Таксол карбоплатин при раке легкого

Три исследования комбинации ТАКСОЛА и карбоплатина по протоколу фазы II для лечения распространённого, немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) продемонстрировали, что общий процент ремиссий составляет 50% или более и годичная выживаемость и средний процент выживания (медиана) также дают основания для оптимизма. В одном из этих испытаний общий процент ремиссий составлял 62%. Четвёртое испытание Таксола и карбоплатина при распространённой форме НМРЛ показало, что общий процент ремиссий составляет 25%.

В целом эти данные дают дополнительное подкрепление мнению о том, что ТАКСОЛ и карбоплатин потенциально могут представлять собой новую, стандартную форму лечения для распространённого НМРЛ.

Ниже приведены рефераты четырёх упомянутых исследований.

Онкологический центр Фокс Чейз

В этом испытании участвовало 54 больных из Онкологического центра Фокс Чейз и его сети связанных учреждений, находящихся поблизости от Филадельфии, штат Пенсильвания. ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м 2 вводили на протяжении 24 часов после проведения премедикации, а вслед за ТАКСОЛОМ вводили карбоплатин, в дозе обеспечивающей AUC, равную 7,5. С 3-недельными интервалами проводили 6 курсов лечения. Во время второго и последующих курсов лечения использовали гранулоцитный, колониестимулирующий фактор(Г-КСФ) и дозу ТАКСОЛА постепенно наращивали ступеньками по 40 г/м 2 на курс до максимума, составляющего 215 мг/м 2 /курс у всех больных, у которых не наблюдалось миелосупрессии IV степени.

По сообщению доктора Кори Дж.Лэнгера, наблюдаемый процент объективных ремиссий в этом испытании составлял 62 %. Наблюдались полные ремиссии, продолжительностью от 31 до 57 недель и 28 частичных ремиссий, продолжительностью от 4 до более чем 87 недель. "Помимо этого", - говорит он, - "у нас было пять больных с небольшими ремиссиями, десять со стабилизацией заболевания и пять с прогрессирующим заболеванием. В пределах шести недель после начала лечения наблюдалось 55 % ремиссий т. е., ещё до того, как доза ТАКСОЛА у больных была повышена 215 мг/м 2 /курс".

"В момент настоящего доклада, при среднем потенциальном сроке наблюдения 19 месяцев и при минимальном сроке наблюдения 15 месяцев средняя продолжительность ремиссий составляла 6 месяцев (от 1 до более чем 20 месяцев)", - говорит доктор Лэнгер. Четыре больных из исходных 54 не обнаруживают признаков прогрессии заболевания. Среднее время выживания (медиана) составляет 12,5 месяца и фактическое годичное выживание составляет 54%.

Доктор Лэнгер отмечает: "Комбинация ТАКСОЛ-карбоплатин, безусловно, является очень активной, при распространённом НМРЛ, давая процент объективных ремиссий на уровне 62%, включая 9% полных ремиссий. Мы также показали, что схема введения карбоплатина на основе AUC хорошо позволяет применение этого препарата вместе с ТАКСОЛОМ, через 3-недельные интервалы у большинства больных. Хотя, гранулоцитопения оказалась лимитирующей для дозы, применение Г -КСФ заметно снизило её частоту и позволило увеличить дозу у большинства наших больных. Негематологическая токсичность обычно носила лёгкий характер и с ней можно было справиться, однако, эффекты были кумулятивными".

"На основании этих результатов", - говорит он, - "мы серьёзно полагаем, что целесообразно испытание этой комбинации, по сравнению со стандартными формами химиотерапии, по протоколу фазы III. Для таких испытаний мы рекомендуем карбоплатин, вводимый до AUC 7,5 и ТАКСОЛ или в дозе 215 мг/м 2 с поддержкой Г-КСФ, или в дозе 135 мг/м 2 без Г-КСФ".

Университет Южной Калифорнии Онкологический центр Норрис

Это исследование было проведено в Лос Анджелесе, Онкологическим центром Норрис, Университета Южной Калифорнии.

По сообщению доктора Вэфай, цели исследования заключались в определении максимальной переносимой дозы (МПД) и эффективности ТАКСОЛА, вводимого путём 3-часового вливания, с интервалом в 3 недели, в комбинации с фиксированными дозами карбоплатина, применявшегося в дозе, обеспечивающей AUC 6. Г-КСФ не применяли и всех больных лечили в условиях поликлиники. Исходная доза ТАКСОЛА составляла 150 мг/м 2 , после стандартной премедикации; группы, состоявшие из 6-10 больных, подвергались лечению в нарастающих дозовых уровнях; дополнительных больных лечили, используя МПД.

"Мы включили в испытание 51 больного", - говорит доктор Вэфай, - "МПД ТАКСОЛА, используемого в комбинации с карбоплатином, вводимым до AUC 6, составляло 250 мг/м 2 . Основными токсическими эффектами, ограничивающими дозу, были: артралгия и миалгия III степени и кумулятивная сенсорная нейропатия."

" На момент настоящего доклада мы отмечали две полные ремиссии и 25 частичных ремиссий, что даёт нам общий процент ремиссий, составляющий 53%. Наблюдалась небольшая тенденция к несколько более высокому проценту ремиссий, при более высоких дозах ТАКСОЛА. Наши данные не являются окончательными, однако, создаётся впечатление,что наш процент годичного выживания будет составлять около 38%, среднее время выживания (медиана) будет составлять около 10 месяцев. Также мы отмечаем тенденцию к более длительному времени выживания, при использовании более высоких доз ТАКСОЛА, однако на настоящее время эта тенденция не достигает уровня статистической достоверности".

В заключение доктор Вэфай предполагает, что на основании этих данных и других, связанных с ними, комбинация карбоплатина и ТАКСОЛА в соответствующих дозах и при соответствующих схемах введения, может оказаться одной из наиболее активных форм комбинированной терапии, разработанной на настоящее время для лечения распространённой формы НМРЛ.

Онкологический центр Джонса Хопкинса

Это испытание по фазе I/II в Балтиморе, штат Мериленд, предназначено для определения МПД ТАКСОЛА и карбоплатина, в условиях проведения лечения в поликлиники. На момент настоящего доклада было подвергнуто лечению 17 больных, причём доза ТАКСОЛА наращивали с 175 мг/м 2 до 225 мг/м 2 , ТАКСОЛ вводили путём 3-часового вливания, после премедикации, а дозы карбоплатина увеличили от доз, дающих AUC 7 до доз, обеспечивающих AUC 9. Поддержка Г-КСФ не применялась в качестве стандартной меры, а токсическими эффектами, ограничивающими дозу, были тромбоцитопения и нейтропения. Задержки вначале последующих курсов лечения требовались в 7 из 55 проведенных курсов. Негематологические токсические эффекты, главным образом, тошнота и рвота, имели умеренный характер. Проводится оценка кумулятивных эффектов нейротоксичности.

"Среди 18 больных с количественно определяемым заболеванием, пригодным для оценки", - отмечает доктор Дэвид С. Эттингер, - "мы наблюдали девять частичных ремиссий, что даёт процент ремиссий, равный 50%. "Мы ожидаем получение дополнительных данных для определения продолжительности ремиссий и выживания", - говорит он. "В то же время, ТАКСОЛ в дозе 225 мг/м 2 и карбоплатин, вводимый до AUC 7, вероятно будут рекомендуемыми дозами, а именно теми клинически оправданными дозами, при которых два эти агента могут быть использованы в комбинации, которая будет хорошо переноситься в стандартных условиях применения в поликлинике".

Университет Вандербильт

В г. Нэшвилле, штат Теннесси, в университете Вандербильт и дочерних учреждениях этого университета в исследования, проводившиеся по фазе II, формировалось три группы больных:

Группа 1 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м 2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина в дозе 300 мг/м 2
Группа 2 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м 2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина до AUC=6.
Группа 3 получала ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м 2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина до AUC=6.

Дэвид Пол сообщает, что на основе данных по 51 больной, соответствующей критериям оценки в этих группах, общий процент ремиссии составляет 25 процентов. "Проценты ремиссии варьировали для групп, однако исследование не обладало достаточной статистической разрешающей способностью для определения того, являются ли различия между группами достоверными. В группе 3, которая получала максимальные дозы комбинированной жизненной терапии, было 23 больных, соответствующих критериям для оценки, и среди них общий процент ремиссий составлял 35 процентов; все эти ремиссии носили частичный характер, однако в одном случае ремиссия была практически полной. Эти данные указывают на то, что для ТАКСОЛА может существовать соотношение доза-эффект".

"Наиболее частым и наиболее тяжелым токсическим эффектом", - добавляет Д-р Пол, - "была миелосупрессия". Он отмечает, что вливание ТАКСОЛА на протяжении 24 часов в сочетании с другим миелосупрессивным агентом, как можно ожидать, приведет к достаточно выраженной миелосупрессии. В нашей группе 3, где использовались наиболее высокие дозы, у 8 из 23 больных наблюдались инфекции степени 3/4, и среди них наблюдалось два летальных исхода от токсических причин. На основании исследования данной конкретной комбинации в других учреждениях мы знаем, что важно своевременно и полностью вводить нужную дозу, однако также важно находить определенные способы для того, чтобы справиться с миелосупрессией. Например, исследователи в Онкологическом центре Фокс Чейз вводят Г-КСФ, а исследователи в Университете Южной Калифорнии/Норрис используют трехчасовую схему вливания ТАКСОЛА. В нашем учреждении в новой серии исследований мы в настоящее время вводим ТАКСОЛ в рамках одночасового вливания. Вероятно, что все эти подходы смогут уменьшить частоту и тяжесть миелосупрессии, не снижая эффективности, что могло бы иметь место в случае снижения уровня доз или увеличения интервала между курсами.

Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.

Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.

При каких типах рака применяют

Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.

Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?

Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.

Как проводят лечение?

Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:

  • Через капельницу.
  • Через центральный венозный катетер.
  • Через инфузионную порт-систему. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.

Процедура введения препарата продолжается около часа.

Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.

Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.

Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.

В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.

Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.

Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В Европейской клинике есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.

Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.

Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.

Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.

Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:

  • Озноб и повышение температуры более 38 °C.
  • Одышка, затрудненное дыхание.
  • Боль в грудной клетке.

Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.

Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.

Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.

Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

Паклитаксел (P) и карбоплатин (C) обладают значительной активностью в немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Еженедельное введение Р является активным, интенсивным дозой и имеет благоприятный профиль токсичности. Мы ретроспективно рассмотрели данные 51 последовательного пациента, получавшего C и 1-й и 8-й курс химиотерапии (КТ) в продвинутой стадии НМРЛ для оценки эффективности и токсичности.

Пациенты, лечившиеся в наших учреждениях с патологически доказанным НМРЛ, метастазами в ЦНС, адекватной функцией органов и статусом работоспособности (ПС), ECOG 0-2 давали Р 112,5 мг / м2 внутривенно (IV) в течение 1 часа в день 1 и 8, затем С AUC 5 IV в течение 1 часа, повторяется каждые три недели. ПК выдавали максимум 6 циклов.

Средний возраст составлял 58 (возраст 39-77), а 41 пациент (80%) были мужчинами. PS был 0/1/2 у 29/17/5 пациентов, а на стадии IIIA / IIIB / IV у 3/14/34 пациентов соответственно. Среднее количество введенных циклов составляло 3 (1-6). Семь пациентов (14%) не завершили первые 3 цикла из-за смерти, прогрессирования, гиперчувствительности 3-й степени к Р или потеряли для продолжения. Лучшим анализируемым ответом был частичный ответ (PR) в 45% и стабильная болезнь (SD) в 18%. Двенадцать пациентов (24%) получили местный РТ. Тринадцать пациентов (25%) получали трансформацию 2-й линии при прогрессировании. При медианном наблюдении за 7 месяцами (диапазон 1-20) умерли 25 (49%) пациентов, а 35 пациентов (69%) прогрессировали. Медиана общей выживаемости (ОС) составила 11 ± 2 месяца (95% ДИ, 6-16), 1-летняя ОС — 44%. Среднее время прогрессирования (ТТП) составляло 6 ± 1 мес (95% ДИ, 4-8), соотношение выживаемости без прогрессирования 1 года (PFS) составляло 20%. Мы наблюдали следующие токсичности 3 степени: астения (10%), невропатия (4%), анорексия (4%), анемия (4%), гиперчувствительность к Р (2%), тошнота / рвота (2%), диарея (2 %) и нейтропения (2%). Два пациента (4%) умерли от фебрильной нейтропении. Дозы КТ были снижены или отсрочены у 12 пациентов (24%).

P на 1-й и 8-й день и C каждые три недели является практичным и довольно хорошо переносимым амбулаторным режимом. Этот режим, по-видимому, сравнительно активен в отношении режимов, вводимых раз в три недели.

Рак легких является основной причиной смертей от рака во всем мире. Около 80% всех раковых заболеваний легких являются немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), и более 50% этих пациентов имеют местно-распространенное или метастатическое заболевание.

Мета-анализ нескольких рандомизированных исследований продемонстрировал скромное преимущество в выживании для лечения схем на основе цисплатина у пациентов с продвинутыми стадиями НМРЛ [1,2]. Кроме того, было показано, что химиотерапия (КТ) улучшает симптомы и повышает качество жизни [3]. Добавление схем вторичного питания второго поколения с цисплатином или карбоплатином плюс новые агенты, такие как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гемцитабин, винорелбин, показали увеличение частоты ответов и коэффициенты выживаемости 1 год, но общие выживаемости не были изменены 4 ,

Паклитаксел (P), являясь первым из таксановых антимикротрубочковых препаратов, продемонстрировал общую частоту ответа 21-24% и 1-летнюю выживаемость 37-42% в исследованиях фазы II, где он использовался как один агент [7,8 ]. Сообщалось также об антиангиогенном эффекте Р (9). Карбоплатин (C) также продемонстрировал сравнимую активность, но лучший профиль токсичности, чем цисплатин в лечении продвинутого НМРЛ [10,11].

P и C, используемые в комбинированных схемах химиотерапии, имеют значительную активность в НМРЛ. ПК, назначаемый каждые три недели, считается одним из стандартных режимов, используемых во всем мире [10]. Еженедельное введение Р является активным, интенсивным дозой и имеет благоприятный профиль токсичности. Чтобы оценить эффективность и токсичность C и 1-го дня и 8 P в НМРЛ на продвинутой стадии, мы ретроспективно рассмотрели 51 пациента с последовательностью, получавших этот режим КТ.

Для этого были рассмотрены все пациенты со стадией III или IV НМРЛ, которые лечились в медицинских онкологических отделениях университетской больницы Мармара, Исследовательской и учебной больнице доктора Лутфи Кирдара, госпитале сустава и сердечно-сосудистой системы ССК Сурейясаса и больнице военной медицинской больницы Гулхане в течение июля 2002 года и августа 2003 года протокол. Приемлемые пациенты должны были иметь патологически доказанные НМРЛ, III или IV стадии при представлении или прогрессировали после операции, состояние работоспособности (PS) ECOG 0-2, объективное измеримое заболевание, адекватные функции костного мозга (количество лейкоцитов ≥ 3500 / мм3, гемоглобин ≥ 9 г / дл и количество тромбоцитов ≥100000 / мм3) и адекватные функции печени (билирубин ≤ 1,5 мг / дл и аланинаминотрансфераза ≤ 2 раза верхний предел нормального и ≤ 5 раз верхний предел нормы для пациентов с печенью метастазы) и функции почек (креатинин ≤ 1,5 мг / дл). Допустимая химиотерапия или лучевая терапия (кроме метастазов в кости для паллиации) не допускалась. Пациенты с известным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) и неконтролируемой сердечной аритмией были исключены из этого исследования, и их лечили другими схемами химиотерапии (одноразовый агент или комбинация платины и винорелбина, доцетаксела или гемцитабина).

Пациентов обрабатывали P (112,5 мг / м2 / день) в дни 1 и 8, а затем C (AUC 5/6) на 1-й день, повторяли каждые три недели. Оба препарата разводили в 250 мл нормального физиологического раствора и вводили внутривенно (IV) в течение 1 часа. Никаких факторов роста не вводили. Антиаллергическая премедикация включала IV дифенгидрамин 50 мг, IV ранитидин 50 мг и IV дексаметазон 16 мг за 1 час до введения Р.

Оценка токсичности и рутинное физическое обследование проводились каждые 3 недели. Полный анализ крови (CBC) проводился на 1 и 8 днях каждого цикла, теста на функцию печени и почек каждые 2 цикла. Кранные компьютерные томографии (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и сканирование костей выполнялись по клиническим показаниям. Побочные эффекты лечения были оценены в соответствии с Национальным критерием токсичности рака (CTC), версии 2.0 [12]. Колониестимулирующие факторы не использовались.

Реакция оценивалась с помощью КТ грудной клетки и / или живота на каждом третьем цикле, и для определения ответа использовались стандартные критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [13]. Независимо от стадии презентации пациенты, имеющие частичный ответ (ПР), стабильное заболевание (СД) или прогрессирующее заболевание (ПД) во время КТ, проводились для лучевой терапии (РТ) для первичной терапии или паллиативной терапии. Лечение прекращалось для пациентов с ПД. Пациенты с CR, PR или SD после 3 циклов продолжали лечение. ПК был предоставлен для максимум 6 курсов пациентам, имеющим PR или SD.

Пациенты были облучены планированием лечения на основе КТ и несколькими посадками с пользовательской блокировкой ко всем полям и занимались внутригрудными и средостенными лимфатическими узлами до 40-41,4 Гр. Усиление было отдано первичной опухоли. Общая доза 60-61,2 Гр вводилась в дозах 1,8-2 Гр в течение 5 дней в неделю и завершалась через 6 недель.

Общая выживаемость (ОС) и время прогрессирования (ТТП) оценивались с даты постановки диагноза до даты смерти (любой причины) и даты прогрессирования объективного заболевания (смерть считалась событием прогрессирования у пациентов, умерших до прогрессирования заболевания) , соответственно. Скорости выживания рассчитывались с использованием метода Каплана-Майера [14]. Предварительно заданная прогностическая ценность возраста ( 38 °, хотя их предупреждали о побочных эффектах терапии. Дозы КТ были снижены или отсрочены у 12 пациентов (24%) (таблица 3).

Однофазный анализ показал, что у пациентов с PS с 0, стадией III и с PR после 3-го цикла ПК статистически более высокая ОС (p = 0,015, p = 0,018 и p = 0,047, соответственно) (таблица 4). PS и стадии заболевания при представлении и ответ на КТ после 3-го цикла были также статистически значимыми независимыми прогностическими факторами, влияющими на ОС при многовариантном регрессионном анализе Кокса (p = 0,034, p = 0,049 и 0,021 соответственно).

Показано, что паклитаксел и карбоплатин являются эффективным и хорошо переносимым режимом КТ в продвинутой стадии НМРЛ [10]. ПК, предоставляемый раз в три недели, является одним из наиболее широко используемых стандартных графиков во всем мире, основанным на спектре активности и простоте администрирования. Этот режим приводит к объективной частоте ответа 17-25% со средним временем выживания 8 месяцев у пациентов с IIISC и IV пациентов с НМРЛ. Главной токсичностью этого режима являются нейропатия и нейтропения [10,16].

Weekly P — относительно новая стратегия снижения токсичности и увеличения интенсивности дозы и, возможно, эффективности. Alvarez et al. использовали еженедельно P у пациентов, которые прогрессировали или оставались стабильными на P, вводимых каждые три недели, и сообщали, что он может вызывать ответ у 62,5% пациентов с низкой токсичностью [17]. Akerley также изучал еженедельное введение P на этапах I и II фазы 19. Они начинались с дозы Р в дозе 175 мг / м2 / неделя × 6 каждые 8 ​​недель в исследовании фазы II, но им приходилось уменьшать дозу до 50% из-за прежде всего нейтропении и невропатии с расширенной терапией. Поэтому они рекомендовали 150 мг / м2 в качестве недельной дозы P [20].

Еженедельную дозу Р в комбинации с цисплатином или С вводили у пациентов с НМРЛ у Белани и др. [21,22]. Они использовали эту комбинацию в многоцентровом исследовании с тремя рукавами у 401 пациента со стадией IIIB и IV болезни [21]. В этом испытании P было дано 100 мг / м2 / неделю в течение 3 недель из 4-недельных циклов в руках I и II, причем C или AUC 6 на 1-й день или AUC 2 на 1, 8 и 15 сутки каждого из четырех 4-недельные циклы. Третий этап этого исследования состоял из P (150 мг / м2) и C (AUC = 2), которые еженедельно выдавали на 6 из 8 недель в течение всего двух циклов. Больший процент пациентов на руках I получил предполагаемый КТ (30% Р и 55% С) по сравнению с другими вооружениями (28-29% Р и 21-22% С). Пациенты на руках я получил более половины запланированной дозы C. Основными причинами прекращения терапии были прогрессирование заболевания (31%) и побочные эффекты (15%). Среднее время до прогрессирования и медианное время выживания были значительно выше для руки I, чем для II со стороны пациентов со стадией IIIB. Показатель эффективности пациентов также был статистически связан со временем выживания. Пациенты с PS-0/1 имели более длинную медиану PFS с лечением I, чем у пациента II, а у пациентов с PS-2 была более высокая медиана ОС с плечом I, чем у второго. Хотя рука I была самым легко переносимым графиком между тремя руками, нейтропения 3 или 4 степени наблюдалась у 22% пациентов. В этом опыте лечения у меня был ответный показатель 32%, средний ТТП — 6,9 месяца, среднее время ОС — 11,3 месяца и 1-летняя выживаемость — 47%. В нашем исследовании частота ответа составляла 45%, медиана ТТП — 6 месяцев, среднее время ОС — 11 месяцев, а выживаемость 1 года — 44%. Большинство наших пациентов состояло из III и IV стадии заболевания, аналогичное группе пациентов в исследовании Белани, что приводило к сходным показателям ответа и данным о выживаемости [21]. Эти результаты также кажутся более эффективными, чем режим, назначаемый раз в три недели тех же препаратов [10,16].

Мы использовали стандартную дозу P (225 мг / м2) каждые три недели и делили на две недели подряд. C рассчитывали в соответствии с рецептурой Калверта с AUC 5. Это более низкая доза, чем доза C, используемая в других исследованиях III фазы в литературе. В нашем исследовании только 4 пациента (8%) имели снижение дозы на 10%, а у 16% пациентов были задержки в лечении на 1 неделю из-за побочных эффектов. Согласно этим данным, 76% пациентов получили запланированные дозы препаратов в назначенное время. Два пациента (4%) умерли от фебрильной нейтропении из-за трехдневной задержки в обращении в больницу после начала лихорадки> 38 °, хотя их предупреждали о побочных эффектах терапии. Стоит отметить, что ни один из наших пациентов не получал никаких колониестимулирующих факторов.

Мы показали, что ответ на лечение после третьего цикла КТ был одним из независимых прогностических факторов, влияющих на ОС. Об этом уже сообщал Socinski et al. что 4 цикла КТ дают максимальную выгоду, которая может быть получена от КТ у пациентов со стадией IIIB и IV НМРЛ [23]. Smith et al. также изучали 3 цикла по сравнению с 6 циклами КТ в той же группе пациентов и не смогли продемонстрировать какое-либо преимущество в выживании для более длительной продолжительности лечения [24]. Кроме того, наблюдалось увеличение побочных эффектов, таких как усталость, тошнота и рвота у пациентов, получавших шесть курсов.

Было показано, что комбинация ПК имеет относительно мягкий профиль токсичности. Belani et al. наблюдали в своем исследовании фазы I, что у пациентов, получавших комбинацию ПК каждые три недели, наблюдалась менее выраженная тромбоцитопения, чем можно было ожидать от С. По мнению этого вывода, они предположили, что Р-эффект, снижающий тромбоциты, снижается на дозозависимый побочный эффект Тромбоцитопении С [25]. Это явление было также показано Акерли [18] и Кернсом [26]. Akerley сообщил, что количество тромбоцитов выросло на 17000 / мл / неделю с еженедельным назначением P [18]. Белани также предположил о механизме этого защитного эффекта тромбоцитов и сказал, что он может включать некоторое изменение мегакариоцитопоэза или тромбоцитопоэза, что может привести к увеличению уровней эндогенного тромбопоэтина или других цитокинов [27]. Kearns et al. предположил, что предварительное воздействие Р может подавлять ингибирование образования тромбоцитов, что связано с С [26]. Ни у кого из наших пациентов не наблюдалась тромбоцитопения во время нашей терапии КТ с 1-м днем ​​и 8 днями с 1-й день на каждые три недели.

Одним из наиболее частых побочных эффектов во время нашего лечения была невропатия, но обычно она была легкой (1 или 2 класса), только у 4% наших пациентов наблюдалась сенсорная невропатия 3-го класса. Сообщалось, что невропатия 3 или 4 степени составляет 10-20% в расписаниях каждые три недели [10,16]. Белани сообщила о 3-13% невропатии 3 или 4 степени, но заболеваемость была ниже для 1-го оружия (Р, получаемого еженедельно и С каждые четыре недели), и 2 (Р и С, которые давались еженедельно), только у 5% и 3% соответственно [21]. Этот результат для руки 1 аналогичен показателю невропатии в нашем исследовании.

Помимо снижения токсичности, еженедельное введение Р также увеличивает антиангиогенные и апоптотические эффекты лекарств. В течение последних нескольких лет был широко изучен метрономический график P. Было показано, что P ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, подвижность, инвазивность и образование корней как in vitro, так и in vivo анализы Matrigel в зависимости от дозы [9]. Belani et al. рандомизировали пациентов с объективным ответом на еженедельные режимы P и C на два плеча (поддерживающие и наблюдательные руки). Пациентов либо лечили еженедельным P (70 мг / м2 / неделя × 3 недели из четырех недельных циклов) в обслуживающем плече, либо наблюдали до прогрессирования заболевания. Они сообщили, что поддерживающая рука была сравнена с контрольной группой и имела среднюю ПФС в 38 недель против 29 недель, медиана ОС — 75 недель против 60 недель, соответственно [21]. Несмотря на отсутствие статистически значимого различия между двумя руками, авторы пришли к выводу, что это может быть результатом низкого числа пациентов, включенных в исследование (только 65 пациентов в каждой группе). Пока не известно, имеют ли эти ответы антиангиогенную основу или будут ли такие ответы переходить в значительное продление выживания.

Хотя наше исследование является ретроспективным анализом, оно является одним из немногих рукописей на этом ПК, планируемом в НМРЛ в литературе.

Паклитаксел на 1-й и 8-й день и карбоплатин каждые три недели — это практичный и довольно хорошо переносимый амбулаторный режим. Этот режим, по-видимому, сравнительно активен в отношении режимов, которые назначаются каждые три недели. Этот график должен быть дополнительно оценен хорошо спланированными рандомизированными исследованиями III фазы, где его можно сравнить со стандартными режимами у пациентов с НМРЛ с продвинутой стадией.

Автор (ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

PFY разработал исследование, последовал за пациентами, собрал данные, выполнил статистический анализ и составил рукопись. NST следовал за пациентами и помогал в рукописи. MG следовала за пациентами и помогала в статистическом анализе. NFH, OT, AO, TS, MA следили за пациентами. РА подтвердил диагноз. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Доступ к этой публикации можно получить здесь:

Общая кривая выживания Каплана-Мейера

Кривая выживаемости без прогрессирования

Частота ответов и лечение второй линии с помощью КТ и RT

КТ: химиотерапия; RT: лучевая терапия; P: Паклитаксел; C: карбоплатин; G: Гемцитабин; Цис: цисплатин

Токсичность, наблюдаемая при обработке ПК

Прогностические факторы в однофакторном анализе общей выживаемости

† Средняя ОС составляет 15 ± 2 месяца

PS: статус работоспособности ECOG; NR: не достигнуто; КТ: химиотерапия

Читайте также: