механическая, барьерная — заключается в чисто механическом ограничении диссеминации опухолевых клеток.

Вторая — иммунологическая — обусловлена усиленной продукцией иммунокомпетентных клеток, способных лизироватъ поступающие в узел опухолевые клетки, что, однако, далеко не всегда служит препятствием к их росту.

В случае преодоления этих барьеров и прогрессирующего размножения злокачественных клеток, в лимфатических узлах формируются типичные лимфогенные метастазы. Такой механизм их формирования называется классическим, ортоградным. Однако в лимфатических сосудах опухолевые клетки могут перемещаться в разных направлениях.

В частности, при поражении всех лимфатических путей органа происходит блокада лимфооттока на уровне лимфатических сосудов и регионарных узлов При этом в зависимости от градиента давления лимфы и в связи с отсутствием клапанов внутри капилляров возможно распространение опухолевых клеток по лимфатическим сосудам в обратном направлении (ретроградные метастазы), что свидетельствует о плохом прогнозе.

Наконец, опухолевая блокада типичных путей лимфооттока может сопровождаться возникновением парадоксальных направлений лимфогенного метастазирования и поражением лимфатических узлов, не регионарных для органа, где находится первичная опухоль.

Например, появление метастазов рака грудного отдела пищевода в кардиальные лимфоузлы объясняется не ретроградной циркуляцией, а эмболией раковых клеток книзу по лимфатическим капиллярам стенки пищевода.

Лимфогенное метастазирование типично дпя рака и меланомы. Саркомы хотя и могут давать лимфогенные метастазы, но используют этот путь реже и позже и в тоже время — это прогностически крайне неблагоприятно. Возможность образования, а тем более наличие в регионарных лимфоузлах метастазов, обосновывает необходимость их удаления при радикальных операциях для достижения абластичности оперирования.

Гематогенное метастазирование называют еще отдаленным и связано оно с проникновением опухолевых клеток в кровеносные сосуды, где они формируют микротромбоэмболы.

Вирховские законы эмболии, в целом, действуют и при эмболии опухолевой. Так, колоректальные раки метастазируют ортоградно (по току крови) по системе воротной вены в печень. Однако, не только пассивный перенос опухолевых клеток важен при эмболии. Метастатические очаги могут возникать из эмболов, минующих малый круг (например, в мозге) через анастомозы и позвоночные сосуды (при раке легкого).

Избирательность метастазирования не всегда связана с анатомией его сосудистых путей. Например, многие карциномы (легкого, простаты, почек, щитовидной и молочной железы) часто метастазируют в кости. Установлена возможность ретроградного распространения по сосудам злокачественных клеток, связанная с их активной локомоцией и блоком венозных путей оттока.

Доказано, что количество метастазов коррелирует со степенью развития кровеносной системы опухоли. Так, меланома, не выходящая за пределы базальной мембраны эпидермиса и не васкуляризированная, не проявляет склонности к метастазированию.

В целом, для злокачественных новообразований характерна последовательность распространения злокачественных клеток — вначале лимфогенного, затем гематогенного. Объясняется это рядом морфологических обстоятельств.

Во-первых, общеизвестно, что многие карциномы возникают в органах, изначально богатых лимфатическими сосудами (легкие, молочная железа, кишечник и др.), и поэтому они метастазируют в первую очередь лимфогенным путем, а в органах, бедных такими сосудами (печень, почки) — сразу же гематогенно.

В тоже время, необходимо отметить, что органы и ткани, которые исключительно редко затрагиваются метастатическим процессом, — единичны. К ним относятся, например, селезенка (но не при лимфомах и лейкемиях), скелетная мускулатура, а также миокард.

В-четвертых, в последовательности метастазирования играют определенную роль и биохимические различия лимфы и крови, определяющие циркуляцию, адгезию и другие процессы.

Имплантационное метастазирование

Имплантационное метастазирование происходит в случае, если опухоль прорастает в плевральную, перикардиальную, перитонеальную полость или субарахноидальное пространство. Так возникает карциноматоз брюшины, плевры и т.д. (типичный пример — метастаз Шницлера в брюшину дугласова пространства при раке желудка). Более редко наблюдаются другие формы метастазирования злокачественных опухолей.

Прививочные метастазы — возникновение опухоли в послеоперационных рубцах после удаления злокачественного новообразования. Наиболее частой причиной таких метастазов является нарушение правил абластики и антибпастики во время операции.

Метастазирование по продолжению (per contituitatem). Примером такого метастазирования является периневральное распространение опухолевых клеток при раке предстательной железы, прямой кишки и т.д. Для данного вида метастазирования характерны постоянные, сильные и трудно купируемые боли.

Вместе с тем они способны возвращаться в клеточный цикл в любое время и, таким образом, давать начало выявляемым клинически метастазам, иногда через весьма продолжительное время после обнаружения и/или удаления первичной опухоли.

Таким образом, в настоящее время достаточно полно изучены механизмы и маршруты метастазирования, локализация регионарных и отдаленных метастазов (которые в значительной мере определяются особенностями лимфо- и гемодинамики пораженного опухолью органа); время возникновения (хронология метастазирования); частота.

Эти сведения необходимо учитывать при диагностике, классификации по стадиям и по системе TNM, планировании и осуществлении специального лечения, определении индивидуального прогноза. Значительно меньше изучен вопрос, какие причины обусловливают развитие метастазов.

Клинические особенности метастазирования

1. Не вызывает сомнения, что метастазирование — это функция времени. Считается, что карцинемия является основным признаком и условием метастазирования опухопи. В 80-90% случаев опухолевые клетки можно обнаружить в крови даже в ранние сроки опухолевого процесса.

Однако большинство опухолевых клеток до определенного времени вследствие воздействия противоопухолевых механизмов защиты организма погибает. Поэтому нахождение опухолевых эмболов в кровеносных сосудах стромы опухоли имеет существенно более неблагоприятное прогностическое значение, чем карцинемия.

Полагают, что избирательность метастазирования связана с рядом факторов: анатомические особенности кровоснабжения опухоли; общность антигенных свойств опухоли и органа, где развился метастаз; способность раковых клеток реагировать на характерные для того или иного органа местные цитокины, обеспечивающие соответствующую направленную миграцию и успешное приживление метастаза; особенности метаболизма и местного иммунитета в органах, что определяет их противоопухолевые свойства.

Из особенностей кровоснабжения необходимо, например, указать на возможность быстрого метастазирования дифференцированного рака щитовидной железы вследствие отрицательного давления в системе вен и лимфатических сосудов железы в норме.

Установлено, что избирательная локализация метастазов рака молочной железы в легком обусловлена способностью раковых клеток железы отвечать пролиферацией на цитокины легочного происхождения.

С другой стороны, хотя главными в инвазии представляются все же свойства самих опухолевых клеток, не все нормальные ткани подвержены опухолевой инвазии в одинаковой степени. Например, капсулы печени и почки, периост часто ограничивают распространение опухолей при непосредственном контакте с ними. Существенным барьером на пути опухолевой инвазии является хрящ, стенка артерий, фиброзная ткань.

3. Более раннее и обширное метастазирование чаще наблюдается у лиц молодого возраста.

4. Склонность злокачественных опухолей метастазировать определяется их морфологией: недифференцированные обычно метастазируют чаще, чем высокодифференцированные. Однако из этого правила имеются исключения. Так, независимо от степени дифференцировки. базалиомы, тимомы, хондросаркомы и глиомы метастазируют редко, в то же время как высокодифференцированные опухоли щитовидной железы и надпочечников метастазы дают часто.

5. Метастазирование учащается по мере роста опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше вероятность отделения и миграции отдельных клеток или их комплексов.

Существуют, однако, и многочисленные исключения из этого правила: широкая лимфогенная и гематогенная диссеминация небольших по объему опухолей (Т1) и отсутствие метастазов при далеко зашедшем раке (Т4). Более того, у некоторых больных вначале клинически проявляются метастазы и лишь спустя несколько лет — первичная опухоль (оккультные формы рака).

6. Часто метастазы выявляются после травмы опухоли или ее удаления. При этом распространение клеток из первичной опухоли через лимфатические пути осуществляется в течение нескольких секунд. Вероятно, различные манипуляции могут способствовать поступлению (выталкиванию) опухолевых клеток в лимфатические пути.

7. Общей закономерностью является преобладание лимфогенного, лимфогематогенного и имплантационного путей метастазирования злокачественных эпителиальных опухолей (раки) и гематогенного — злокачественных неэпителиальных опухолей (саркомы).

Лишь саркомы матки, имеющей развитую лимфатическую сеть, могут вначале распространяться лимфогенным, а затем гематогенным путем. При одинаковой инвазирующей активности в отношении лимфатических структур саркоматозных и раковых клеток, преимущественно гематогенное метастазирование при саркомах пока не имеет убедительного объяснения.

Отчасти это можно объяснить различиями в строении поверхностных мембран опухолевых клеток. Предполагается также, что саркомы обычно возникают в органах, бедных лимфатической сетью (кости, мышцы и др.). и именно поэтому им характерны почти исключительно гематогенные метастазы.

8. Стресс и метастазирование. В последние годы большое внимание в механизмах противометастатической сопротивляемости организма уделяется стрессу, как реакции организма на злокачественную опухоль.

В общем виде постулируется, что к усилению метастазирования приводит повышение активности гипоталамо-гипофизарного комплекса и коры надпочечников. Нормальная функция эпифиза, вилочковой железы и лимфоидной ткани препятствует метастазированию.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Йельский Университет 2008

Краткая историческая перспектива

В двадцатом веке якобы мутирующие, обманывающие всех раковые клетки были добавлены в список, объединяя бактерии, грибы и вирусы в качестве возбудителей болезней.

В современной медицине, как аллопатической, так и натуропатической, все еще предполагается, что раковые клетки и микробы действуют против человеческого организма.

По сей день считается, что человеческое тело ведет войну со злыми силами, пытающимися причинить вред и уничтожить его. Самая основная аксиома, на которой основывается медицинская теория, уходит корнями в эпоху страха и суеверия, не зная о творческом разуме, который пронизывает Природу и человеческое тело.

Теория Метастазов в свете открытия Доктора Хамера

Теория метастазирования полностью игнорирует тот факт, что каждая клетка человеческого тела контролируется мозгом; вместо этого она рассматривает каждую клетку как разумный организм, делающий свое дело.

Доктор Хамер открыл психику как третий компонент, который взаимодействует с мозгом и коррелирующим органом.

В тот момент, когда клетки мозга регистрируют конфликт, информация немедленно передается в соответствующий орган, и в этот момент активируется Специальная Биологическая Программа (SBS), чтобы помочь организму как на психологическом, так и на физическом уровне во время этого кризиса.

Следовательно, каждый рак или рост опухоли является значимым биологическим ответом на очень специфическую конфликтную ситуацию.

Сравнивая десятки тысяч КТ головного мозга его пациентов с их медицинскими записями и их личной историей, доктор Хамер смог определить точное местоположение в головном мозге, откуда контролируется каждый тип рака.

Прочно закрепленные в эмбриологии, выводы доктора Хамера дают научное доказательство того, что эта мозговая корреляция между психикой и телом присуща каждому организму.

Причина, по которой все существа реагируют на один и тот же тип конфликта одним и тем же органом, заключается в том, что, будь то рыба, рептилия, млекопитающее или человек, все органы всех видов можно проследить до одного из трех эмбриональных зародышевых слоев, которые развиваются в течение самого раннего периода стадии развития эмбриона.

Чтобы быть точным, легкие или сердце или кости каждого живого организма сформированы из одного и того же типа зародышевого слоя и, следовательно, одного и того же типа ткани. Вот почему в GNM мы говорим о биологических конфликтах, а не о психологических конфликтах.

В ходе своего исследования доктор Хамер также обнаружил, что отдельные управляющие центры расположены в мозге в системном порядке. Точные местоположения реле мозга показывают, что все ткани, происходящие из одного и того же эмбрионального зародышевого слоя, контролируются из одной и той же области мозга.

Все органы и ткани, происходящие из энтодермы (легкие, толстая кишка, печень, поджелудочная железа, матка, простата), контролируются стволом мозга; все мезодермальные ткани (молочные железы, яичники, яички, кости, мышцы) контролируются мозжечком или паренхимой мозга; все эктодермальные ткани (кожа, бронхи, гортань, шейка матки, мочевой пузырь, прямая кишка) контролируются из коры головного мозга.

в конфликт-активной фазе в органах, контролируемых старым мозгом (ствол мозга и мозжечок), и в этом случае опухоль имеет биологическое значение, поскольку она усиливает функцию органа для облегчения разрешения конфликта
в фазе заживления в органах,контролируемых головным мозгом (белое вещество и кора головного мозга), где опухоль является результатом естественного процесса заживления и восстановления после разрешения соответствующего конфликта.

Понимание вторичного рака с точки зрения GNM

Этот снимок КТ головного мозга показывает влияние конфликта страха смерти в области мозга, которая контролирует легкие.

В тот момент, когда конфликт воздействует на мозг, клетки альвеол легких, отвечающие за обработку кислорода, начинают немедленно размножаться, потому что в биологическом смысле смертельная паника приравнивается к неспособности дышать.

Биологическая цель клеточной пролиферации – рак легких – состоит в том, чтобы усилить работу легких так, чтобы человек перешел в лучшее положение, чтобы справиться со страхом смерти.

Каждый конфликт воздействует на свое реле мозга, связанное с конфликтом, и в этом случае будут активированы две Специальные Биологические Программы.

Если активность конфликта является интенсивной, опухоль печени и опухоль почки будут развиваться во время активной фазы конфликта. После разрешения конфликта (например, с получением новой работы) обе опухоли проходят естественный процесс заживления.

Принимая во внимание снижение физической и сексуальной самооценки, которую мужчины часто испытывают, имея дело с раком предстательной железы, или женщины, сталкивающиеся с потерей груди, становится очевидным, почему конфликты, затрагивающие кости, так распространены при этих диагнозах.

Эта концепция не признает, что рак, как и все телесные процессы, контролируется мозгом, и что все виды рака в действительности возникают в психике как неотъемлемая часть биологии человека.

Ввиду нового понимания природы и происхождения рака, вторичный рак не может быть результатом распространения раковых клеток через кровь или лимфатическую систему в другие органы, потому что ни при каких обстоятельствах раковые клетки не могут обойти эту устоявшуюся биологическую систему.

Стандартные теории метастазирования (помимо смущающих их противоречий) также полностью игнорируют гистологическую связь каждого рака с одним из трех эмбриональных зародышевых слоев.

Давайте рассмотрим, например, внутрипротоковый рак молочной железы и рак кости:

Эктодермальный эпителий молочных протоков, включая внутрипротоковые опухоли, контролируется из коры головного мозга, в то время как кости, которые происходят из мезодермы, контролируются из паренхимы мозга (белого вещества).

Патологи утверждают, что они могут обнаружить происхождение вторичного рака путем анализа образцов ткани (биопсия).

Однако критический взгляд на этот метод быстро показывает, что эта процедура идентифицирует не метастазирующие раковые клетки, а лишь белки, выделяемые из опухоли.

С точки зрения GNM, высвобождение белков из опухоли является естественной частью процесса заживления, особенно когда опухоль разлагается туберкулезными бактериями во время фазы заживления, например, в случае железистого рака молочной железы.

Когда организм разрушает лишние клетки, белки высвобождаются в кровоток (белки уже обнаруживаются в крови во время активной фазы конфликта). Иммуногистохимический метод отслеживает только эти белки, несмотря на то, что у нас создается впечатление, что они отслеживают живые раковые клетки.

Тем не менее, никогда не наблюдалось живых раковых клеток в крови или лимфатической жидкости больного раком.

Этот процесс восстановления в соответствующем реле мозга происходит во время ЛЮБОЙ фазы заживления, будь то кожная сыпь, геморрой, насморк, инфекция мочевого пузыря или рак. Это четкое указание на то, что конфликт разрешен и что психика, мозг и пораженный орган заживают одновременно.

Германская Новая Медицина доктора Хамера – самая большая проблема, с которой когда-либо сталкивался медицинский эстеблишмент, включая современную медицинскую науку и медицинскую индустрию, ориентированную на получение прибыли.

Осознавая эту угрозу, органы здравоохранения, поддерживаемые системой правосудия и средствами массовой информации, используют свою силу, чтобы заставить замолчать открытия доктора Хамера, а также преследовать, обвинять и криминализировать его создателя.