Таблетки 6 мп при лейкозе у детей

Как развивается острый лимфобластный лейкоз у детей

Клетки крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты) производятся костным мозгом и затем разносятся по кровеносной системе.

Двумя основными типами лейкоцитов являются миелоидные и лимфоидные клетки. Они главным образом сконцентрированы в лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе (тимусе) и желудочно-кишечном тракте, обеспечивая наш иммунитет для борьбы с инфекциями.

В норме костный мозг продуцирует три типа лимфоцитов, борющихся с инфекциями:

B-лимфоциты – они формируют антитела против болезнетворных микробов;

T-лимфоциты – уничтожают инфицированные вирусом или инородные клетки, раковые клетки. Они также помогают вырабатывать антитела;

Натуральные киллеры (NK-клетки) – их задача уничтожать вирусы и раковые клетки.

При ОЛЛ костный мозг начинает вырабатывать слишком много дефектных лимфоцитов. Эти клетки, называемые бластами, несут в себе аномальный генетический материал и не могут бороться с инфекциями так же эффективно, как обычные клетки. Кроме того, бласты довольно быстро делятся и вскоре начинают вытеснять здоровые лейкоциты, эритроциты и тромбоциты из крови и костного мозга. Как результат, развивается анемия, инфекции, или даже легкое кровотечение.

Аномальные лимфоциты, характерные для острого лимфобластного лейкоза, довольно быстро разносятся кровотоком и могут затронуть жизненно-важные органы: лимфоузлы, печень, селезенку, центральную нервную систему, половые органы (яички у мужчин или яичники у женщин).

В Международном классификаторе болезней 10-го пересмотра выделяют три разновидности ОЛЛ:

C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

C93.0 Острый моноцитарный лейкоз

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет несколько разновидностей этого заболевания. Основывается оно на типе лейкоцитов, которые являются источниками бластных клеток:

Острый лимфобластный лейкоз у детей: причины

Онкологи выделяют несколько факторов, которые значительно повышают риск развития ОЛЛ у детей:

родной брат (сестра), перенесший лейкемию;

воздействие радиации или рентгеновских лучей до рождения;

лечение химиотерапией или другими препаратами, ослабляющими иммунную систему;

наличие некоторых наследственных заболеваний, таких как синдром Дауна;

определенные генетические мутации в организме.

У острого лимфобластного лейкоза есть несколько подтипов. Они зависят от трех факторов:

из каких лимфоцитов (группы B или T) начали образовываться бластные клетки;

наличие генетических изменений внутри клеток.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза у детей

появление синяков и кровоподтеков;

темно-красные пятна под кожей;

узелки под мышками, на шее или в паху;

трудности с дыханием;

жалобы на боль в суставах;

общая слабость и быстрая утомляемость;

потеря аппетита и необъяснимая потеря веса.

Наличие этих симптомов может и не означать ОЛЛ и указывать на иное заболевание. Однако в любом случае что-либо из этого перечня уже повод обратиться к врачу.

Первым шагом в постановке диагноза ОЛЛ является осмотр и сбор семейного анамнеза. В первую очередь онколог проверит наличие характерных опухолей в районе шеи, проведет опрос о прошлых заболеваниях и лечении.

Однако, чтобы убедиться в наличии болезни, врачу потребуется анализ крови и костного мозга, а также, вероятно, образцы других тканей.

Наиболее распространенные методики:

Подсчет количества эритроцитов и тромбоцитов в крови, а также проверка количества и типа лейкоцитов и их внешний вид.

Биопсия и аспирация костного мозга – небольшой образец спинномозговой ткани и жидкости берется из бедренной кости или грудины. Затем он проверяется под микроскопом на наличие аномальных клеток.

Молекулярно-цитогенетический анализ. Он необходим, чтобы отследить аномалии в генетическом материале лимфоцитов.

Проточная цитометрия (иммунофенотипирование). Исследуются определенные характеристики клеток пациента. При ОЛЛ помогает определить, с чего началось появление бластов – T-лимфоцитов или B-лимфоцитов.

Помимо этих анализов могут быть и дополнительные лабораторные тесты. Онколог также может назначить другие процедуры, чтобы определить, распространился ли рак за пределы крови и костного мозга. Эти результаты будут важны, чтобы спланировать курс лечения.

Дополнительные тесты могут включать в себя:

рентген грудной клетки, компьютерную томографию или УЗИ;

поясничную пункцию (забор спинномозговой жидкости из позвоночника).

Основные риски для детей с острым лимфобластным лейкозом

Лечение ОЛЛ может иметь долгосрочные последствия для памяти, способности к обучению и других аспектов здоровья. Помимо прочего это также может увеличить шансы развития иных онкологических заболеваний, особенно опухоли мозга.

ОЛЛ, как правило, очень быстро прогрессирует, если не приступить к лечению немедленно.

Как избежать острого лимфобластного лейкоза у детей

Медицине не известны способы профилактики ОЛЛ. Болезнь может развиваться и абсолютно здоровых малышей, которые до этого ничем не болели. О факторах рисках мы написали выше.

Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей

Лечение ОЛЛ обычно проходит в несколько этапов:

Первый этап - индукционная терапия (лечение при помощи электромагнитных волн). Цель этой фазы - убить как можно больше бластных клеток в крови и костном мозге;

Второй этап – консолидирующая химиотерапия. Во время этой фазы необходимо уничтожить бласты, оставшиеся после первого этапа. Они могут быть неактивными, однако, обязательно начнут размножаться и вызовут рецидив;

Третий этап – поддерживающая терапия. Цель здесь та же самая, что и на втором этапе, но дозы лекарств значительно ниже. При этом поддерживающая терапия крайне важна, чтобы избавиться от негативных последствий химиотерапии.

На протяжении всего курса лечения у ребенка будут регулярно брать новые анализы крови и костного мозга. Это необходимо, чтобы выяснить насколько хорошо организм реагирует на лечение.

Стратегия борьбы с ОЛЛ будет варьироваться в зависимости от возраста ребенка, подтипа заболевания и степени риска для здоровья. В общих чертах для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей используют пять видов лечения:

Лучевая терапия. Представляет собой метод лечения ионизирующей радиацией, которая убивает раковые клетки и останавливает их рост. Источником излучения может быть специальный аппарат (внешняя лучевая терапия) или радиоактивные вещества, доставляемые в организм или непосредственно к источнику раковых клеток (внутренняя лучевая терапия). При лечении ОЛЛ онкологи назначают лучевую терапию только в самых крайних случаях с высоким риском, поскольку радиация крайне негативно сказывается на развитии мозга, особенно у детей младшего возраста.

Таргетная (молекулярно-таргетная) терапия. Используется для целевого выявления и уничтожения раковых клеток без ущерба для всего организма. Препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы, блокируют фермент, который стимулирует рост бластных клеток, вызванный специфическими генетическими мутациями.

Кортикостероиды. Детям с ОЛЛ часто назначают курс кортикостероидных препаратов, таких как преднизон или дексаметазон. Однако у этих препаратов могут быть различные побочные эффекты, включая набор веса, повышение сахара в крови, опухание лица.

Новым подходом при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей является так называемая CAR-T терапия, или адаптивная клеточная терапия. Препарат изготавливается из крови самого пациента. Клетки модифицируются таким образом, чтобы позволить им идентифицировать аномальные бластные клетки и устранить их.

Нужно понимать, что лечение острого лимфобластного лейкоза всегда рискованно и сопровождается множеством побочных эффектов. Они могут включать:

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Меркаптопурин
• Фармакологическая группа вещества Меркаптопурин
• Характеристика вещества Меркаптопурин
• Фармакология

• Применение вещества Меркаптопурин
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Меркаптопурин

• Взаимодействие
• Передозировка
• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Меркаптопурин
• Взаимодействия с другими действующими веществами

• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Меркаптопурин

Химическое название

1,7-Дигидро-6Н-пурин-6-тион (оксо-форма)(и в виде моногидрата)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Меркаптопурин

• Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Меркаптопурин

Антиметаболит, относится к группе аналогов пурина. По строению близок к аденину (6-аминопурин), гипоксантину (6-оксипурин), гуанину (2-амино−6-оксипурин), является тиоловым производным. Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, растворим в горячей воде, в растворах щелочей. Молекулярная масса 170,19.

Фармакология

Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований, S-фазоспецифичным препаратом. Активность обусловлена активацией препарата в тканях и связана с ингибированием синтеза ДНК при менее выраженном действии на синтез РНК .

Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу, превращающую препарат в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты через аденилсукцинат. В ходе метилирования ТИК образуется 6-метилтиоинозинат, блокирующий наряду с самой ТИК, глутамин −5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

В экспериментах показано, что меченый меркаптопурин может восстанавливаться из ДНК в форме дезокситиогуанозина. Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина путем последовательных действий инозинатдегидрогеназы и ксантилатаминазы, конвертирующих ТИК в тиогуаниловую кислоту. Резистентность опухолей у животных зачастую связана с потерей способности клеток образовывать ТИК. Однако устойчивость к меркаптопурину, в особенности у человека при лейкозах, может возникать за счет других причин.

В экспериментальных исследованиях установлено, что меркаптопурин обладает канцерогенным действием. Оказывает также мутагенное действие, вызывает хромосомные аберрации в клетках животных и человека и доминантно летальные мутации у самцов мышей. Обладает эмбриотоксичностью. У эмбрионов крыс вызывает патологические изменения.

Всасывание из ЖКТ вариабельное и неполное (до 50%). Связывание с белками плазмы — около 19%. Плохо проходит через ГЭБ , в незначительных количествах обнаруживается в спинно-мозговой жидкости. Метаболизируется в печени (активация и катаболизм); распад происходит главным образом с участием ксантиноксидазы. Выводится почками в неизмененном виде (7–39%) и в виде метаболитов (тиомочевая кислота, образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы, метилированные тиопурины). Фармакологический эффект, в большей степени, обусловлен метаболитами. После приема внутрь 46% дозы экскретируется за первые 24 ч с мочой, метаболиты в моче обнаруживаются уже через 2 ч. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; фармакологически активны и имеют больший Т_1/2 , чем сам меркаптопурин. Т_1/2 — трехфазный: 45 мин, 2,5 ч и 10 ч соответственно.

Из-за быстрого метаболизма в активные внутриклеточные производные гемодиализ не эффективен для уменьшения токсичности меркаптопурина.

Применение вещества Меркаптопурин

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз ( в т.ч. острый миелоцитарный лейкоз), хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия), хорионэпителиома матки, ретикулез, хронический гранулоцитарный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Угнетение функции костного мозга (лейкопения с числом лейкоцитов меньше 3·10 9 /л, тромбоцитопения с числом тромбоцитов меньше 100·10 9 /л), острые вирусные ( в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефроуролитиаз ( в т.ч. в анамнезе), возраст до 2 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (тератогенность, эмбриотоксичность). Применение меркаптопурина при беременности сопровождалось повышенным риском выкидыша или преждевременными родами.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Меркаптопурин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения (в период активной терапии при остром миелогенном лейкозе у больных часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, при этом важно проводить соответствующее поддерживающее лечение).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, гепатотоксическое действие (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении дозы 2,5 мг/кг/сут) или холестаз (желтушность склер или кожи), изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко — изъязвление слизистой оболочки кишечника, диарея, панкреатит, гепатонекроз.

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия.

Аллергические реакции: лекарственная лихорадка, кожная сыпь, зуд.

Прочие: гиперпигментация кожи, снижение иммунитета и предрасположенность к инфекциям.

Взаимодействие

Аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон, колхицин повышают (взаимно) активность и токсичность. Аллопуринол усиливает токсическое действие вследствие замедления метаболизма. На фоне урикозурических противоподагрических средств повышается риск развития нефропатии. При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами меркаптопурин может повышать антикоагулянтную активность и/или риск кровотечений в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, либо снижать антикоагулянтную активность посредством повышения синтеза или активации протромбина. Миелотоксичные препараты или лучевая терапия аддитивно угнетают функции костного мозга. Другие иммунодепрессанты (глюкокортикоиды, азатиоприн, хлорамбуцил, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин) увеличивают риск инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск гепатотоксичности. Существует полная перекрестная резистентность между меркаптопурином и тиогуанином. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: немедленные — анорексия, тошнота, рвота, диарея; отсроченные — миелосупрессия, дисфункция печени, гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола.

Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Меркаптопурин

С осторожностью назначают людям пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек) и детям (требуется уменьшение доз), пациентам, которым ранее проводилась лучевая или химиотерапия, больным с опухолью почек, при почечной и печеночной недостаточности.

Пациент должен быть предупрежден о токсичности препарата и недопустимости его применения без консультации с врачом. Может повышать риск вторичного рака и нефропатии (обусловленной повышением образования мочевой кислоты). Во избежание риска нефропатии не следует применять одновременно с меркаптопурином урикозурические средства. С осторожностью применяют после противоопухолевой или лучевой терапии.

Рекомендуется осторожность при обращении с таблетками (разделении их пополам) во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.

В процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

У больных с развившейся в результате применения меркаптопурина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.).

Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Во время и после окончания лечения (в течение 2 нед) не реже 2 раз в неделю проводят контроль периферической крови и костномозгового кроветворения. Необходим контроль за функциями печени и почек, уровнем мочевой кислоты в крови.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям или появлении желтухи меркаптопурин следует отменить. Необходимо тщательно следить за картиной крови и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию и переливание крови. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать контрацепцию.

Острые лейкозы у детей — наиболее частое злокачественное новообразование (38-40%), они обусловливают высокую летальность, уступая 1-е место среди причин смертностиудетей старше 2 лет лишь травмам.

Частота лейкозов составляет 3,2-4,4 случая на 100 000 детского населения.

Чаще болеют дети в возрасте 2-5 лет.

Острый лейкоз встречается в 95-98 % случаев, редко наблюдается хронический миелолейкоз (ХМЛ) (2-5 %). Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) у детей не описан.

По морфологическим критериям бластных клеток различают лимфобластные (ОЛЛ) и нелимфобластные (ОНЛЛ) варианты острого лейкоза (аналогично острым лейкозам взрослых).

В детском возрасте чаще встречаются лимфобластные варианты острого лейкоза (78-80%).
Нелимфобластные варианты более характерны для детей старшего возраста и составляют 17-20%, ау детей раннего возраста — до 40%.

Выделяют иммунные подварианты заболевания. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что важно для дифференциальной диагностики и прогноза заболеваний.

При назначении лечения при остром лейкозе у детей ориентируются на прогностические факторы. Первостепенное значение для прогноза имеет цитогенетический тип лейкоза.

Выделяют благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз заболевания. Наиболее разработаны прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных при ОЛЛ у детей (табл. 12.1).

Таблица 12.1. Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе

При остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ) у детей, так же как и у взрослых, для прогноза имеет значение морфологический вариант, иммунофенотипические признаки бластных клеток и хромосомные аберрации.

Химиотерапия острого лимфобластного лейкоза

В настоящее время широко используется терапия острого лимфобластного лейкоза по программам БФМ, предусматривающим интенсификацию на всех этапах лечения.

Программа ОЛЛ-мБФМ 90 (стандартный и средний риск — больные ОЛЛ с благоприятным и промежуточным прогнозом)

Дексаметазон — 10 мг/м2 внутрь в 1-21-й день с отменой за 2-3 дня.
Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
L-аспарагиназа — 10 000МЕ/м2в/вв 8, 11, 15 и 18-й дни.
Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в капельно + месна в 36-й день.
Цитозин-арабинозид — 75 мг/м2 в/в капельно в 38-41-й и 45-48-й дни.
Тиогуанин — 60 мг/м2 внутрь в 36-49-й день.

Лучевая терапия на область головного мозга 12 Гр (при стандартном риске не проводится).

Поддерживающая терапия в ремиссии (до 104-й недели от начала лечения) 6-меркаптопурин — 40 мг/м2/сут внутрь. Метотрексат — 20 мг/м2/нед. внутрь.

Программа ОЛЛ-мБФМ 95 (для детей со стандартным и средним риском острого лимфобластного лейкоза) имеет следующие особенности в сравнении с программой ОЛЛ-мБФМ 90.

Больным со стандартным и средним риском ОЛЛ:

1) в протоколе I L-аспарагиназа вводится в меньшей дозе (в/в 5000 МЕ/м2);
2) лучевая терапия не проводится (за исключением больных с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом — 12 Гр и при инициальном поражении ЦНС — 18 Гр).

Больным со средним риском ОЛЛ:

1) в протокол М добавляется цитозин-арабинозид 200 мг/м2/сут, вводимый в течение 24 ч (9, 23, 37 и 51-й дни). Препарат применяется сразу же после окончания инфузии метотрексата;

2) в поддерживающей терапии используются реиндукционные курсы (в течение 7 дней) 1 раз в 2 мес.:

Дексаметазон — 6 мг/м2 внутрь ежедневно.
Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в еженедельно, всего 2 раза.

Мальчикам со стандартным риском ОЛЛ поддерживающее лечение 6-меркаптопурином и метотрексатом проводится до 156-й недели от начала лечения.

Программа ALL IC-BFM 2002 в сравнении с предыдущими программами у больных со стандартным и средним риском ОЛЛ характеризуется следующим:

1) стратификация больных осуществляется на основании первичного уровня лейкоцитов, возраста, данных цитогенетики и степени санации костного мозга к 15-му дню терапии;
2) в протоколе I уменьшено количество введений даунорубицинау пациентов из стандартной группы риска;
3) в протоколе М доза метотрексата в основном составляет 2000 мг/м2, за исключением больных с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом, получающих метотрексат 5000 мг/м2.

Индукция ремиссии (30 дней)

Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-22-й день.
Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
Даунорубицин (Рубомицин) — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
L-аспарагиназа — 10 000 МЕ/м2 в/в в 12, 15, 18, 21, 24 и 27-й дни.
Метотрексат — эндолюмбально в 0,18 и 30-й дни: в возрасте 1 года — 8 мг, > 2 лет — 10 мг, > 3 лет — 12 мг.

Перерыв 2 нед., затем проведение 9 блоков Rl-M, R2-M и R3 последовательно с интервалом 2 нед.

Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-6-й день.
Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 1-6-й день.
L-аспарагиназа — 20 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.
Метотрексат — 1 г/м2 в/в капельно (10% дозы в течение 30 мин, 90% дозы в течение 23 ч 30 мин) в 5-й день.
Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 48 и 54 ч от начала введения метотрексата.
Цитозар — 2 г/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 4-й день.
6-меркаптопурин — 100 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста даны в табл. 12.2.

Таблица 12.2. Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения

Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
6-меркаптопурин (6-тиогуанин) — 100 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 1-й день за 1 ч до введения метотрексата.
Рубомицин — 50 мг/м2 в/в капельно 24-часовая инфузия в 4-й день.
Метотрексат — 1 г/м2 в/в капельно (10% дозы в течение 30 мин, 90% дозы в течение
23 ч 30 мин) в 1-й день.
Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 48 и 54 ч от начала введения метотрексата. Ифосфамид — 400 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день.
L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.

Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста — см. табл. 12.2.

Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-6-й день.
Цитозар — 2 г/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 1-й и 2-й дни.
Этопозид — 150 мг/м2 в/в капельно в 3-5-й день.
L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в в 6-й день.

Дозы метотрексата, цитозара и преднизолона для эндолюмбального введения у детей в зависимости от возраста — см. табл. 12.2.

После 9 блоков лучевая терапия на область головного мозга 12 Гр. Поддерживающая терапия в ремиссии (104 нед.)

6-меркаптопурин — 50 мг/м2/сут внутрь.
Метотрексат — 20 мг/м2/нед. внутрь.

Программа ОЛЛ-мБФМ 95 (для детей с высоким риском ОЛЛ) имеет следующие особенности по сравнению с программой ОЛЛ-мБФМ 90:

1) индукция ремиссии аналогична протоколу мБФМ-90, а затем проводится лечение 6 блоками последовательно (HR-1, HR-2, HR-3) с интервалом в 2 нед.;

В сравнении с предыдущими программами у больных со стандартным и средним риском ОЛЛ, а также из группы высокого риска осуществляют две фазы протокола I, а не одну, как в BFM ALL 95.

С целью консолидации проводится 6 блоков XT (HR1, HR2 и HR3), после которых следует протокол II. В каждом блоке увеличена доза L-аспарагиназы до 25000 МЕ/м2, которая вводится 2 раза — в 6-й и 11-й дни.

Показания к аллогенной трансплантации костного мозга у больных с высоким риском развития рецидива следующие:

1) отсутствие ремиссии к 33-му дню терапии;

2) плохой ответ на преднизолон в сочетании со следующими факторами: Т-линейный или про-В иммунный подвариант, лейкоцитоз периферической крови более 100 х 109/л, изменения генетические и молекулярно-биологические: t(9;22) или BCR/ABL; t(4;11) или MLL/AF4;

3) состояние МЗ костного мозга к 15-му дню индукции ремиссии у детей с высоким риском рецидива;

4) хороший ответ на преднизолон при наличии t(9;22) или BCR/ABL.

Общие принципы лечения рецидивов

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже в отсутствие клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3%, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера-Зейферта).

При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего в этих случаях повышен и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

ЦНС статус I (негативный):

■ Нет клинических проявлений поражения центральной нервной системы (ЦНС).
■ Нет данных за поражение ЦНС по результатам компьютерной томографии (КТ) / магниторезонансной томографии (МРТ).
■ Нормальное глазное дно.
■ В ликворе полностью отсутствуют бластные клетки. ЦНС статус II (негативный):
■ Бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5. Пункция визуально не была травматичной.
■ Определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции (ликвор был контаминирован кровью).
■ Травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):

■ Массивное поражение мозга или мозговых оболочек по данным КТ/МРТ.
■ Лейкозное поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе.
■ Нетравматичная люмбальная пункция, более 5 клеток в 1 мл ликвора, при этом большинство клеток по данным цитологического исследования (цитоспин) — бласты.
■ Если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкозное поражение ЦНС должно быть констатировано при следующих показателях:

а) более 5 клеток в 1 мл ликвора + большинство из них бласты (цитоспин) + соот-
ношение лейкоцитов к эритроцитам 100:1 (ЦИТОСПИН);
б) более 5 клеток в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с полимеразной цепной реакцией (ПЦР) при первичной диагностике ОЛЛ у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании.

С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные исследования: рентгеновская КТ, МРТ, электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и ЭхоЭЭГ.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения трех нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес с целью поддерживающей терапии.

Одновременно проводят высокодозную системную химиотерапию (XT) (программа мБФМ для больных с рецидивом ОЛЛ). При показаниях с терапевтической целью осуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга (суммарна очаговая доза (СОД) 30 Гр).

Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов

С целью индукции ремиссии применяется два курса XT: AIE и НАМ.

Цитозин-арабинозид (Ага-С) — 100 мг/м2/сут в/в 48-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни.
Ага-С — 100 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия каждые 12 ч в 3-8-й день.
Идарубицин — 12 мг/м2/сут в/в в 3, 5 и 7-й дни.
Этопозид — 150 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 6-8-й день.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 8-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Ага-С — 3 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С в 3-й и 4-й дни.
Ага-С — эндолюмбально в 6-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

С целью консолидации проводят еще 2 курса из нижеперечисленных.

Ага-С — 500 мг/м2/сут в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день.
2-хлордеоксиаденозид (2-CDA) — 6 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 1-й и 3-й дни.
Идарубицин — 7 мг/м2/сут в/в 60-минутная инфузия в 3-й и 5-й дни.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Ага-С — 500 мг/м2/сут в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день.
Идарубицин — 7 мг/м2/сут в/в 60-минутная инфузия в 3-й и 5-й дни.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Ага-С — 1 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С в 3-й и 4-й дни.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й и 6-й дни: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Ага-С — 3 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
Этопозид (VP-16) — 125 мг/м2 в/в 60-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С во 2-5-й день.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Ага-С — 1 г/м2 в/в 3-часовая инфузия каждые 12 ч в 1-3-й день.
Этопозид (VP-16) — 125 мг/м2 в/в 60-минутная инфузия через 3 ч после окончания Ага-С во 2-5-й день.
Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Г-КСФ (Граноцит или Нейпоген) — 5 мкг/кг/сут п/к в 1-7-й день.

Флударабин (Флудара) — 30 мг/м2 в/в капельно 30-минутная инфузия во 2-6-й день. Препарат развести в концентрации, не превышающей 1 мг/мл.

Ага-С — 2 г/м2/сут в/в капельно 4-часовая инфузия во 2-6-й день. Препарат развести в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Инфузию начать через 4 ч от окончания введения флударабина.

Ага-С — эндолюмбально в 1-й день: в возрасте 3 лет — 40 мг.

Поддерживающая терапия (до 78-й недели от начала терапии индукции ремиссии) 6-меркаптопурин — 40 мг/м2/сут внутрь ежедневно.

Ага-С — 40 мг/м2 в/в 1 раз в сутки 4-дневным курсом каждые 28 дней.