Сорафениб при раке печени

Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенный тип первичного рака печени, она диагностируется примерно в 90% случаев. Ежегодно во всем мире диагностируется более 600 000 новых случаев.

На ранних стадиях — когда в печени имеется один узел не более 5 см или до трех узлов не более 3 см каждый — гепатоцеллюлярная карцинома довольно успешно лечится с помощью резекции или трансплантации печени, аблационных методик (радиочастотная аблация, РЧА).

Если рак распространяется за пределы печени, прогноз резко ухудшается. Средняя выживаемость таких пациентов составляет 4–6 месяцев. Существует не так много эффективных методов лечения. Например, большинство химиопрепаратов при внутривенном и пероральном введении не помогают повысить качество жизни и выживаемость. Так как химиопрепараты разрушаются гепатоцитами, требуются большие дозы, которые несут высокие риски серьезных побочных эффектов.

В настоящее время при нерезектабельном раке печени, распространившемся за пределы органа, в качестве терапии первой линии назначают таргетные препараты, в частности, Сорафениб (Nexavar). Он является ингибитором киназ, подавляет размножение раковых клеток и ангиогенез, хорошо переносится большинством пациентов и может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в течение длительного времени.

Механизм действия и эффективность препарата Sorafenib

Одобрение препарата FDA для лечения рака печени произошло по результатам международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (фаза III), которое началось в марте 2005 года и в котором принимали участие пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой из США, Европы, Австралии и Новой Зеландии. 602 участников случайным образом поделили на две группы, одна из которых получала Сорафениб по 400 мг два раза в день, другая — плацеботерапию.

В 2007 году исследование завершилось, в группах сравнили выживаемость. У пациентов, получавших препарат, она составила 10,7 месяцев, а в группе плацебо — 7,9 месяцев. У пациентов, получавших лечение Сорафенибом, было отмечено более медленное прогрессирование опухолей.

Ранее, во второй фазе клинических испытаний, приняли участие 137 пациентов, они получали Сорафениб в той же дозировке — по 400 мг 2 раза в день. У 3 (2,2%) пациентов был достигнут частичный ответ, у 8 (5,8%) был небольшой ответ, у 46 (33,6%) отмечена стабилизация в течение по меньшей мере 16 недель. Средняя выживаемость составила 9,2 месяца.
Механизм действия препарата основан на том, что Nexavar блокирует разные группы киназ:

Внутриклеточные: BRAF (в том числе мутантные), c-CRAF, серин/треонинкиназы.
Находящиеся на поверхности клеток: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рецепторы фактора роста эндотелия сосудов — за счет этого обеспечивается ингибирование ангиогенеза), RET, PDGFR-β, FLT-3, KIT.

Роль многих молекул-мишеней препарата в прогрессировании первичного рака печени уже давно достаточно хорошо изучена:

Сорафениб назначают при гепатоцеллюлярной карциноме на поздней стадии в дозировке 400 мг, 2 раза в день. Препарат обладает биодоступностью 38–49%, его период полувыведения — 25–48 часов, метаболизируется он в печени примерно одинаково хорошо у пациентов с функциональными классами A и B по Чайлд-Пью (для класса C в настоящее время данных нет).

Побочные эффекты

Большинством пациентов препарат переносится хорошо. Возможные побочные эффекты связаны с тем, что Сорафениб способен ингибировать киназы не только в опухолевых, но и в здоровых клетках. Чаще всего — у 30–40% пациентов возникает диарея и дерматологические расстройства, такие как ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, себорейный дерматит, стоматит, алопеция, мультиформная эритема. Эти побочные эффекты редко требуют отмены лечения, чаще всего с ними удается справиться с помощью поддерживающей терапии и уменьшая дозу препарата.
Другие побочные эффекты встречаются относительно редко:

повышенная утомляемость — 18%;
гипертония — 8–16%;
панкреатит — менее 1%.

У пациентов, принимающих Сорафениб, повышен риск кровотечений, ишемии миокарда. Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Резистентность

Сорафениб помог существенно повысить эффективность лечения запущенного первичного рака печени, но и тут не обошлось без подводных камней. Многие пациенты не реагируют на препарат, и в причинах еще предстоит детально разобраться, хотя некоторые механизмы резистентности известны уже сейчас.

У некоторых больных имеется первичная резистентность, то есть им Nexavar не помогает изначально. В первую очередь это связывают со сверхэкспрессией генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и его лиганд. Исследования показывают, что эффективность лечения зависит от активности сигнального пути семейства MAPK — Ras/Raf/MEK/ERK. В качестве биомаркера чувствительности к сорафенибу рассматривается концевая киназа c-Jun (JNK) — еще один член семейства MAPK.

Приобретенная резистентность может быть связана с молекулярными путями PI3K/Akt, JAK/STAT, эпителиально-мезенхимным переходом, гипоксией и изменениями в микроокружении опухоли, эпигенетическими факторами. Неоднозначна ситуация с аутофагией, спровоцированной недостаточным поступлением питательных веществ в опухоль. Эксперименты показали, что она способствует развитию резистентности, но может вызывать и гибель опухолевых клеток. Этот вопрос еще предстоит изучить.

Наверх

Наверх

Наверх

Давление поднимается ведь не просто так, а как побочное действие приема Нексавара. Поэтому думала, что пациенты (или врачи), кто с этим сталкивался, находили верный способ борьбы. Пишут, что рекомендации - как бороться с побочными, должен дать лечащий врач либо терапевт, а у нас лечащий скорее откажет в приеме нексавара из-за этого, чем поможет найти решение. а про терапевтов вообще молчу! ((

Наверх

Наверх

Наверх

Наверх

Евгения,
Амлодипин 1 т в день хорошо сбивало со 170+. Посоветовали в аптеке. Так что на ваш страх и риск.

Сергей,
я пользовался консультацией этого сайта, наверное где-то в феврале этого года. Порекомендовали сорафениб. В другом месте сорафениб или сунитиниб. В третьем еще вотриент упоминали.
Да из лекарств какой выбор-то. Раньше вроде еще авастин применяли.
Еще всякие абляции существуют - но это не химия.

А в том году все было спокойно, это какая-то ошибка насчет 13 мая.
В понедельник поеду на консультацию, потом может еще нужно будет консилиум сорганизовать, чтобы была бумага весомая для местного отделения для бесплатного сунитиниба. Индия что-то никак не может отделаться от правооладателей. Но чтото мне показалось что цены на эти таргетные препараты несколько упали по сравнению с началом года.

P.S. Тут на работе у коллеги отец содой рак успешно лечит, типа закисленный организм выщеачивают.. Рак простаты с метастазами в позвоночник. Не ходил два месяца назад, теперь вроде как значительно лучше, встает.
У нас кстати РН мочи 5-5,5. Соду что ли попробовать невзирая на ненаучность теории..

Наверх

Наверх

Наверх

Евгения Шидловская (16 Июль 2014 - 14:20) писал:

Наверх

КириллН (05 Август 2014 - 12:24) писал:

Наверх

Евгения Шидловская (07 Август 2014 - 15:22) писал:

Наверх

Наверх

sergei (09 Август 2014 - 18:54) писал:

Сорафениб - противоопухолевый препарат, который применяется в медицинской практики для лечения новообразований злокачественного характера в почках, печени, щитовидной железе. Лекарственный препарат используется для подавления метастазирования и распространения метастазов из данных органов по всему организму. Медикаментозное средство является консервативным лечением опухолей.

Сорафениб - противоопухолевый препарат, который применяется в медицинской практики для лечения новообразований злокачественного характера.

Форма выпуска состав и упаковка

Лекарственное средство изготавливается в форме таблеток, которые содержат 200 мг сорафениба тозилата.

В качестве вспомогательных веществ используются:

микрокристаллическая целлюлоза:
стеарат магниевый;
натриевая кроскармелоза и лаурилсульфат;
гипромеллоза.

Внешняя пленочная оболочка состоит из макрогола, красного красителя из оксида железа, титанового диоксида и гипромеллозы. Таблетки обладают двояковыпуклой круглой формой и красным оттенком. В контурно-ячейковых упаковках содержится по 28 ед. препарата, в картонной пачке - по 4 блистера.

Фармакологическое действие

Сорафениб - противоопухолевый медикамент. Механизм действия основан на мультикиназном ингибировании - препарат подавляет митотическое деление и дальнейшую инфильтрацию в ткани опухолевых клеток.

Препарат подавляет митотическое деление и дальнейшую инфильтрацию в ткани опухолевых клеток.

При назначении пероральных доз активное вещество сорафениба тозилата снижает функциональную активность внутриклеточных киназ и фосфотрансфераз, расположенных на поверхности клетки. К последним относятся:

KIT;
VEGFR-2;
RET;
PDGFR-В;
VEGFR-1;
FLT-3;
VEGFR-3.

Киназы внутри опухолевых единиц называются так: c-CRAF, стандартная и мутантная BRAF. Теоретически мембранные и внутриклеточные фосфотрансферазы участвуют в апоптозе, сигнальной активности и процессе образования новых сосудов (ангиогенезе).

После приема внутрь биодоступность сорафениба варьируется от 38 до 50% в зависимости от индивидуальных особенностей. Пленочная оболочка разрушается под действием кишечных эстераз.

При всасывании микроворсинками тонкого кишечника тозилат сорафениба попадает в системное сосудистое русло, где достигает максимальных плазменных показателей в течение 3 часов. Прием пищи не влияет на скорость и полноту абсорбции препарата, но при употреблении жирных продуктов биодоступность снижается на 30%.

Активное вещество связывается с альбуминами и другими белками в крови на 99,5%. С помощью такого комплекса лекарство проникает в злокачественные клетки. Тозилат сорафениба трансформируется в печеночных клетках благодаря окислительным реакциям и глюконированию. Образовавшиеся продукты метаболизма распадаются в пищеварительном тракте под действием глюкуронидазы бактериальной флоры.

Период полувыведения достигает 1-2 суток.

При многократном приеме препарата наблюдается кумуляция в организме. Медикамент экскретируется в течение 2 недель на 96%.

Показания к применению Сорафениба

Лекарственный препарат используется для подавления злокачественного роста в следующих случаях:

метастатическое раковое перерождение клеток почек;
метастатическая дифференцированная опухоль щитовидной железы, обладающая устойчивостью к радиоактивным йодовым изотопам (такая разновидность злокачественного новообразования способна инфильтрировать в местные ткани);
рак печени.

Способ применения и дозы Сорафениба

В сутки рекомендуется принимать 4 раза по 0,2 г (800 мг) препарата. Дозировку разделяют на 2 приема для применения в перерывах между употреблением пищи или вместе с едой, содержащей низкий или средний уровень жира. Таблетки необходимо проглатывать без разжевывания (механическое измельчение снижает скорость всасывания и биодоступность), запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки необходимо проглатывать без разжевывания, запивая достаточным количеством жидкости.

В таблице представлены основные рекомендации по снижению суточной нормы Сорафениба в зависимости от токсичности вещества в отношении клеток кожи.

Уровень кожной токсичности	Эпизоды кожной токсичности	Рекомендации по коррекции режима дозирования
1 уровень характеризуется онемением, потерей чувствительности, отечностью, эритемами, дизестезией, неприятными ощущениями в верхних и нижних конечностях, не препятствующими нормальной двигательной активности	Нет	Медикаментозная терапия сочетается с лечением местных симптомов.
2 уровень: болезненная отечность и эритемы в ногах и руках, высокая степень дискомфорта, препятствующая естественным движениям	Первое возникновение	Дозировка снижается до 400 мг в сутки, длительность терапии составляет 28 дней. Проводится местное симптоматическое лечение по устранению проявлений. Если степень токсичности приближается к 0-1 уровню, то через 28 суток дозировка увеличивается до стандартной. При отсутствии терапевтического эффекта и реакции в течение недели применяются другие рекомендации.
	Отсутствие реакции организма на снижение дозировки, 2 и 3 период кожной токсичности	Необходимо приостановить лекарственное лечение на 1 неделю и более дней, пока токсичность не вернулась к 1 уровню. При возобновлении лечения дозировка Сорафениба снижается до 400 мг ежедневного приема.
	Кожная токсичность 2 уровня возникает в 4 раз	Медикаментозную терапию отменяют на основании клинических данных о состоянии пациента и в зависимости от предпочтений больного.
3 уровень сопровождается появлением язв, волдырей, влажное шелушение эпителия. На этой стадии пациент не способен работать и обслуживать себя самостоятельно.	При первом появлении	Приостановить лечение Сорафенибом на 7 или более суток, пока симптоматические проявления кожной токсичности не снизятся до 1 уровня. Терапия по устранению симптоматической картины начинается немедленно. Если лечение препаратом возобновляется, то дозировку снижают до регулярного приема 400 мг в течение 28 дней. При возвращении токсичности к 1 уровню за этот промежуток времени суточная доза повышается до рекомендуемой.
	3 период	Терапию отменяют в зависимости от предпочтений пациента и клинических проявлений.

Использовать препарат при поражении почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком допускается дома при строгом следовании рекомендациям лечащего врача. При появлении 3 уровня кожной токсичности возможна госпитализация пациента.

Использовать препарат при поражении почечно-клеточным раком допускается дома при строгом следовании рекомендациям врача.

По данным клинических исследований ASCO от 10 июня 2013 года Сорафениб способен задержать метастатический рост опухоли щитовидной железы на 5 месяцев. Злокачественные новообразования в щитовидной железе проявляют устойчивость в радиоактивному йоду, из-за чего лучевая терапия низкоэффективна. При применении по 400 мг 2 раза в сутки может уменьшить размеры опухоли благодаря ингибированию киназ, которые являются посредниками при митотическом делении клеток опухоли и при образовании ее кровеносных сосудов.

Побочное действие

Прием препарата Сорафениб может спровоцировать развитие панкреатита.

Противопоказания к применению Сорафениба

Рекомендуется соблюдать осторожность в следующих случаях:

заболеваниях кожного покрова;
повышенное кровяное давление;
кровотечения в анамнезе;
стенокардия и инфаркт сердечной мышцы;
одновременный прием Иринотекана и Доцетаксела может вызвать увеличение AUCSN-38 на 65-120%.

Препарат запрещен к использованию при наличии повышенной восприимчивости тканей к структурным соединениям Сорафениба, беременным и кормящим женщинам и детям до 18 лет.

Особые указания

При наличии плановой хирургической операции производят временное прекращение приема Сорафениба. Консервативное лечение восстанавливают на основании клинического состояния пациента и уровня регенерации. Аналогичные действия необходимо предпринять после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта.

При наличии плановой хирургической операции производят временное прекращение приема Сорафениба.

Информация о лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Теоретически возможно усиление токсичности лекарственного средства.

Противоопухолевый препарат обладает тератогенным эффектом с повышенной вероятностью появления выкидыша и эмбриотоксичности.

Сорафениб подавляет формирование сосудов у плода.

Во время лечения необходимо прекратить вскармливание грудью.

Ввиду отсутствия информации о влиянии Сорафениба на рост и развитие человека в детском и подростковом возрасте препарат категорически запрещен к применению до 18 лет.

Лекарство нельзя принимать пациентам до 18 лет.

Пациентам с некорректной работой почек легкой, средней и выраженной степени тяжести не требуется снижение суточной дозировки препарата.

Данных о влиянии лекарственного средства на пациентов на гемодиализе не существует.

При наличии предрасположенности к нарушению функции почек необходимо контролировать водно-электролитный обмен.

Передозировка

При приеме высокой повторной дозы или при злоупотреблении препаратом развивается передозировка, характеризующаяся усилением побочных эффектов, особенно диареей и токсичностью по отношению к эпителию. Терапия в стационарных условиях направлена на устранение клинической картины. Противодействующего вещества не разработано.

При приеме высокой повторной дозы лекарства может появиться диарея.

Лекарственное взаимодействие

Не зафиксировано клинических фармакологических реакций с ингибиторами CYP3A4 и Варфарином, тогда как индукторы цитохрома CYP3A4 снижают терапевтический эффект Сорафениба и его плазменную концентрацию. Возможно повышение уровня Циклофосфамида.

При параллельном приеме препарата с другими противоопухолевыми средствами наблюдаются следующие реакции:

Снижается плазменный уровень Доксорубицина на 21%.
Однократный прием Доцетаксела дозировкой в 0,75 или 0,1 г в течение 21 суток в сочетании с 200-400 мг Сорафениба повышает максимальную концентрацию и AUC Доцетаксела на 16-32% или 40-80% соответственно. При такой комбинированной терапии рекомендуется соблюдать осторожность.

При одновременном применении Неомицина, необходимого для подавления бактериальной флоры в ЖКТ, в течение 5 суток биодоступность Сорафениба снижается до 54%.

При одновременном применении Неомицина в течение 5 суток биодоступность Сорафениба снижается до 54%.

Производитель

Байер Шеринг Фарма АГ, D-51368 Леверкузен, Германия.

Дженерики транспортируются и производятся в Индии.

Условия и сроки хранения

Препарат разрешается хранить в защищенном от влаги и проникновения солнечного света месте в течение 2,5 года при температуре +25°С.

Условия отпуска из аптек

Препарат не продается без прямых медицинских показаний.

Средняя цена в России варьируется в диапазоне от 65 до 159 тыс. руб.

Аналоги

К структурным заменителям, содержащим активный компонент, относится Нексавар, Сорафениб Натив.

К аналогам, обладающими похожими фармакологическими свойствами, принадлежат:

Неопакс;
Матина;
Иматиниб;
Регоафениб;
Винат;
Алвотиниб.

Переход на другой противоопухолевый препарат производит только онколог при наличии выраженных побочных эффектов, кожной токсичности 3 уровня или в отсутствии терапевтического ответа.

Отзывы пациентов

Клементина Лихачева, 37 лет, Томск

Мужу назначили прием таблеток после обнаружения метастазов в легком. Опухоль распространилась после удаления новообразования на почке вместе с органом. Принимал по 2 таблетки 2 раза в день. В первые дни терапии была тяжелая диарея. Впоследствии начали появляться дискомфорт при движениях и волдыри на руках. Лекарство перестали принимать на срок 2 недели. По прошествии 14 суток возобновили прием, но рецидива не последовало. Метастазирование удалось прекратить приемом Сорафениба совместно с лучевой терапией.

Тимур Поляков, 20 лет, Рязань

Обнаружили опухоль на ранней стадии в печени. Для хирургического удаления новообразование было маленьким, поэтому предложили устранить рост с помощью Сорафениба. После 3 дней приема начались кожные высыпания и пропала чувствительность на нескольких пальцах, но прием продолжил. Эффект положительный, рост опухоли удалось предотвратить.

Аналог Сорафениба - препарат Иматиниб не продается без прямых медицинских показаний.

Отзывы врачей

Алиса Игнатова, онколог, Екатеринбург

Сорафениб является химическим веществом, входящим в противоопухолевый препарат Нексавар. Активное соединение помогает предотвратить дальнейшее развитие опухоли клеточно-почечного рака, гепатоцеллюлярных злокачественных новообразований и ракового перерождения щитовидной железы. При развитии сильных побочных эффектов рекомендуется отменить препарат.

Стефан Зимин, онколог, Омск

Считаю эффективным средством при раке щитовидной железы. У пациентов в большинстве случаев наблюдались кожные и анафилактоидные реакции, при усилении которых приостанавливали терапию и возобновляли в соответствии с реакцией организма. Не предназначен для лечения при развитии рака у детей и беременных женщин.

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Читайте также: