Таксол при раке яичников

Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей и составляет 4-ю причину смертности от рака у женщин. Половина всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. Приблизительно 5-10% рака яичников является семейным заболеванием в 3-х наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и молочной железы, рак яичников и толстой кишки. В первую очередь прослеживается наследственность у родственников по 1-й степени (мать, дочь, сестра). Меньший риск существует для женщин 2-й степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации связей в локусе BRCA-1 хромосомы 17g21.

BRCA -2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы, расположен в хромосоме 13g12.

Для женщин, имеющих повышенный риск заболевания, старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, первоначально начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенностью рака яичников являются распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при стадии I, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что является причиной асцита и плеврита.

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIA стадиях может выявить группу повышенного риска.

Поскольку в ранних стадиях рак яичников является бессимптомной болезнью, он диагностируется главным образом в поздних стадиях, результатом чего является ранняя смертность примерно у 65% заболевших. При субоптимально операбельной III и IV стадиях 5-летняя выживаемость составляет менее 10% даже при использовании цисплатинсодержащих режимов химиотерапии.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

Классификация рака яичников (по FIGO)

I Опухоль ограничена яичниками
IA Опухоль ограничена одним яичником, асцита нет. Нет опухолевых проявлений на внешней поверхности яичника, капсула интактна.
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, нет асцита. Нет опухоли на внешней поверхности, капсулы интактны.
IC Опухоль такая же, как в стадиях IA и IB, но с наличием опухоли на поверхности одного или обоих яичников, или нарушением капсулы, или имеется асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

II Опухоль вовлекает один или оба яичника и распространяется в полость малого таза.
IIA Опухоль характеризуется распространением в матку и/или маточные трубы.
IIB Распространение на другие ткани малого таза.
IIC Опухоль такая же, как в стадиях IIA и IIB, но имеется опухоль на поверхности одного или обоих яичников, или отмечается разрыв капсулы, или асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

IV Опухоль одного или обоих яичников с отдаленными метастазами. Плеврит с цитологически обнаруживаемыми опухолевыми клетками, паренхиматозные метастазы в печени.

Для диагностики и контроля над эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используются такие опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3 курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения, повторное повышение маркера определяет активизацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при раке яичников устанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то, что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размеров остаточных опухолей. Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и 1-й степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия. Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биопсию из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Тактика лечения

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности G1 и G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При 3-й степени злокачественности (G3) IC стадии высока вероятность рецидива (до 20%), что требует дополнительных методов лечения.

Возможна системная химиотерапия; внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей производят множественные биопсии и смывы из брюшной полости. Дальнейшее лечение включает:

    При минимальных остаточных опухолях (

Состав

В 1 концентрата паклитаксела 6 мг. Глицерилрицинолеат макрогола, азот, этанол, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Концентрат 6 мг/мл во флаконах по 5 мл и 16,7 мл.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем из алкалоидов тисового дерева. Механизм действия обусловлен действием на микротрубочки — внутриклеточные структуры, стенка которых образована белком тубулином. По микротрубочкам происходит синтез органелл, и они поддерживают определенную форму клетки.

Паклитаксел, связываясь с белком тубулином, повышает его полимеризацию, а также стимулирует сборку микротрубочек и препятствуют их распаду. Чрезмерное образование не распадающихся микротрубочек приводит в итоге к нарушению формирования митотического веретена и подавлению клеточного цикла. Паклитаксел нарушает функцию клетки в определенных стадиях митоза и в интерфазе. Также он индуцирует неправильное расположение микротрубочек и вызывает образование из них звезд (астеров) при митозе. Отмечается дозозависимое подавление костного мозга. Обладает мутагенным и эмбриотоксически действием.

При в/в введении концентрация в плазме уменьшается в связи с двухфазной кинетикой. Кумуляции паклитаксела при повторных курсах не отмечается. Связывается с белками на 89%. Метаболизируется в печени изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. T1/2 вариабельно, от 13 до 52 часов. До 12,6 % дозы выделяется с мочой. Диализ не влияет на скорость выведения действующего вещества.

Показания к применению

Применение Таксола показано при:

  • раке яичников (терапия 1-ой линии с цисплатином при распространенных метастазах или после лапаротомии и остаточной опухоли);
  • раке молочной железы (терапия 1-ой линии при метастатическом раке , адъювантная терапия при метастазах в лимфоузлах после проведения лечения, терапия 2 линии, если заболевания прогрессирует после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда);
  • немелкоклеточном раке легкого (терапии 1 линии с цисплатином или монотерапия, если не планируется хирургическое лечение и лучевая терапия;
  • саркоме Капоши (терапия 2 линии у СПИД больных).

Противопоказания

  • повышенная чувствительность;
  • нейтрофилов меньше 1500/мкл и 1000/мкл у больных СПИД-ом с саркомой Капоши;
  • серьезные инфекции;
  • беременность;
  • грудное вскармливание.

С осторожностью назначают при тромбоцитопении, печеночной недостаточности, аритмии, перенесенном инфаркте миокарда, вирусных заболеваниях.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

Редко встречаемые побочные реакции:

  • фебрильная нейтропения и острый миелоидный лейкоз;
  • ангионевротический отек, озноб, анафилактический шок (очень редко);
  • двигательная невропатия;
  • судороги, атаксия, энцефалопатия;
  • кишечная непроходимость, колит, панкреатит, асцит, гепатонекроз;
  • одышка, кашель, плевральный выпот;
  • мерцание предсердий (очень редко);
  • зуд, сыпь, шелушение кожи, синдром Стивенса-Джонсона, флебит.

Таксол, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводится инфузионно. Перед введением его разбавляют растворами натрия хлорида, декстрозы. Вводят обязательно через систему с фильтром.

При терапии 1 линии доза препарата 175 мг/м2 (3 часовая инфузия). Через 3 недели введение цисплатина 75 мг/м2.

При терапии 2 линии применяется монотерапия препарата — доза 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели.

При терапии 1 линии (режим монотерапии) — 175 мг/м2 в виде (3 часовая инфузия) раз в 3 недели.

При комбинации с трастузумабом — 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели. Лечение начинают на следующий день или в тот же день после первой дозы трастузумаба.

При комбинации с доксорубицином — 220 мг/м2 (3 часовая инфузия) раз в 3 недели, через сутки после введения первого препарата.

При терапии 2 линии, которая назначается при диссеминированном заболевании после безуспешной комбинированной химиотерапии — 175 мг/м2 (3 часовая инфузия) каждые 3 недели.

Перед каждым сеансом химиотерапии проводится премедикация из трех медикаментов.

Передозировка

Передозировка проявляется аплазией костного мозга, невропатиями, мукозитами. Специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие

Выраженная миелосупрессия отмечается, если данный препарат вводят после цисплатина. Последний снижает клиренс паклитаксела на 33%.

При применении с доксорубицином повышается концентрация последнего в плазме. При длительном введении Таксола (в течение 24 ч), перед длительным введением доксорубицина (в течение 48 ч), отмечаются случаи стоматита и более выраженная нейтропения. При струйном введении сначала доксорубицина и трехчасовой инфузии паклитаксела не отмечалось изменений характера побочных эффектов.

Применение с циметидином, дексаметазоном, ранитидином не влияет на связывание действующего вещества с белками. Требуется осторожность при назначении индукторов изоферментов (рифампицин, фенобарбитал, невирапин, эфавиренз) или ингибиторов (флуоксетин, эритромицин, гемфиброзил).

Входящий в состав макрогола глицерилрицинолеат может вызывать экстракцию ди-2-этилгексил фталата из поливинилхлоридных контейнеров.

Условия продажи

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

Аналоги

Абитаксел, Интаксел, Паклитаксел-Тева, Паксен, Паклитера, Таксакад, Пакликал.

Отзывы о Таксоле

Комбинация Таксол + Цисплатин обладает выраженной нейротоксичностью, нефротоксичностью и ототоксичностью обусловленной цисплатином. Комбинация же с Карбоплатином — равная по лечебной эффективности, но отличается меньшей токсичностью. Комбинация Авастина с Таксолом, применяемая при метастатическом раке молочной железы, вдвое увеличивает выживаемость. Таксол + карбоплатин + этопозид являются 1-й линией в лечении рака легкого, а комбинация этой схемы с лучевой терапией может привести к полной ремиссии у 50-70% больных.

Выбор той или иной схемы лечения зависит от многих факторов и определяется спектром токсичности, состоянием больного и переносимости. Пациенты, перенесшие это лечение, делятся своими впечатлениями, советами и почти все отмечают наличие побочных реакций.

Цена Таксола, где купить

Купить Таксол можно аптеках Москвы и Санкт-Петербурга. Стоимость одного флакона 30 мг, 5 мл составляет 1759-1855 руб., а флакон препарата 100 мг, 16, 7 мл можно приобрести за 3621-3690 руб.

А.Ф.Урманчеева
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования;
НИИ онкологии им. проф. И.И.Петрова, Санкт-Петербург

За последние десятилетия в мире накоплен значительный опыт терапии рака яичников, базирующийся на результатах многоцентровых рандомизированных исследований и метанализе достаточно репрезентативных групп больных, позволяющий в настоящее время пересмотреть установившиеся в практике стандарты лечения рака яичников.

После широкого внедрения почти 20 лет назад, с середины 1980-х годов, препаратов платины в лечение рака яичников следующим наиболее важным классом препаратов становятся таксаны (паклитаксел, доцетаксел), крупномасштабные клинические испытания которых были начаты в 1990-х годах.

Первоначально таксаны рассматривались как препараты II линии монохимиотерапии с высокой частотой объективного эффекта (до 20-30%, с продолжительностью от 3 до 6 мес) у больных с прогрессированием опухолевого процесса на фоне препаратов платины. Первые результаты Национального ракового института США по применению паклитаксела (таксол 135 мг/м 2 24 ч) у 1000 больных раком яичников, рефрактерных к платине, продемонстрировали общий ответ у 22%: у 4% - полные ремиссии и у 18% - частичные [I]. В Европейско-Канадском рандомизированном исследовании (407 больных) сравнивали высокую дозу (175 мг/м 2 ) и низкую дозу (135 мг/м 2 ) паклитаксела (таксола), а также длительность инфузии (3-часовой и 24-часовой). Общий ответ был несколько выше при 175 мг/м 2 (20%), чем при 135 мг/м 2 (15%), но без статистической достоверности, при этом эффективность 3-часового и 24-часового введения была одинаковой. Трехчасовая инфузия ассоциировалась с меньшей нейтропенией [2]. Результаты последующих исследований по применению паклитаксела (таксол) в монорежиме при рефракторном к платиновой терапии раке яичника представлены в табл. 1. Медиана выживаемости больных колебалась от 9,6 до 13,2 мес. Многоцентровое рандомизированное исследование (208 платинорефрактерных больных раком яичников) показало, что еженедельное введение гаксола 67 мг/м 2 идентично по эффекту 200 мг/м 2 каждые 3 нед (31% против 32%), но вызывает меньшее число нейтропений (19% против 43%), нейропатий (10% против 25%), алопеций (45% против 76%) и артралгий (5% против 7%) [З].

Следующим этапом было изучение таксанов в комбинированной химиотерапии I линии у больных диссеминированным раком яичников. К настоящему времени опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по применению паклитаксела (таксола) (GOG 111, OV-10, GOG-132, ICON3) [1, 4-6J. Дизайн и результаты этих исследований представлены в табл. 2. В американском исследовании GOG-111 388 больных раком яичников III, IV стадий i юсле оптимальных циторедуктивных операций получали б циклов цисплатин 75 мг/м 2 +циклофосфамид 750 мг/м 2 или паклитаксел (таксол) 135 мг/м 2 24 ч + цисплатин 75 мг/м 2 . В группе с паклитакселом (таксолом) были значительно выше общий ответ (73% против 60%) и частота полных клинических ремиссий (51% против 20%). Хотя частота патоморфологических полных ремиссий была одинаковой, по данным операций "second-look" (26% против 20%). Значительно длиннее были медианы без прогрессирования опухоли (18 мес против 13 мес) и общей выживаемости (38 мес против 24 мес), а 5-летияя выживаемость составила 27% против 16%. Побочные проявления при двух режимах химиотерапии были примерно одинаковы, но несколько выше была частота нейтропений при паклитакселе. Рассчитанный относительный риск прогрессии и смерти в группе паклитаксел (таксол) + цисплатин составил 0,6 в сравнении с цисплатин + цикло4зосфан, принятым за 1, Европейско-Канадское исследование OV-10, включавшее 680 пациенток, подтвердило результаты GOG-111 по показателям общего ответа, безрецидивной и общей выживаемости (5-летняя выживаемость составила 34% против 23%). Некоторое отличие второго исследования было н его дизайне. Доза паклитаксела (таксол) составляла 175 мг/м 2 3 ч, 9 циклов, и в исследование были включены больные ПЬ стадии после оптимальных циторедуктивных операций. Третье рандомизированное исследование (GOG-132) было направлено на оценку роли каждого агента в комбинированной химиотерапии паклитаксел (таксол) + цисплатин. Из 614 пациенток часть получала 6 циклов монотерапиии цисплатином 100 мг/м 2 , другая - 6 циклов монотерапии паклитакселом (таксолом) 200 мг/м 2 24 ч, третья - 6 циклов паклитаксел (таксол) 135 мг/м 2 24 ч с последующим введением цисплатина 75 мг/м 2 . По показателям общей выживаемости не было получено существенных различий (30, 26 и 26 мес соответственно), хотя в группе с паклитакселом отмечен более низкий общий ответ и более короткая медиана без прогрессирования опухолевого процесса. В 1999 г. были представлены результаты международного исследования ICON3, включавшего более 2000 пациенток. Сравнивали три режима химиотерапии: паклитаксел (таксол) 175 мг/м 2 3 ч + карбоплатин AUC 6 с монохимиотерапией карбоплатином AUC 6 и трехкомпонентной химиотерапией цисплатин 50 мг/м 2 + доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2 . Предварительные результаты данного многоцентрового исследования не показали существенных преимуществ таксанов в комбинированной химиотерапии по сравнению с двумя другими режимами, Медианы без прогрессии опухоли и общей выживаемости были примерно одинаковые в трех исследуемых группах (16,2-16,7 и 36-38 мес соответственно). Данное исследование продемонстрировало еще раз высокую эффективность препаратов платины как в комбинированном введении цисплатина с циклофосфаном и доксорубицином, так и в монорежимс препаратом П поколения платины карбоплатином. Хотя. необходимо упомянуть о критических замечаниях в адрес данного исследования в отношении объективности рандомизации и наличия того факта, что более 30% больных с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии карбоплатином или CAP в дальнейшем получали паклитаксел (таксол).

Общий ответ (%)

Активное внедрение таксола (паклитаксел) в комбинированную химиотерапию по результатам протоколов GOG 111 и OV-10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбопланином. По результатам трех рандомизированных исследований (Dutch/Danish, GOG-158, AGO), в которых сопоставлялись режимы паклитаксел (таксол) + цисплатин и паклитаксел (таксол) + карбоплатин, предпочтение может быть отдано при равной эффективности режиму паклитаксел (таксол) + карбоплатин ввиду его меньшей токсичности (табл. 3) [7, 8].

Общий ответ (%)

В настоящее время в США и странах Европы комбинированная химиотерапия таксол 175 мг/м 2 +карбоплатин AUC 5-7 признана стандартом в I линии терапии больных раком яичников.

Необходимо отметить, что все представленные результаты рандомизированных исследований по паклитакселу проводились с препаратом "Таксол"™ фирмы "Бристол-Майерс Сквибб" - первым его производителем из коры тихоокеанского тиса. В будущем запланированы и уже осуществляются международные клинические исследования по изучению паклитаксела (таксола) в комбинированной химиотерапии рака яичников, дизайн которых представлен в табл. 4.

GOG 157
GOG 175
SWOG
Италия
EORTC-GCG
EORTC-GCG
EORTC-GCG

Доцетаксел (таксотер™) является вторым препаратом из группы таксанов и представляет собой полуеинтетичсский агент на основе баккатина, получаемого из биомассы игл европейского тиса. Эффективность доцетакссла во II линии химиотерапии платинорезистентных форм рака яичников (в 32%) послужило основанием для проведения многоцентрового рандомизированного исследования (SCOTROC) по изучению доцетаксела 75 мг/м 2 в сопоставлении с паклитакселом (таксолом) 175 мг/м 2 в комбинациях с карбоплатином AUC 5 в химиотерапии I линии у 1077 больных раком яичников. Предварительные данные продемонстрировали сходные результаты по лечебному эффекту (общий ответ 62 и 66%). Различия отмечены по побочным проявлениям. Комбинация доцетаксел + карбоплатин обладала большей миелотоксичностью (частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации, составила 10% и 2% соответственно), но достоверно меньшей нейротоксичиостью (55% против 77%) [9]. Полученные первые предварительные результаты SCOTROC показали, что доцетаксел в дальнейшем может применяться в I линии химиотерапии рака яичников. Однако необходимо дождаться данных по общей выживаемости и времени до прогрессирования, сравнимых с уже имеющимися отдаленными результатами GOG-111 и OV-10 по применению паклитаксела (таксола).

Большой интерес вызывают препараты, которые в настоящее время пока отнесены ко II линии химиотерапии рака яичников: топотекан, гемцитабин, этопозид, винорельбин, иринотекан, эпирубицин, гексаметилмеламин, оксалиплатин. В настоящее время запланированы и осуществляются рандомизированные исследования по включению данных препаратов в комбинированную терапию диссеминированного рака яичников. Уже опубликованы обнадеживающие результаты II фазы некоторых клинических испытаний, по которые, как правило, бывают лучше более реалистичных результатов дальнейших многоцеитровых испытаний, проводимых в рамках III фазы.

Помимо расширения арсенала достаточно эффективных цитостатических препаратов в лечении рака яичников за последние годы изменилась стратегия в назначении химиотерапии при различной степени распространения опухолевого процесса.

Лечение ранних стадий рака яичников
Под ранними стадиями рака яичников (FIGO I-IIA) подразумевается распространение опухоли в пределах яичников, фаллопиевых труб, полости матки, а также возможно наличие асцита, но исключаются опухолевые сращения с другими структурами малого таза. Очень важным в уточнении стадии заболевания является адекватное хирургическое стадированис, которое включает нс только биопсию подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины, но и биопсию парааортальных лимфатических узлов, что, к сожалению, не имеет широкого распространения в практике. Только у 20% больных раком яичников заболевание диагностируется на ранних стадиях. При анализе прогностических факторов пациентки, имеющие ранние стадии заболевания, могут быть разделены на две группы: а) с низким риском рецидива заболевания и б) с высоким риском. В группу низкого риска включены: IA и IB стадии, высокая и умеренная дифференцировка опухоли (G1 и G2), несветлоклеточный гистотип опухоли. К группе высокого риска отнесены: IIA стадия, 1С и опухоли низкой дифференцировки (G3), светлоклеточного гистотипа IA и IB стадии. Несколько последних, большей частью не рандомизированных исследований по изучению ранних стадий рака яичников с низким риском свидетельствуют о том, что при точном хирургическом стадировании в дальнейшем после операции больные не нуждаются в дополнительном лечении. У молодых пациенток не исключается возможность выполнения консервативных операций для сохранения фертил ыюсти. Пятилетняя выживаемость в этой группе пациенток превышает 90% [10].

В отношении больных раком яичников ранних стадий с неблагоприятными прогностическими факторами, когда риск рецидива составляет 30-40%, а смерти в течение первых 5 лет - 25-30%, вопрос решается в пользу назначения адъювантной химиотерапии.

По рекомендациям Европейского медицинского онкологического общества (ESMO, 2001, 2002) адъювантной химиотерапией выбора являются 6 циклов монохимиотерапии карбоплатином AUC 5-6 или в комбинации с таксолом (паклитакселом) [3, 11].

В настоящее время проводится рандомизированное исследование по определению оптимального числа циклов (3 или 6), а также завершаются два европейских исследования, целью которых является вопрос эффективности адъювантной химиотерапии у больных с высоким риском рецидива при ранних стадиях рака яичников, т.е. больные рандомизированы на получающих и не получающих химиотерапию после хирургического лечения. Предварительные результаты ACTION и ICON1 свидетельствуют в пользу назначения адъювантной химиотерапии при раннем раке яичников с высоким риском рецидива [12].

Лечение распространенных форм рака яичников
Стремление к выполнению оптимальных циторедуктивных операции (остаточная опухоль менее 1 см) - залог успеха дальнейшей химиоте рапии. Однако в связи с тем, что не всегда возможно выполнение такого рода операций, по результатам европейского рандомизированного исследования [13] обсуждается вопрос об осуществлении промежуточных операций после первичных субоптимальных циторедуктивных операций и 3 курсов химиотерапии. В группе пациенток, подвергавшихся промежуточным операциям, медиана выживаемости была на 6 мес больше, а общая выживаемость на 10% выше (56%).

Оптимальной химиотерапией является комбинированная платиновая химиотерапия (цисплатин или карбоплатин) в сочетании с таксолом (паклитакселом).

Рандомизированные исследования не показали преимуществ в увеличении числа циклов более 6. Однако у пациенток с частичной ремиссией или с сохраняющимися высокими уровнями СА-125 химиотерапия может быть продлена до 9 циклов (ESMO, 2001, 2002) [3,11]. По завершении лечения больные подлежат клиническому, ультразвуковому обследованию и определению СА-125 каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 4 мес на третьем году, далее каждые 6 мес до прогрессирования заболевания. Повышение СА-125 является доклиническим признаком рецидива, что может потребовать дополнительного обследования (компьютерной томографии).

Лечение рецидивов рака яичников
Несмотря на то что более 50% больных с расостраненным раком яичников достигают полной клинической ремиссии после современного комбинированного лечения, у большинства из них в течение первых 3 лет развивается рецидив. По времени развития рецидивов можно предположить, будет ли опухоль чувствительна к проводимой терапии. Рецидивы, развившиеся с интервалом более 6-12 мес после окончания химиотерапии I линии, рассматриваются как чувствительные к платиновой химиотерапии. В этих случаях рекомендуется возобновление предыдущей комбинированной платиновой химиотерапии или монотерапии таксолом (паклитакселом) или карбоплатином, а далее - назначение препаратов II линии (паклитаксел (таксол), доцетаксел, оксалиплатин, гемцитабин, этопозид, винорельбин, топотекан, иринотекан, эпирубицин гексаметилмеламин). Не исключается возможность повторных циторедуктивных операций при поздних (после 12 мес) локальных рецидивах. При ранних рецидивах (до 6 мес) или прогрессировании процесса на фоне первичного лечения терапией выбора являются цитостатики II линии, эффект которых оценивается после 2 циклов. Больные, рефрактерные к химиотерапии II линии, могут быть включены в клинические испытания (например, иммунотерапии).

Таким образом, несмотря на сохраняющуюся неблагоприятную ситуацию в диагностике рака яичников, за последние годы достигнуты значительные успехи в его лечении благодаря активной хирургической тактике и развитию более эффективной химиотерапии. На сегодняшний день оптимальными схемами эффективной химиотерапии рака яичников являются комбинации на основе платины и таксола (паклитаксел).

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Таксол ®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, вязкий раствор.

1 мл 1 фл.
паклитаксел6 мг100 мг

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат (кремофор ® ЕL), этанол, азот.

16.7 мл - флаконы объемом 20 мл (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 в течение 3 и 24 ч.

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Средний V d составляет от 198 до 688 л/м 2 .

Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м 2 до 175 мг/м 2 ) значения C max и AUC 0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Связывание с белками составляет в среднем 89%.

В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.

T 1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м 2 соответственно

От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м 2 в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.

Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Показания препарата Таксол ®

  • терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
  • терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

  • адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
  • терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
  • терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения;
  • адъювантная терапия для лечения пациентов после терапии препаратами антрациклинового ряда и циклофосфамидом;
  • терапия 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с трастузумабом у пациенток с уровнем 3+ экспрессии HER-2 по данным иммуногистохимического исследования и при наличии противопоказаний к терапии препаратами антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого:

  • в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИД:

  • в качестве терапии 2 линии.

Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10 Показание
B21.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде саркомы Капоши
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C50 Злокачественное новообразование молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника

Режим дозирования

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности до введения препарата Таксол следует провести премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H 1 -рецепторов и блокаторов гистаминовых H 2 -рецепторов. Например, дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол или дексаметазон в дозе 20 мг в/в примерно за 30-60 мин до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.

Терапия 1 линии: рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 ; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Терапия 2 линии: в режиме монотерапии доза препарата Таксол составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартной комбинированной терапии. Доза препарата Таксол составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия 1 линии

В режиме монотерапии: доза препарата Таксол составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

В режиме комбинированной терапии:

  • В комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксола составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола можно на следующий день, после введения первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба.
  • В комбинации с доксорубицином (50 мг/м) Таксол назначают в дозе 220 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола следует через 24 часа после применения доксорубицина.

Терапия 2 линии

Для лечения больных с диссеминированным заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата -175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

  • в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина, интервал между курсами составляет 3 недели;
  • в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет от 175 мг/м 2 до 225 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Саркома Капоши у больных СПИД

При терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м 2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется:

1. уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2. вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл;

3. больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%;

4. по клиническим показаниям одновременно применять Г-КСФ.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

Побочное действие

При применении комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монотерапии.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, чаще возникают и тяжелее протекают угнетение кроветворения, инфекции (включая оппортунистические инфекции) и фебрильная нейтропения. У этих пациентов требуется снижение дозы препарата и поддерживающая терапия.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) чаще наблюдается при 24-часовых инфузиях, чем при 3-часовых примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.

Тромбоцитопения (20%) с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл; выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).

Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.

Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара ("приливов"), кожной сыпи; иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб; редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); очень редко - анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД; часто - брадикардия; иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит; очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия; редко - двигательная невропатия (слабость конечностей); очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит; часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ; иногда - значительное повышение уровня билирубина; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Местные реакции: часто - болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции, редко - флебит, шелушение кожи; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.

Противопоказания к применению

  • исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
  • исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
  • сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши;
  • беременность;
  • лактация (грудное вскармливание);
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, при инфаркте миокарда (в анамнезе), при аритмии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Таксол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Больным детородного возраста во время лечения Таксолом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лечение Таксолом должен проводить врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

При применении Таксола в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Таксол является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Таксол ® у детей не установлены.

Передозировка

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 33% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение концентрации доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в плазме крови. При введении препарата Таксол (инфузия в течение 24 ч) перед введением доксорубицина (инфузия в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов не отмечалось.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3А4, в связи с чем требуется осторожность при применении Таксола на фоне лечения субстратами, индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) изоферментов CYP2C8 и CYP3А4.

In vitro ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) в концентрациях, превышающих при применении в терапевтических дозах in vivo , а также тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин подавляют метаболизм паклитаксела.

Макрогола глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Условия хранения препарата Таксол ®

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.

Срок годности препарата Таксол ®

При хранении невскрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании флакона до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, препарат следует выбросить. Замораживание не влияет на качество препарата.

Разбавленные растворы стабильны в течение 27 ч при хранении при температуре не выше 25°С и комнатном освещении (с учетом времени инфузии).

Растворы, полученные при разведении препарата 5% раствором декстрозы, стабильны в течение 7 дней; растворы, полученные разведением 0.9% раствором натрия хлорида, стабильны в течение 14 дней при хранении при температуре от 5° до 25°С.

Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

Читайте также: