Теории несостоятельности иммунной системы при опухолях

На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморальногос появлением антител и клеточного с накоплением Т-лимфоцитов- киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффектом усиления (enhancement - феномен). Лимфоциты и макрофаги при контакте с опухолевыми клетками могут оказывать на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клетках снижается синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита

подобна трансплантационному иммунитету.

Морфологически проявления иммунной реакции на антигены опухоли выражается в накоплении в строме опухоли и особенно по периферии ее иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-морфологические наблюдения показыва-

ют, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, наблюдается сравнительно медленное развитие опухоли. Опухоли же с отсутствием в строме иммунокомпетентных клеток растут быстро и рано дают метастазы.

На ранних стадиях развития опухоли, еще до возникновения метастазов в регионарных к опухоли лимфатических узлах, отмечаются признаки антигенной стимуляции. Они проявляются в гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения, гиперплазии ретикулярных и гистиоцитарных элементов по ходу синусов (так называемый синусный гистиоцитоз), которые рассматриваются как выражение противоопухолевой защиты и как благоприятный прогностический признак при отсутствии метастазов опухоли.

Имеются данные об участии вилочковой железы в противоопухолевой защите: она осуществляет иммунологический надзор, обеспечивающий элиминацию опухолевых клеток. Статистически доказана зависимость частоты развития опухолей у человека от состояния этой железы - учащение опухолей при удалении вилочковой железы, а также по мере усиления ее возрастной инволюции.

Этиология опухолей (каузальный генез)

Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям:

1) вирусно-генетической, 2) физико-химической, 3) дизонтогенетической, 4) полиэтиологической.

1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Зильбер Л.А., 1968) заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превратится в опухолевую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих) в этиологии опухолей

человека имеют значение герпесоподобный вирус Эпстайна-Барра (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогенные

вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза - поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые. Опухолеродные ДНК- геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций, - циклические внутриклеточные паразиты. Для размножения им необходимо извне проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген), который представляет собой нормальные последовательности нуклеотидов клеточной ДНК (протоонкогены входят в состав генома каждой нормальной клетки и участвуют в регуляции ее деления и дифференцировки). Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухолевую. Вторая фаза - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.

Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с воздействием канцерогенных веществ (канцерогенов). Особое внимание

привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее активными считаются полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение (Шабад Л.М., 1969).

Среди эндогенных химических канцерогенов велика роль метаболитов триптофана и тирозина. Доказано, что химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, транслокации и т.д.), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные

онкогены. Последние посредством своих продуктов - онкобелков трансформируют клетку в опухолевую.

К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез. Показано, что в возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов рассматривается как пусковой механизм канцерогенеза. Особенно велико участие в этом процессе эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

3. Дизонтогенетическая теория (disontogenesis - порочное развитие) создана Ю. Конгеймом (1839-1884). Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого числа опухолей.

4. Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разнообразных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, дисгормональных и др.) в возникновении опухолей, согласно ей, комплекс этих факторов может вести к появлению клонов опухолевых клеток. Полиэтиологическая теория как бы объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.

Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не может считаться решенным, а между тем в познании именно этого вопроса лежит разгадка всей проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает в результате мутации, т.е. внезапного превращения генома, но изменение генома клетки в процессе малигнизации может осуществляться и стадийно, будучи растянуто во времени (опухолевая трансформация).

Введение

  • Предмет и задачи патофизиологии
  • История развития патофизиологии

Общая патофизиология

  • Общие вопросы патофизиологии
  • Региональные типовые патологические процессы
  • Типовые нарушения обмена веществ
  • Иммунопатология
  • Патофизиология тканевого роста
  • Патофизиология экстремальных состояний
  • Хронопатология

Частная патофизиология

  • Патология крови и кроветворения
  • Патология сердечнососудистой системы
  • Патология системы дыхания
  • Патология системы пищеварения
  • Патология выделительной системы
  • Патология эндокринной системы
  • Патология нервной системы
  • Инфекционный процесс

Вход в систему

Поделиться

Патофизиология тканевого роста

  • Патофизиология тканевого роста
    • Опухоли
      • Определение понятия опухоль
      • Биологические особенности опухолевого роста
      • Отличие злокачественных опухолей от доброкачественных
      • Гуморальные и нервные влияния на развитие опухолей
      • Предраковые состояния
      • Этиология и патогенез злокачественных опухолей
      • Иммунология опухолей
      • Генетика опухолей

Иммунология опухолей

В 30-х гг. XX в. Витебски обнаружил наличие в организме антител к опухолевой ткани. В 50-х гг. Л. А. Зильбер путем воспроизведения анафилактического шока к белкам опухолевой ткани у животных того же вида доказал наличие в опухолях антигенов, чужеродных для организма хозяина. В 1953 г. Фоли окончательно опроверг концепцию, согласно которой опухолевые клетки, поскольку они родились из обычной клетки организма, имеют одинаковое генетическое строение с нормальными, а следовательно, не содержат в себе носителей чуждой для организма генетической информации - антигенов. Фоли индуцировал метилхолантреном опухоль у мыши, а после удаления и реимплантации этой опухоли установил, что ее повторная пересадка сопровождается отторжением, в то время как реимплантация нормальной ткани отторжения не вызывает.

В настоящее время идентифицируется пять типов опухолевых антигенов:

3. Опухолеассоциированные трансплантационные антигены. Для этих антигенов характерны особенности, свойственные антигенам пересаженных органов.

4. Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаружены антигены, характерные для эмбриональной ткани, что, с одной стороны, свидетельствует об эмбриолизации опухолевой ткани, а, с другой, - вполне согласуется с теорией эмбриональных зачатков Конгейма. Голд назвал их карциноэмбриональными антигенами (КЭА).

5. Гетероорганные антигены. В некоторых опухолях встречаются антигены, свойственные другим органам (например, в гепатоме - органоспецифический почечный антиген; в аденокарциноме почки - антигены, типичные для печени, легких и др.), что также совпадает с гипотезой Конгейма.

Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам). Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно. Еще в 1909 г. Н. Н. Финогенов отметил, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена, либо отсутствует. Берг в 1959 г. установил, что больные, оперированные по поводу рака молочной железы, жили тем дольше после операции, чем сильнее в опухоли была выражена лимфоидная инфильтрация: послеоперационный срок жизни 73% больных с выраженной лимфоидной инфильтрацией в опухоли превышал десять лет. У пациентов без лимфоцитарной инфильтрации опухоли срок жизни был значительно короче, чем у больных первой группы, у которых к тому же очень редко отмечались метастазы опухолей в подмышечные лимфатические узлы, чего нельзя было сказать о больных второй группы.

В 1961 г. Миллер и Гуд установили, что удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами, а также снижает резистентность животных к трансплантируемым опухолям. В то же время, если у животного удалить тимус, а затем произвести его пересадку от другого животного (естественно, при работе на животных одной генетической линии), то резистентность к злокачественным новообразованиям в значительной степени восстанавливается.

Данные вскрытий показывают, что у людей, погибших от злокачественных опухолей, значительно более резко, чем у больных того же возраста, умерших от других заболеваний, выражены атрофические изменения в тимусе.

Итак, все приведенные данные говорят о том, что в резистентности организма к опухолям важную роль играют лимфоциты (прежде всего - T-лимфоциты).

Долгое время среди онкологов бытовало мнение, что развившаяся в организме опухоль резко снижает уровень его резистентности к инфекционным заболеваниям, то есть считалось, что опухоли подавляют иммунитет. Однако более детальное изучение иммунитета при опухолях заставило коренным образом изменить взгляд на последовательность процессов, развивающихся в организме при опухолевой болезни.

Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов лечения иммунодепрессантами больных с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммунодепрессантная терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет к значительному учащению онкологических заболеваний.

Так, по данным мировой статистики, в 1969 г. у больных с трансплантированной почкой на фоне применения иммунодепрессантов отмечалось развитие опухолей в семи случаях на тысячу больных, а в 1971 г. (то есть с удлинением срока применения препаратов, подавляющих иммунитет) - в 11.6 случаев на тысячу. В то же время за период с 1969 по 1971 гг. у больных того же возраста, перенесших операции, по своему объему и травматичности близкие к трансплантации почки (но, естественно, без применения иммунодепрессантов), частота онкологических заболеваний составила всего 0.08 случая на тысячу больных.

Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также привело к увеличению частоты возникновения злокачественных опухолей.

Эти и аналогичные им данные позволили сформулировать принцип взаимоотношения опухолей и иммуногенной реактивности организма, диаметрально противоположный тому, который был ранее: сначала - подавление иммунитета, а затем на этом фоне - возникновение опухоли.

В настоящее время существует гипотеза, принадлежащая Макфарлану Барнету, получившая название иммунологического надзора.

В настоящее время высказывается семь возможных предположений о причине возникновения ситуаций, ведущих к запаздывающему или неэффективному иммунному ответу при возникновении злокачественных новообразований:

1. Иммунная реактивность организма подавляется какими-то неспецифическими (то есть не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний, истощивших иммунную систему, при СПИДе, вследствие воздействия радиационного фактора и т.д.);

5. Предполагают, что опухоли выделяют субстанции, обладающие выраженным иммуннодепрессантным действием (это не доказано);

6. Скорость роста опухоли опережает скорость развития иммунного ответа;

7. Баланс взаимодействия иммунной системы и опухоли определяется генетическими факторами.

При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужерод­ных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опу­холи возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциа­ция, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессимини­ровать.

1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).

П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основ­ной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном фор­мировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чуже­родных в генетическом отношении клеток из организма.

Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антиген­ного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мута­ции, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:

Ø Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;

Ø Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

Ø Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

Ø У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экс­периментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

Ø Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

Ø Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммун­ная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачест­венных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые анти­гены.

В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в анти­генном отношении и против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетероген­ные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.

Группы опухо­левых антигенов:

ü Вирусоспецифические антигены;

ü Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компо­нентами клетки;

ü Раково-эмбриональные антигены;

ü Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.

1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих. В настоящее время известно ↑ 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать ма­лигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачест­венные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрес­сии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.

В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличи­тельной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в орга­низме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.

Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канце­рогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен активировать Т-хелперы и включить В- клетки в антителогенез раково-эмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соедине­ния, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так же опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у больных они служат в качестве опу­холевых антигенов. В период внутриутробного развития они являются дифференцировоч­ными и необходимы для дифференцировки органов и тканей.

РЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих ге­нов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - фотопротен, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке гепатоцитами, у больных раком печени резко повышен (маркер перв. печени).

2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП ↑ у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.

Хорионический гонадотропин человека (ХГ).

- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беремен­ности. Уровень ХГ резко ↑ при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тка­нях, например, почечные антигены в опухолях печени.

В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - "антигенная альте­рация".

1. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов1 и снижение синтеза других антигенов.

Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Напри­мер, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при cancer щитовидной железы. Таким образом, антигенная структура опухолевой ткани упрощается за счет утраты органоспецифических антигенов. Предполагается, что опухолевая ткань может утрачивать антигены HLA, что благоприятствует развитию опухоли. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС 1кл коррелируется злокачественностью. Клетки, не со­держащие антиген М1 1кл способны "ускользать", от цитотоксического действия Т-лимфо­цитов

2. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых ан­тигенов, которые свойственны другим тканям. Так, в опухоли печени гепатоме выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) - антигены, типичные для печени и легких. Появление таких антигенов в опухолевой ткани связывают с нарушениям процессов дифференцировки. Гетероорганные антигены в опухолях не явля­ются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

3. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Карциномоэмбриональные антигены - это нормальные структуры организма эм­бриона, репрессирующиеся в процессе дифференцировки какого-либо органа, ткани, но де­репрессировавшиеся в процессе малигнизации. Таким образом, изменения поверхности опу­холевых клеток характеризуется:

- потерей органоспецифических антигенов;

- уменьшением экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС 1кл;

- наличием гетерогенных антигенов;

- РЭА (естественная толерантность? блокирующее действие?);

- сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маркировка антигенов опухолей инертными веществами; - низкая концентрация поверхностных рецепторов и анти­генов. Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствитель­ными к ЦТЛ.

Рост и развитие опухоли обусловлено рядом причин и прежде всего состоянием ме­ханизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Механизмы противоопухолевой защиты:

- специфическая противоопухолевая защита:

Ø тимусзависимая: ЦТЛ - эфф., анти­тела.

Ø тимуснезависимая - NК, АЗКЦ (КК), мф).

Мф фагоцитируют опухолевые клетки, ока­зывают также на них цитотоксическое действие.

Система иммунной защиты при опухолях (противоопухолевый иммунитет). Если опухолевая клетка, обладая чужеродностью способна вызвать иммунный ответ, то тогда по­чему опухоль продолжает расти?

Несостоятельность иммунитета и причины роста опухоли.

1. Иммуноусиление - противоопухолевые антитела могут оказывать не только блоки­рующее (ингибирующее) действие на опухоль, но и усиливить их рост. Блокирующие анти­тела – 1IgM и lgG.

2. Иммуностимуляции (гипотеза) - слабая иммуногенность опухоли -слабый иммун­ный ответ (низкое соотношение лф и а/тел и опухолевых клеток в начальной стадии иммун­ного ответа) Позже - рост опухоли определяет развитие иммунного ответа.

Главная роль в защите опухолевых клеток от уничтожающего действия лимфоцитов принадлежит lgG2, которые обладают большим аффинитетом к опухолевым антигенам.

3. Маскирование опухолевых антигенов на поверхности клеток инертными вещест­вами типа мукополисахаридов.

4. Иммунологическая толерантность (иммунный паралич) приобретенная - при опу­холях, вызванных онкорнавирусами. Эти вирусы передаются вертикальным путем от ма­тери - плоду, что спсобствует толерантности к их антигенам.

5. Иммуноселекция. Рак образуется из клона клеток, которые несут опухолевые анти­гены, в результате воспроизводства клеток (несколько поколений) может наступить мута­ция и на некоторых клетках образуется очень большое количество антигенов - стимул, об­разование антител - эти клетки гибнут; выживают клетки с более слабыми антигенами. В ре­зультате может образоваться колония клеток со слабыми антигенами - рост опухоли. Это яв­ление способно даже привести к приобретенной толерантности.

6. Иммуносупрессия:

а) возникновение и активация Т-лф супр. (которое создаеьтся только в лимфоидных органах опухоленосителей, но не в тканях крови);

б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолью, блоки-рующие актив­ность NK, Т-лф и мф.

в) иммуносупрессия, вызываемая цитостатической терапией. Иммуносупрессия обу­словлена клеточными механизмами (Т- супрессорами, макрофагами, ПЯЛ и др.); гумораль­ные иммуносупрессоры.

Согласно иммунной теории, первопричиной рака является не столько возникновение мутантных клеток, сколько нарушение защитных механизмов организма по их обнаружению и разрушению. Известно, что, несмотря на значительное количество мутантных клеток, которые постоянно образуются в организме здорового человека, опухоль развивается далеко не всегда. Кроме того, большая частота возникновения опухолей наблюдается у пациентов, получающих препараты, подавляющие иммунитет, или в случае иммунодефицитов, вызванных другими факторами, например действием канцерогенов или вследствие наследственных нарушений отдельных звеньев иммунной системы. На основании этой теории можно объяснить, почему с возрастом риск развития рака прогрессивно повышается. На фоне возрастного увеличения частоты мутаций, по причине возникающих дефектов в системе репарации ДНК, наблюдается снижение иммунной реактивности.

Однако ряд фактов противоречит данной теории. Например, у мышей с генетически обусловленной недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается. Иммунодефициты разной этиологии у людей приводят к развитию главным образом лимфом, а не полного спектра злокачественных новообразований, удаление тимуса не повышает частоты возникновения рака. Кроме того, многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и вызывают развитие полноценного цитотоксического иммунного ответа организма на них, однако этот ответ часто оказывается неэффективным. У большинства больных раком регистрируются как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции против опухолевых антигенов, но трансформированным клеткам удается обходить иммунную защиту организма.

Возможными механизмами иммунотолерантности опухолей могут быть: опухоль рак метастаз канцерогенез

1. Нечувствительность к действию лимфоцитов. Введение высокой концентрации опухолевых антигенов или клеток опухоли до развития полноценного иммунного ответа вызывает развитие специфической ареактивности. Кроме того, в органах с естественно сниженным иммунным надзором, например, в головном мозге, опухоли вообще не подвергаются действию иммунитета.

2. Гетерогенность клеток опухоли. Любая опухоль представляет собой гетерогенную популяцию клеток. Если в результате активации иммунной системы организма, часть опухолевых клеток погибает, другие, утратившие собственные, присущие данной опухоли поверхностные антигены или обладающие меньшей чувствительностью к действию лимфоцитов, продолжают активно размножаться, обеспечивая дальнейший рост опухоли. Кроме того, уцелевшие раковые клетки становятся устойчивыми к определенным антителам. Организм продуцирует новые антитела и лимфоциты, но вновь части клеток опухоли удается уйти от разрушения и обеспечить дальнейший её рост, причем приобретая новые свойства. Подобные закономерности наблюдаются и в случае борьбы с инфекциями.

3. Маскировка опухолевых антигенов. В ходе иммунных реакций некоторые антигены опухоли меняют свою структуру, тем самым снижая специфичность иммунного ответа. Кроме того, некоторые антигены опухоли покрыты нейтральным слоем полисахаридов, что мешает лимфоцитам распознавать их.

4. Иммуносупрессивное действие опухолей. В некоторых случаях опухолевые клетки сами выделяют факторы, угнетающие активность защитных механизмов организма хозяина. Показано, что при лимфогранулематозе клетки опухоли в лимфоузле сами выделяют или стимулируют секрецию макрофагами, Т-клетками факторов, подавляющих клеточные иммунные реакции.

Ряд исследований свидетельствует о том, что во многом именно противоопухолевый иммунитет обеспечивает невозможность контактной передачи рака, даже в тех случаях, когда этот рак имеет вирусную природу. При искусственном введении взрослому животному онкогенного вируса опухоль не только не возникает, но напротив организм приобретает устойчивость к любой опухоли, вызванной этим вирусом. Однако, если этот вирус вводится новорожденному организму с несформированной иммунной системой, может происходить злокачественная трансформация нормальных клеток.

Таким образом, противоопухолевый иммунитет с одной стороны борется с клетками опухоли, а с другой активно способствует возникновению иммунотолерантных раковых клеток. Кроме того, в процессе роста наблюдается образование не только "хороших" антител, разрушающих опухоль, но и так называемых "блокирующих" антител, которые нейтрализуют действие хороших, а также образование антител, наоборот, стимулирующих рост опухоли. Поэтому основная задача противораковой иммунной терапии состоит не столько в подстегивании иммунной системы организма, сколько в смещении баланса сил в сторону эффективной борьбы с клетками опухоли.

Читайте также: