Теории возникновения опухолей вирхова

Опухоль - патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток.

Признаки : безудержный рост, атипизм, относительная автономность.

Внешний вид : форма узла, шляпки гриба или напоминть цветную капусту. Поверхность бывает гладкой, бугристой или сосочковой. Может быть расположена в толще органа или на его поверхности. На разрезе имеет вид однородной бело-серой или серо-розовой ткани, напоминая рыбье мясо.

Этиология : а)онкогенные вирусы, объединяют нуклеиновые кислоты с генетически аппаратом клетки – опухолевая клетка. б) химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений геномаклеток-мишеней, которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Последние посредством своих продукто- онкобелков трансформируют клетку в опухолевую.

а)построена из зрелых, дифференцированных клеток, гомологичных.

б)медленный экспансивный рост с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью(рост опухоли самой в себе).

в)не рецедивирует после удаления.

г)не дают метастазов

д)в основном местное влияние на организм

а)построена из частично или недефференцированных клеток, гетерологичные.

б)обладают быстрым инфильтрирующим( прорастание окр тканей) и инвазивным (проратание тканевых структур) ростом.

в)рецедивируют – появление после хирургического удаления или лучевого лечения.

г)дают метастазы или вторичные опухолевые узлы.

Метастаз – механическая закупорка капилляров опухолевыми эмболами. Гематогенный(сарком), лимфогенный(рак), контактные

д)не только местное но и системное влияние на организм.

е)злокачественные опухоли из эпителия – рак(карцинома)

из производственной мезенхимы – саркома.

16)Теория опухолевого роста.

Теории опухолевого роста. Их много , но особое значение имеют 4 теории: 1) Физико-химическая теория. Автор теории немецкий ученый Рудольф Вирхов — 1855 год. Согласно этой теории опухоли вызываются длительным повреждающим действием физических и химических факторов. Примеры – рак в рубце после ожога, многочисленные профессиональные раки, паразитарные инфек-ции, гормональные раки, раки при курении, действии радиоактивных веществ, стронция, кобальта и других факторов. Теория достаточно основательно подтверждает идею полиэтиологичности рака. Но не отвечает на вопрос — о механизмах перерождения нормальной клетки в раковую. 2) Вирусно-генетическая теория. Автор – советский ученый Лев Зильбер – вторая половина 20 века. По этой теории главным фактором, который вызывает превращение нормальной клетки в раковую клетку является онкогенный вирус, который встраивается в геном клетки. А все остальные физические и химические факторы действуют только как активаторы вируса. Выделяется две фазы канцерогенеза: 1. поражение генома вирусом (фаза инициации) 2. активизация и превращение нормальной клетки в раковую. На опухолевый рост оказывают влияние и другие факторы: 3) Дизонтогенетическая теория. Автор — немецкий ученый Конгейм, 19 век. По данной теории считается, что источником опухоли являются пороки развития тканей с наличием эмбриональных клеток. Именно эмбриональные клетки затем превращаются в раковые клетки. Эта теория имеет ограниченное значение. Так как только небольшая группа опухолей имеет чисто эмбриональное происхождение. Примером такой опухоли может быть дермоидная киста яичника. Опухоль представляет собой полость. Стенкой полости является кожа(дерма). Внутренняя поверхность полости покрыта эпидермисом и содержит придатки кожи – сальные, потовые железы и волосяные фолликулы. Снаружи располагается подкожно-жировая клетчатка. В полости дермоидной кисты накапливаются жировые массы, пучки волос, а в стенке могут нахо-диться зачатки зубов. 4) Полиэтиологическая теория. По этой теории представляется, что опухоль могут вызывать все факторы — химические, физические, вирусы, бактерии, то есть очень много факторов. Опухоль – это процесс полиэтиологический. И это вполне справедли-во. Но теория не отвечает на механизмы трансформации нормальной клетки в раковую. Это ее слабость. В настоящее время большинство исследователей приходят к выводу, что опухолевый процесс имеет много причин. Но механизм опухолевого роста заложен в состоянии генома клетки. Главное — изменение функции генома с появлением особого свойства клетки — непрерывному, бесконтрольному размножению. Причем эти свойства передаются затем от одной популяции раковых клеток к другой. Вероятно, изменения генома очень тонкие, поскольку ядро раковой клетки при пересадке в энуклеированную яйцеклетку после оплодотворения дает нормальный организм (опыты Маккиннэма с раковыми клетками леопардовой лягушки).

Канцерогены - химические соединения или физический агент, способный вызвать развитие новообразований (доброкачественные и злокачественные опухоли) при воздействии на живую ткань или способствовать их возникновению.

химические канцерогены – среди них наиболее активными являются полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и др. продукты жизнедеят-ти растений и грибов. Могут иметь эндогенное происхождение – метаболиты триптофана и тирозина. Действуют на генетический аппарат клетки, вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, траслокации), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Активные онкогены посредством своих продуктов – онкобелков трансформируют клетку в опухолевую.

Дисгормональный канцерогенез – в возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов рассматривается как пусковой механизм канцерогенеза. Особенно велико участие эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

Стадии канцерогенеза 1.Стадия инициации (трансформации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками.

2.Стадия активации (промоции) суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу , влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований.

1. Свойство опухоли

Опухоль (другие названия: новообразование, неоплазма, бластома) - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся автономным ростом, полиморфизмом и атипией клеток.

Опухоль - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся независимым ростом, разнообразием и необычностью клеток.

Опухоль в кишечнике (видны складки) может выглядеть как язва (показана стрелочками).

Свойства опухолей (3):

1. автономность (независимость от организма): опухоль возникает тогда, когда 1 или несколько клеток выходят из-под контроля организма и начинают ускоренно делиться. При этом ни нервная, ни эндокринная (железы внутренней секреции), ни иммунная система (лейкоциты) справиться с ними не могут.

2. полиморфизм (разнообразие) клеток: в структуре опухоли могут быть разнородные по строению клетки.

3. атипия (необычность) клеток: опухолевые клетки отличаются по внешнему виду от клеток ткани, в которой развилась опухоль. Если опухоль растет быстро, она в основном состоит из неспециализированных клеток (иногда при очень быстром росте даже невозможно определить ткань-источник опухолевого роста). Если же медленно, ее клетки становятся похожи на нормальные и могут выполнять часть их функций.

2. Теории возникновения опухолей

Общеизвестно: чем больше теорий придумано, тем меньше ясности в чем-либо. Описанные ниже теории объясняют лишь отдельные этапы формирования опухолей, но не дают целостной схемы их возникновения (онкогенеза). Здесь я привожу самые понятные теории:

· теория раздражения: частая травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток (клетки вынуждены делиться, чтобы рана зажила) и может вызвать опухолевый рост. Известно, что родинки, которые часто подвергаются трению одеждой, повреждениям при бритье и т.д., могут со временем превращаться в злокачественные опухоли (по-научному - малигнизироваться; от англ. malign - злобный, недобрый).

· вирусная теория: вирусы внедряются в клетки, нарушают регуляцию деления клеток, что может закончиться опухолевой трансформацией. Такие вирусы называют онковирусами: вирус T-клеточного лейкоза (приводит к лейкозу), вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркитта), папилломовирусы и др.

Лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр.

Лимфома - это местная опухоль из лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань является разновидностью кроветворной ткани. Сравните с лейкозами, которые происходят из любой кроветворной ткани, но не имеют четкой локализации (развиваются в крови).

· мутационная теория: канцерогены (т.е. факторы, вызывающие рак) приводят к мутациям в генетическом аппарате клеток. Клетки начинают делиться беспорядочно. Факторы, которые обусловливают мутации клеток, называются мутагенами.

Есть и другие теории, заслуживающие внимания, но о них я напишу в своем блоге отдельно.

Современные взгляды на возникновение опухолей.

Для возникновения опухолей необходимо наличие:

1. генетической предрасположенности

2. определенного состояния иммунной системы.

· внешних факторов (их называют канцерогенами, от лат. cancer - рак):

1. механические канцерогены: частая травматизация тканей с последующей регенерацией (восстановлением).

2. физические канцерогены: ионизирующее облучение (лейкозы, опухоли костей, щитовидной железы), ультрафиолетовое облучение (рак кожи). Опубликованы данные о том, что каждый солнечный ожог кожи значительно увеличивает риск развития очень злокачественной опухоли - меланомы в будущем.

3. химические канцерогены: воздействие химических веществ на весь организм или только в определенном месте. Онкогенными свойствами обладают бензапирен, бензидин, компоненты табачного дыма и многие другие вещества. Примеры: рак легких при курении, мезотелиомы плевры при работе с асбестом.

4. биологические канцерогены: кроме уже упомянутых вирусов, канцерогенными свойствами обладают бактерии: например, длительное воспаление и изъязвление слизистой желудка из-за инфекции Helicobacter pylori может закончиться малигнизацией.

3. Мутационная теория

В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геномеклетки. В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Исходя из мутационной теории, рак возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков.

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

· 1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.

· 1927 г. - Герман Мюллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации.

· 1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.

· 1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля, причем одна из мутаций должна быть наследуемой.

· в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.

· 1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.

· 1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки. Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.

· 2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

4. Протоонкогены и онко- супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций, приводит к злокачественной трансформации.

Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов), несущих в составе своего генома трансформирующие гены. Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию изменённого белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях.

Точковые мутации, приводящие к превращению протоонкогенов в онкогены, изучены в основном на примере активации протоокогенов семейства ras. Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря, играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. Гены семейства ras представляют собой группу протоонкогенов, наиболее часто активирующихся при опухолевом перерождении клеток. Мутации одного из генов HRAS, KRAS2 или NRAS обнаруживают примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека. У 30 % клеток аденокарцином лёгкого и у 80 % клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras, что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания.

Одной из двух горячих точек, мутации в которых приводят к онкогенной активации, является 12-й кодон. В экспериментах по направленному мутагенезу было показано, что замена в 12-м кодоне глицина на любую аминокислоту, за исключением пролина, приводит к появлению у гена трансформирующей способности. Вторая критическая область локализуется вокруг 61-го кодона. Замена глутамина в положении 61 на любую аминокислоту, кроме пролина и глутаминовой кислоты, также приводит к онкогенной активации.

Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, - это гены, наличие продукта которых подавляют образование опухоли. В 80-90-х годах XX века обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации, то есть препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Утрата функции этих антионкогенов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.

Злокачественные новообразования — не редкость в природе: опухолеподобные разрастания тканей (корончатые галлы) описаны у растений, животные — от беспозвоночных (членистоногие, моллюски) и рыб и кончая птицами и млекопитающими — поражаются лейкозами и различными опухолями.

Считается, что неоплазии чаще бывают у домашних и содержащихся в неволе животных, чем в дикой природе, но это оспаривается, так как может быть следствием более внимательного ветеринарного надзора за животными в неволе.

Имеются интересные видовые различия в распространенности злокачественных опухолей: у человека, утратившего такие защитные производные покровов тела, как шерсть, и перешедшего к питанию кулинарно обработанной пищей, чаще встречаются эпителиальные опухоли, в то время как у животных доминируют гемобластозы и саркомы.

Ни для одного новообразования человека не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (болезнь Марека у кур, инфекционная саркома наружных половых органов у собак, рак молочной железы у мышей) — контагиозны.

Изложение основ этиологии и патогенеза опухолевого роста является необходимым и важным разделом общей онкологии. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной биологии, механизмы канцерогенеза, в основном, изучены. Знакомство с его основами составляет важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.

Интересно отметить, что почти все изложенные ниже основы различных ранее предложенных теорий органически вписываются в рамки современной синтетической теории этиологии и патогенеза рака и, принципиально, не противоречат друг другу.

Теория эмбриональной дистопии

Теория эмбриональной дистопии [Конгейм, 1882] стала первой научной теорией опухолевого роста. По ее версии, злокачественная опухоль — результат своеобразной формы дизэмбриогенеза.

В организме сохраняются дистопированные дремлющие клетки эмбриональных зачатков, которые могут под воздействием различных экзогенных и эндогенных стимулов переходят в активное пролиферирующее состояние, ведущее к развитию опухоли.

Данная теория имеет множество очевидных подтверждений. Это и эмбриоподобный вид многих неопластических клеток с выраженной степенью их анаплазии, и эмбриоподобный тип биохимических аномалий (энергетический обмен), и частая локализация рака (например, базальнокпеточного) у мест контакта производных различных эмбриональных зачатков и листков.

С позиций данной теории признается большое значение не только пренатальных, но и постнатапьных дистопий зародышевых клеток, то есть решающей роли высвобождения группы клеток зачатка из-под физиологических ростоингибирующих влияний, что иллюстрируется, например, возникновением невусов и меланом.

Важным в теории является положение, что существует необходимость экспрессии (активации) протоонкогенов, как в эмбриогенезе, так и при развитии рака, что хорошо встраивается в современную теорию опухолевого роста.

Теория хронического неспецифического раздражения

Теория хронического неспецифического раздражения [Вирхов, 1885] постулирует: там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют — возникает повышенный риск рака. По данной теории повреждающими факторами могут быть механическое раздражение (Вирхов) и признанные в настоящее время химические и иные немеханические агенты (канцерогены).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологичности рака. Как и предсказывал Вирхов, роль хронических пролиферативных воспалительных процессов, как фактора риска рака, достаточно велика. В ходе воспаления при повреждении ядра и клетки стимулируется экспрессия протоонкогенов.

Повреждение может иметь разные последствия (рак или гиперплазия и регенерация), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений.

Многочисленные доказательства теории Вирхова включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи мошонки у трубочистов, кожи рук у рентгенологов и др.). Теория раздражения легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазии действие тех или иных конкретных канцерогенных факторов.

В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев рака лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций — теории неспецифического раздражения.

Теория трансплацентарного канцерогенеза

Теория трансплацентарного канцерогенеза, т.е. индукции опухолей у потомков в результате действия канцерогенных веществ на их матерей в период беременности, является общепризнанным фактом.

Действительно, через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. Известно более 60 соединений, вызывающих трансплацентарный канцерогенный эффект в опытах на животных.

Есть работы, основанные на большом статистическом материале, указывающие на трансппацентарное воздействие табака, алкоголя на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих.

Трансплацентарно действуют некоторые применяемые в сельском хозяйстве пестициды. Имеются данные о трансплацентарной индукции опухолей у цетей под влиянием противоэпилептического препарата дифенина.

Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США в 70-е годы было зарегистрировано более 500 случаев рака влагалища у девочек и девушек (15-20 лет), матери которых во время беременности принимали синтетические эстрогены (стильбестроп, диэтилс-тильбестроп). В связи с этим, очевидна необходимость тщательной проверки всех веществ и препаратов, с которыми контактирует беременная женщина.

Полевая теория опухолевого роста

Полевая теория опухолевого роста [Уиллис, 1951] развилась на основных идеях теории Вирхова и формально противостоит теории моноклонального возникновения опухолей, которая в настоящее время стала доминирующей.

В основе полевой теории лежит положение, что хронические пропиферативные воспалительные процессы, как факторы риска, формируют поле (зону) в органе, где и происходит развитие опухоли. При этом на опухолевом поле могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза и дающие начало мупьтицентрическому развитию рака.

Сейчас предлагается объяснение, основанное на том, что в ткани, испытывающей канцерогенные влияния, «возможно параллельное (и не всегда одновременное) возникновение нескольких трансформированных клеток — источников возникновения нескольких опухолевых клонов.

Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза также сформировалась, по мере развития индустриального общества, в русле вирховской концепции.

Теория начала развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Но решающую роль в признании вклада данной теории в онкологию имело создание химической экспериментальной модели злокачественной опухоли.

В 1918 году японские исследователи Ямагива и Ишикава получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические исследования в области химического канцерогенеза.

Теория физического канцерогенеза

Основу ее формируют положения, отводящие этиологическую роль в развитии рака различным физическим воздействиям на ткани. Исторически наиболее ранними являются наблюдения о роли механических повреждений в канцерогенезе (например, рак кожи большого пальца у закройщиков и др.).

Постепенно накапливались эпидемиологические и экспериментальные свидетельства о возможности развития рака при различных видах ионизирующих излучений, инсоляции, длительном тепловом воздействии.

Инфекционно-паразитарная теория канцерогенеза

Впервые идею об инфекционной этиологии опухолей выдвинули исследователи бильгарциоза — паразитарного заболевания, вызываемого печеночной двуусткой. В местах локализации в организме человека яиц двуустки с высокой частотой отмечаются рак и саркомы.

В экспериментах установлена связь между цистицеркозом и саркомой печени крыс, спироптерой и плоскоклеточным раком желудка или языка. Предполагается, что с паразитами в организм попадают опухолеродные вирусы или другие канцерогены, которые на фоне вызываемой паразитами иммуносупрессии, способствует развитию рака.

Вирусная теория канцерогенеза

Приоритет формулировки предположения о вирусном онкогенезе принадлежит французским авторам Борелю и Боску (1903), дальнейшая разработка проблемы — Раусу (1910), Люке (1934), Биттнеру (1936) и др., рассматривающими связь между вирусами и раком как чисто инфекционную.

Огромное значение в развитии вирусной теории онкогене за имели работы выдающегося российского вирусолога Г.Ш. Зильбера, превратившие ее инфекционный вариант в вирусо-генетический, делающий упор на интегративном взаимодействии опухолеродногo вируса с определенными участками генома клеток-мишеней.

Современная теория канцерогенеза может быть названа синтетической, поскольку на роль этиологических факторов, вызывающих генетические повреждения (мутации), как единой основы канцерогенеза, могут претендовать все факторы, выдвигавшиеся различными ранними теориями как исключительная причина рака.

Таким образом, и химическая, и лучевая, и вирусная, и другие теории этиологии рака имеют право на существование, как частные случаи современной концепции, т.е. злокачественные новообразования рассматриваются сейчас как истинно полиэтиологические заболевания.

При всем широком разнообразии макро- и микроскопических признаков, ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным общим законам возникновения и роста.

Прежде чем обратиться к анализу причин и механизма развития злокачественных новообразований, представляется целесообразным изложить главные концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза.

Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака.

Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены — активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) — ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов.

В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую.

На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов.

Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов.

В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках.

В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах).

В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза — эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль — генетическая болезнь — она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме.

Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток — это результат размножения, начавшийся от одной клетки — родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую.

На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов.

Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов.

Доказано, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90-95% злокачественных опухолей человека. Около 80 веществ и сложных смесей являются канцерогенными для человека. Не вызывает сомнений роль онкогенных вирусов, некоторых бактерий и паразитов, ультрафиолетовой и ионизирующей радиации в этиологии рака.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.