Сублейкемический миелоз эссенциальная тромбоцитемия


Что такое сублейкемический миелоз?


Микроперапарат при сублейкемическом миелозе

Это заболевание является хроническим относительно доброкачественным пролиферативным процессом клеток красного костного мозга (ККМ) с дальнейшим разрастанием фиброзной ткани в костномозговом канале, в результате чего возникают экстрамедуллярные, то есть находящиеся вне костного мозга, очаги кроветворения в других органах.

Частота встречаемости 0,5-1,2 на 100 тыс. человек в год, средний возраст заболевших 45-60 лет.

Провоцирующие факторы и причины


Главная причина — мутация гена

Главная причина болезни — мутация генетического материала клеток кроветворной системы, которая возникает за счёт провоцирующих факторов:

  • ионизирующего облучения, действующего на организм;
  • химических соединений, повреждающих клетки (соли тяжёлых металлов, нитраты, бензол, некоторые лекарства);
  • вирусных агентов, которые могут повреждать наследственный материал клеток (вирусы герпеса, гепатита, Эпштейна-Барр);
  • аутоиммунных процессов, запрограммированных с рождения;
  • спонтанных мутаций.

Патогенез (что происходит?) заболевания


Сублейкемический миелоз — заболевание костного мозга

Красный костный мозг содержит клетки, которые являются предшественницами гемопоэза, то есть дают полноценные генерации разных ветвей кроветворения. Гигантские мегакариобласты и мегакариоциты ККМ являются предшественниками мелких пластинок кровотока — тромбоцитов. Эритробласты дают эритроциты, миелобласты — миелоциты и, в дальнейшем, разные виды содержащих гранулы лейкоцитов кровотока.

При сублейкемическом миелозе происходит мутация именно предшественниц зрелых клеток на уровне ККМ, это приводит к усилению пролиферации этих юных клеток, их быстрому и массивному делению, наводнению костного мозга и кровотока. Обычно в процесс вовлечены все перечисленные выше ростки кроветворения.

Избыточный синтез клеток не является благоприятным процессом, так как превалируют именно юные их формы, зачастую не имеющие даже хорошо сформированного ядра, гранул и других органелл, а в эритробластах, напротив, ядерная масса есть, но нет места для гемоглобина, занимающего почти весь объём зрелой клетки.

Заключительным этапом изменений в ККМ является рост соединительной ткани, постепенно вытесняющей пролиферирующие клетки. Сначала это тонкие ретикулиновые волокна, заменяющиеся в дальнейшем плотными коллагеновыми нитями. В конце можно наблюдать полное уплотнение (склероз) костного мозга, поэтому очаги кроветворения зачастую смещаются в печень и селезёнку, но и там со временем начинаются те же процессы фиброза.

Симптомы и признаки сублейкемического миелоза


Пациентов может беспокоить слабость и недомогание

Самые частые проявления заболевания (почти у половины больных): астенический синдром (слабость, недомогание, уменьшение работоспособности, небольшое увеличение температуры), боли в костях, выраженное увеличение печени и селезёнки. Последняя может одним из своих полюсов достигать малого таза и подвергать близлежащие органы компрессии. У больного выражен абдоминальный дискомфорт без явных болей в животе. При этом в периферической крови наблюдается высокий лейкоцитоз и тромбоцитоз, эритроцитов может быть много (при этом клинически это никак не выражается), либо мало (клинически — анемический синдром).

Несколько реже встречается малосимптомное течение: больной медленно худеет, иногда потеет по ночам, редко возникают кровотечения, непостоянный дискомфорт в левом боку. Крайне редко возникает желтуха, периферические отёки, увеличение лимфоузлов из-за наводнения их бластами, резкое увеличение мочевой кислоты вследствие обильного распада юных клеток в кровотоке.

Одним из осложнений заболевания являются тромбозы сосудов из-за высокого тромбоцитоза или кровотечения и тяжёлая анемия в случае гиперспленизма — усиления элиминации клеток кровотока селезёнкой.

Стоит помнить, что, чем моложе пациент, тем тяжелее протекает заболевание.

Диагностика


Изменение периферической крови может указывать на патологию

Существует несколько критериев для установления диагноза:

  1. Биопсия костного мозга с изучением морфологии биоптатов. Обычно выявляют заполнение ККМ мегакариобластами, чуть реже — миелобластами, эритробластами. Иногда усилено деление клеток всех трёх ростков, в отдельных случаях эритропоэз, напротив, угнетён. Кроме того, выявляют ретикулиновый или коллагеновый фиброз.
  2. Изменение картины периферической крови. В общем анализе крови находят юные клетки: ретикулоциты, метамиелоциты, иногда миелобласты; число эритроцитов повышено или снижено, тромбоцитов — обычно повышено. В биохимическом анализе крови часто повышен фермент ЛДГ и уровень мочевой кислоты.
  3. Выявление соответствующей клиники болезни, особенно анемического синдрома и спленомегалии.
  4. Цитогенетическое исследование с выявлением особых клональных маркеров.
  5. Исключение истиной полицитемии, хронического миелолейкоза, волосатоклеточного лейкоза и других лимфо- и миелопролиферативных новообразований. Исключение фиброза по причине инфекций, аутоиммунных, хронических воспалительных процессов, метастазов рака в ККМ.

Полноценной диагностикой заболевания должен заниматься квалифицированный гематолог!

Лечение


В лечении заболевания применяются цитостатики

Для уменьшения пролиферации атипичных клеток при тромбоцитозе высокой степени, многолетнем выраженном увеличении печени и селезёнки и очагах кроветворения в них используются цитостатические препараты. С целью химиотерапии пациента обязательно помещают в гематологическое отделение, лечение происходит циклами и в сумме может занять до 9-12 месяцев. Чаще для лечения используют циклофосфан, миелобромол и препараты гидроксимочевины.

Если заболевание протекает доброкачественно, при этом нет выраженного увеличения или уменьшения количества клеток кровотока, а печень и селезёнка нормальных размеров, лечение состоит лишь из общеукрепляющих методов. Пациенту рекомендуется ограничить физическое и эмоциональное напряжение, избегать переохлаждения и респираторных инфекций, полноценно питаться, принимать витамины и иммуномодуляторы.


Симптоматическое лечение — удаление селезенки

Иногда используется симптоматическое и патогенетическое лечение:

  • в случае увеличения мочевой кислоты в крови назначают аллопуринол;
  • при анемии назначают анаболические стероиды на 3-6 месяцев, но в случае её усугубления за время лечения можно перелить пациенту эритроцитарную массу (при уровне гемоглобина менее 70 г/л);
  • в случае тяжёлой гемолитической анемии вследствие усиления функций селезёнки возможно выполнение спленэктомии, то есть операции по удалению этого органа.

Наиболее современным и действенным методом всё-таки считается трансплантация больному донорских стволовых клеток для обновления генераций предшественников кроветворения, однако широкого применения этот метод пока не получил.

Прогноз


Прогноз зависит от ряда факторов

Жизненный прогноз считается относительно благоприятным. Сублейкемический миелоз очень редко протекает в злокачественной быстропрогрессирующей форме, поэтому продолжительность жизни человека с момента выявления болезни обычно составляет 10-15 лет. Однако работоспособность больного может быть значительно снижена, многие пациенты становятся инвалидами и нуждаются в надзоре за ними и уходе.

Клинический анализ крови при эссенциальной тромбоцитемии. Основной признак заболевания — выраженный тромбоцитоз с анизоцитозом клеток (от микрогенераций до крупных и гигантских тромбоцитов). Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно не изменены, возможен умеренный лейкоцитоз. Базофилия отсутствует или выражена незначительно.

Эритроциты представлены нормохромными нормоцитами, при развитии геморрагического синдрома и появлении дефицита железа развиваются гипохромия и микроцитоз. Лейкоэритробластоз и каплевидные эритроциты нехарактерны.

Миелограмма при эссенциальной тромбоцитемии. В аспирате костного мозга определяется значительное увеличение количества больших мегакариоцитов и крупные скопления тромбоцитов. Запасы железа в костном мозге в большинстве случаев в норме.

Трепанобиопсия костного мозга при эссенциальной тромбоцитемии. При гистологическом исследовании костный мозг нормоклеточный, реже умеренно гиперклеточный. Отмечается выраженная пролиферация крупных и гигантских мегакариоцитов, расположенных в виде свободно лежащих скоплений либо рассредоточенных в костном мозге. Мегакариоциты имеют обильную, зрелую цитоплазму, гладкие дольчатые и гипердольчатые ядра.

В отличие от сублейкемического миелоза, атипичные формы мегакариоцитов не встречаются. В ряде случаев выявляется пролиферация эритроидного ростка и умеренная пролиферация гранулоцитарного ростка без признаков его дисплазии. Количество ретикулиновых волокон в норме или незначительно увеличено. Выраженный ретикулиновый, а тем более, коллагеновый фиброз противоречит диагнозу эссенциальной тромбоцитемии.

Цитогенетическое исследование при эссенциальной тромбоцитемии. Нарушения кариотипа выявляются лишь у 5-10% больных. Обычно это del (13q22), +8 и +9. Часто ассоциирующиеся с тромбоцитозом изменения — del (5q), t(3;3)(q21;q26.2), inv(3)(q21;q26.2) — характерны для вторичного тромбоцитоза при МДС и ОМЛ, но не для эссенциальной тромбоцитемии.

Рабочий диагноз эссенциальной тромбоцитемии ставится у больных с персистирующим тромбоцитозом после исключения других хронических миелопролиферативных заболеваний (хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, сублейкемического миелоза в начальной стадии, неклассифицируемого хронического миелопролиферативного заболевания) и миелодиспластических синдромов.


Специфический для эссенцальной тромбоцитемии хромосомный маркер не обнаружен. Клоновые изменения находят в 5—10 % случаев. Среди повторяющихся аномалий наиболее частыми являются делеция хромосомы 13 — del(13)(q22), моносомия хромосомы 7 или трисомия хромосомы 8. Такие ассоциированные с гипертромбоцитозом аномалии, как инверсия хромосомы 3 или t(3;3)(q21;q26) и маркер 5q-, нехарактерны для эссенциальной тромбоцитемии.

- Критерии включения эссенциальной тромбоцитемии:
1. Длительный тромбоцитоз не менее 600 • 10 9 /л (не менее 2 месяцев).
2. Данные биопсии костного мозга: пролиферация преимущественно мегакариоци-тарного ростка и увеличение количества больших зрелых мегакариоцитов.

- Критерии исключения эссенциальной тромбоцитемии:
1. Нет истинной полицитемии:
— нормальная масса эритроцитов или гемоглобин менее 185 г/л у мужчин и менее 165 г/л у женщин;
— нет признаков дефицита железа — положительное окрашивание на железо костного мозга, нормальный ферритин сыворотки или нормальный средний объем эритроцитов (MCV);
— при наличии признаков дефицита железа проводится лечение препаратами железа, при этом масса эритроцитов или уровень гемоглобина не повышается до уровня, необходимого для диагностики истинной полицитемии.

2. Нет хронического миелолейкоза:
— нет Ph-хромосомы или гена BCR-ABL.

3. Нет сублейкемического миелоза:
— нет коллагенового фиброза;
— ретикулиновый фиброз минимальный или полностью отсутствует.

4. Нет миелодиспластического синдрома:
— нет del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21;q26);
— нет выраженной гранулоцитарной дисплазии, возможно присутствие незначительного количества микромегакариоцитов.

5. Нет реактивного тромбоцитоза, обусловленного:
— воспалением или инфекционным заболеванием;
— новообразованием;
— предшествующей спленэктомией.

Необходимо исключить физиологические причины тромбоцитоза: повышенную физическую нагрузку, беременность, действие препаратов адреналина, регенераторный тромбоцитоз после кровотечения, гемолитических кризов и химиотерапии.

Кроме того, требуется исключить реактивный тромбоцитоз, обусловленный инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями и другими причинами (аспления, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, первичный амилоидоз).

Что такое эссенциальная тромбоцитемия?

Эссенциальная тромбоцитемия, также известная как эссенциальный тромбоцитоз (или сокр. ЭТ), является редким заболеванием. Самый важный первый факт об этом заболевании: в среднем люди с эссенциальным тромбоцитозом имеют нормальную продолжительность жизни. У пациентов с ЭТ увеличивается количество тромбоцитов.

Тромбоциты являются наименьшим из трех типов клеток крови и необходимы для успешного свертывания крови после травмы. Два других типа клеток крови — это эритроциты, которые переносят кислород ко всем тканям организма, и лейкоциты, которые помогают бороться с инфекциями. Количество эритроцитов (часто измеряемое в процентах от цельной крови, называемое гематокритом) обычно нормальное при ЭТ, в то время как количество лейкоцитов нормальное или слегка повышенное при ЭТ.

Важно отметить, что большинство людей с повышенным количеством тромбоцитов не имеют эссенциальной тромбоцитемии.

Распространенными альтернативными причинами повышенного количества тромбоцитов являются дефицит железа, инфекция или генерализованное воспаление; менее распространенными причинами являются заболевания крови, такие как ЭТ или другие сопутствующие заболевания крови (также см. ниже).

Со временем стало очевидно, что миелопролиферативные нарушения вызваны генетическими нарушениями (внутренними дефектами) в очень ранних клетках крови (стволовых клетках), которые затем передаются всем потомкам этой клетки, даже когда они созревают в тромбоциты, эритроциты или лейкоциты (см. ниже). В подтверждение этого нового понимания миелопролиферативные нарушения были переименованы в миелопролиферативные новообразования (МПН). По этой причине эссенциальную тромбоцитемию лучше всего рассматривать как хронический тип лейкемии — хотя и с общим хорошим прогнозом и часто требующий минимального лечения или вообще не требующего лечения.

Признаки и симптомы


Наибольший риск для здоровья пациентов с ЭТ — повышенный риск развития тромбов (сгустков). Сгустки крови могут находиться в глубоких сосудах ног или легких; Пациенты с ЭТ также чаще страдают от инсультов и инфарктов. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться сгустки в других местах, в том числе в брюшной полости, что является редким местом образования сгустков. Риск свертывания увеличивается с возрастом, и связанные с заболеванием риски могут быть совершенно разными для детей, чем для взрослых, причем дети, как правило, имеют низкий риск развития тромбов и других проблем, связанных с эссенциальной тромбоцитемией. Кроме того, (и несколько нелогично) подгруппа пациентов с ЭТ также может быть более склонна к кровотечению; Это, по-видимому, ограничено небольшим меньшинством пациентов с очень высоким (более 1,5 миллиона) количеством тромбоцитов. Другие симптомы при эссенциальной тромбоцитемии включают:

  • головную боль;
  • усталость;
  • временные изменения в зрении;
  • головокружение;
  • звон в ушах;
  • покалывание в руках.

Очень редко у пациентов ЭТ может прогрессировать к более распространенному заболеванию крови. ЭТ может перерасти в сопутствующее заболевание, называемое миелофиброз, или в острый лейкоз. Эта эволюция является достаточно редкой (в рамках того, что уже является редким заболеванием), поэтому оценки риска являются неточными, но считается, что такая эволюция болезни затрагивает порядка 1-2% пациентов с ЭТ в течение жизни.

Причины эссенциальной тромбоцитемии

В последующие десятилетия прогнозы доктора Дамешека о стимуле, вызывающем пролиферацию клеток крови, подтвердились. Первое произошло в 1960-х годах, когда генетическая основа для другого члена семейства миелопролиферативных нарушений, известного как хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ), была идентифицирована как филадельфийская хромосома, названная в честь города, в котором она была обнаружена. Филадельфийская хромосома — ненормальная хромосома, вызванная слиянием двух хромосом в клетках лейкемии. Это генетическое изменение вызывает повышенную активность специфического белка, называемого киназой. Поскольку киназы являются очень мощными факторами роста клеток, это генетическое изменение приводит к повышению показателей крови и увеличению печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). Как только генетическая основа ХМЛ была идентифицирована, лекарства, которые могут влиять на активность киназы (ингибиторы киназы), были протестированы и оказались чрезвычайно успешными в лечении ХМЛ. В совокупности эти исследования радикально изменили естественную историю ХМЛ, превратив то, что ранее было смертельным заболеванием, в заболевание с превосходным прогнозом.

Большинство пациентов с ХМЛ диагностируются по причине высокого уровня лейкоцитов, но иногда пациенты с ХМЛ имеют только высокий уровень тромбоцитов, поэтому каждый пациент с подозрением на ЭТ также проходит обследование на ХМЛ, с тестом на хромосому Филадельфии.

Потребовались десятилетия, чтобы определенная генетическая основа эссенциальной тромбоцитемии была идентифицирована. В 2005 году четыре отдельные группы исследователей обнаружили вариацию (мутацию) в гене JAK2 у 50-60% пациентов с ЭТ. Это изменение, как и при ХМЛ, приводит к повышенной активности в типе фермента, называемого киназой, в частности Janus kinase 2 (JAK2). Гены предоставляют инструкции для создания белков, которые играют критическую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствующим или перепроизводимым. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов организма.

Печень обычно вырабатывает гормон под названием тромбопоэтин. Этот гормон связывается с гемопоэтическими стволовыми клетками, которые являются незрелыми клетками, обнаруженными в костном мозге, которые в конечном итоге становятся эритроцитами, белыми клетками и тромбоцитами. Когда это связывание происходит, фермент JAK2 заставляет гематопоэтические клетки делиться на клетки-предшественники, мегакариоциты и тромбоциты. Тромбоциты деформируются и могут быть аномально большими. Эти дополнительные тромбоциты неправильной формы увеличивают риск образования тромбов.

Для более чем 40% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией без мутации JAK2 генетическая основа этих пациентов была неизвестна до 2013 года. Две группы исследователей сообщили, что у пациентов с ЭТ обычно имеется вариация в гене, называемом кальретикулин (CALR). Мутации CALR были обнаружены приблизительно у 70% пациентов с эссенциальным тромбоцитозом, у которых не было мутации JAK2. Хотя функция CALR в клетке менее понятна, чем функция JAK2, похоже, что CALR задействует тот же клеточный механизм, который аномально активен при ЭТ с мутацией JAK2. Это имеет смысл, поскольку CALR-мутированные пациенты с ЭТ практически не отличаются от тех пациентов с ЭТ, у которых есть мутация JAK2. Кальретикулин — это рецептор, белок, обнаруженный на поверхности кроветворных клеток, с которым связывается тромбопоэтин. Гораздо реже встречаются и другие вариации при ЭТ, но мутации либо в JAK2, либо в CALR являются наиболее распространенными, на их долю приходится более 75% пациентов с ЭТ.

Затронутые группы населения

Эссенциальная тромбоцитемия затрагивает менее 1 из 100 000 человек в любом возрасте (самые последние оценки варьируются от 0,38 до 1,7 на 100 000). У женщин чаще диагностируется ЭТ, чем у мужчин, хотя причина этого неизвестна. Средний возраст начала — середина пятидесятых, но диапазон широкий и включает женщин в детородном возрасте, что составляет важную группу пациентов с ЭТ со специальными терапевтическими соображениями (обсуждается ниже). У детей ЭТ чрезвычайно редок и обычно является наследственным генетическим заболеванием. У взрослых генетические мутации, обычно идентифицируемые при ЭТ (описанные ниже), не наследуются, а вместо этого приобретаются случайно (приобретенные мутации), которые происходят в течение жизни человека. Мутации генов возникают у всех людей с возрастом, хотя они не всегда приводят к заболеванию.

Диагностика

Многие, если не большинство пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, не имеют симптомов, связанных с их заболеванием, когда им ставят диагноз, и вместо этого имеют аномально высокий уровень тромбоцитов, выявленный в ходе обычных анализов крови. Другие пациенты с ЭТ выявляются, когда у них есть симптомы или осложнения — часто тромбы в сосудах — связанные с эссенциальной тромбоцитемией. Дополнительные тесты могут быть выполнены, чтобы подтвердить повышенное количество тромбоцитов и выяснить его возможные причины. Они могут включать в себя анализы крови, которые оценивают дефицит железа и/или воспалительные заболевания, и генетические тесты на мутации, которые наблюдаются при эссенциальном тромбоцитозе или сопутствующих заболеваниях. Если не выявлено никакой другой очевидной причины для увеличения количества тромбоцитов и/или подозревается ЭТ или связанное с ней заболевание крови, гематолог обычно рекомендует биопсию костного мозга.

Биопсия костного мозга — безопасная процедура, при которой из бедренной кости получают небольшой кусочек кости и небольшое количество жидкого костного мозга. Поскольку все клетки крови рождаются в костном мозге и проходят через него раннюю жизнь, биопсия костного мозга используется для прямой визуализации клеток костного мозга и их структуры в кости. Многие заболевания крови диагностируются путем изучения ранних клеток крови в костном мозге. Дополнительное генетическое и молекулярное тестирование жидкого костного мозга (аспирата костного мозга) также дает ценную информацию. Вместе эти данные используются для установления диагноза ЭТ или связанного с ней расстройства.

Стандартные методы лечения

Лечение эссенциальной тромбоцитемии направлено на достижение двух целей:

  1. улучшение самочувствия пациентов с симптомами, связанными с ЭТ;
  2. снижение риска развития событий, связанных с тромбообразованием.

Риск развития событий, связанных с тромбообразованием — это то, чем руководствуются гематологи в своих рекомендациях по лечению. Гематологи — это врачи, которые специализируются на диагностике и лечении заболеваний крови. Риск образования тромбов у пациентов с ЭТ со временем увеличивается, при этом у пациентов старше 60 лет риск относительно высокий. Кроме того, пациенты, у которых в прошлом были случаи свертывания, подвергаются высокому риску последующих тромбообразований. Другими значимыми, но менее значимыми факторами риска для возникновения тромбов являются употребление табака, высокое кровяное давление, диабет и наличие мутации JAK2, которая обсуждалась выше.

Для большинства пациентов с ЭТ рекомендуется принимать не высокие дозы аспирина (обычно 81-100 мг в день), чтобы снизить риск образования тромбов. Аспирин не может быть рекомендован для некоторых пациентов, которые, как считается, имеют очень низкий риск образования тромбов, или которые могут подвергаться более высокому риску кровотечений (побочный эффект аспирина), или пациентам с аллергией или другой чувствительностью к аспирину. Кроме того, аспирин не может быть рекомендован пациентам, принимающим другие лекарства, такие как разжижители крови, повышающие риск кровотечений.

Пациентам с высокой степенью риска свертываемости крови, таким как пациенты с предшествующим тромбом или комбинацией других рисков, часто рекомендуется препарат, известный как гидроксимочевина или гидроксикарбамид. Это лекарство рекомендуется, поскольку было доказано, что оно значительно снижает риск связанных с ЭТ осложнений, таких как образование тромбов. Пациенты с высоким риском могут столкнуться со значительным свертыванием крови, которое может превышать 3,5% в год. Гидроксимочевина является пероральной химиотерапией, и наиболее распространенным эффектом гидроксимочевины является снижение показателей крови. Менее распространенные побочные эффекты включают язвы во рту и язвы на ногах.

Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, сыпь или другие симптомы аллергического типа, встречаются редко.

Длительное использование гидроксимочевины может также увеличить риск немеланомного рака кожи, таким образом, пациенты на оксимочевине должны быть особенно внимательны к воздействию солнца. Кроме того, среди гематологов остается нерешенным спор о том, может ли гидроксимочевина незначительно увеличить риск развития ЭТ до острого лейкоза. Хотя имеющиеся данные о безопасности гидроксимочевины при ЭТ и других МПН обнадеживают, и ни одно исследование не продемонстрировало повышенный риск лейкемии, не было проведено окончательных исследований для решения этой проблемы. Как правило, если гематолог рекомендует гидроксимочевину, то это потому, что он чувствует, что преимущества этой терапии перевешивают ее риски.

Другие лекарства, используемые для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включают пероральное лекарство под названием анагрелид, химиотерапевтическое лекарство бусульфан и инъекционное лекарство под названием интерферон; Некоторые пациенты с ЭТ (например, те, у кого был сгусток в венах печени) принимают препараты, разжижающие кровь, такие как варфарин. Для тех пациентов с ЭТ, которые не относятся к группе высокого риска развития тромбов, но испытывают симптомы, связанные с ЭТ, доступны те же варианты лечения, которые обсуждались выше.

Несколько осторожным следует быть женщинам с ЭТ, которые беременны или пытаются забеременеть. Из-за риска для развивающегося плода следует избегать многих лекарств, используемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включая гидроксимочевину, анагрелид и варфарин. Беременность в целом увеличивает риск развития сгустков у женщин, а женщины с эссенциальной тромбоцитемией особенно уязвимы. Пациентам с ЭТ во время и/или в течение короткого периода после беременности можно рекомендовать инъекционный разжижитель крови, который безопасен при беременности, например гепарин или гепарин с низкой молекулярной массой. Если требуется дополнительная ЭТ-терапия, интерферон также можно безопасно использовать во время беременности.

Курение подвергает пациентов с ЭТ особенно высоким риском развития тромбов, поэтому всегда рекомендуется, чтобы пациент с ЭТ прекратил курить, как бы трудно это ни было. Не существует известных дополнительных диет или специальных рекомендаций по образу жизни для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с эссенциальным тромбоцитозом практически равна продолжительности жизни здоровой популяции. Медиана выживаемости составляет около 20 лет. Для пациентов моложе 60 лет медиана выживаемости составляет 33 года.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия
эссенциальная тромбоцитемия
первичный миелофиброз) у взрослых

  • Национальное гематологическое общество European Hematology Association The American Society of Hematology European Society of Pathology European Association for Haematopathology Российское общество патологоанатомов Российское онкогематологическое общество

Оглавление

  • Ключевые слова
  • Список сокращений
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение А3. Связанные документы
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов
  • Приложение Г.

Ключевые слова

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИП – истинная полицитемия

КТ – компьютерная томография

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? - препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 - 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% - при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

1.3 Эпидемиология

ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 - 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D47.4 – первичный миелофиброз

D45 – истинная полицитемия

D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

1.5 Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

Читайте также: