Сколько нужно пить олапариб с раком яичника


Основу лечения распространенного эпителиального рака яичников составляет выполнение первичной циторедуктивной операции и проведение последующей химиотерапии. В начале этого столетия произошла смена первой линии химиотерапии распространенного рака яичников. Комбинация производных платины (цисплатин или карбоплатин) и таксанов сместила с трона ранее стандартную комбинацию цисплатина и циклофосфана, увеличив медиану времени до прогрессирования с 13 до 18 мес. и общую продолжительность жизни с 24 до 38 мес. С тех пор в течение долгого времени нам не удавалось улучшить результаты первой линии химиотерапии распространенного рака яичников. Проведение внутрибрюшинной терапии, демонстрирующей лучшие показатели отдаленных результатов, остается экспериментальным подходом. Использование тройных комбинаций, еженедельное введение химиотерапии, совместное назначение таргетных препаратов и химиотерапии, как правило, не демонстрировали своего преимущества. Добавление бевацизумаба позволило выиграть 3 месяца в медиане без прогрессирования, но не повлияло на увеличение продолжительности жизни. С этого времени многочисленные исследователи репортируют примерно одинаковые цифры отдаленных результатов: для больных с первичной оптимальной циторедукцией проведение химиотерапии позволяет достигнуть медианы времени до прогрессирования 18-26 мес. и продолжительности жизни 50-60 мес., для больных с неоптимальной первичной циторедукцией или интервальной циторедукцией 10-13 мес. и 23-36 мес. соответственно.

Ингибиторы фермента PARP (полиаденозиндифосфат-рибоза) блокируют его работу по репарации однонитевого разрыва ДНК, постоянно возникающего в опухолевых клетках. Однонитевые разрывы ДНК в процессе деления клетки и удвоения ДНК превращаются в двухнитевые. Двухнитевые разрывы ДНК в норме эффективно восстанавливаются с помощью механизма гомологичной рекомбинации. Этот механизм дефектен у здоровых носителей и больных с наличием инактивирующей мутации генов BRCA1/2. Ингибирование PARP в данном случае приводит к невозможности репарации возникших повреждений ДНК, что запускает процесс апоптоза опухолевой клетки. Это явилось предпосылкой применения PARP-ингибиторов в монотерапии у больных с наличием герминальной или соматической мутации генов BRCA1/2.

У 30% больных низкодифференцированным серозным и эндометриоидным раком яичников имеется мутация генов BRCA1/2, что объясняет интерес к изучению эффективности PARP-ингибиторов при этой локализации опухоли. В исследовании SOLO2 PARP-ингибитор олапариб сравнивали с плацебо в качестве поддерживающей терапии после завершения платиновой терапии платиночувствительного рецидива [1]. Олапариб достоверно увеличил медиану времени до прогрессирования с 5,5 мес. до 19,1 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 70% (HR=0,30; p

Недав­но про­ве­ден­ное ис­сле­до­ва­ние боль­шо­го объ­е­ма (бо­лее 20 000 об­раз­цов) по­ка­за­ло, что весь­ма про­стой (все­го два опре­де­ля­е­мых мар­ке­ра) и неин­ва­зив­ный мо­ле­ку­ляр­ный тест мо­жет уве­ли­чить чув­стви­тель­ность опре­де­ле­ния ме­ла­но­мы (т.е.

Про­ве­ден ме­та­а­на­лиз 23-х про­спек­тив­ных кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний про­фи­ля и эф­фек­тив­но­сти нера­ти­ни­ба. Нера­ти­ниб пред­став­ля­ет со­бой но­вый ин­ги­би­тор ти­ро­зин­ки­на­зы - ре­цеп­то­ра эпи­дер­маль­но­го фак­то­ра ро­ста че­ло­ве­ка (HER), ко­то­рый по­ка­зал мно­го­обе­ща­ю­щую ак­тив­ность про­тив несколь­ких ти­пов зло­ка­че­ствен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний, осо­бен­но HER2-по­ло­жи­тель­но­го ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (HER+РМЖ).

Ком­па­ния AstraZeneca анон­си­ро­ва­ла пред­ва­ри­тель­ные ре­зуль­та­ты III фа­зы кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния OLYMPIAD (NCT02000622), в ко­то­ром изу­ча­лась эф­фек­тив­ность и без­опас­ность ис­поль­зо­ва­ния про­ти­во­опу­холе­во­го пре­па­ра­та ола­па­риб (olaparib) в мо­но­те­ра­пии по срав­не­нию со стан­дар­том…

10 ап­ре­ля 2017 г. в Рос­сии стар­то­ва­ла со­ци­аль­ная кам­па­ния #ЗАЖГИЛУЧСВЕТА, ко­то­рая при­зва­на при­влечь вни­ма­ние к та­ко­му се­рьез­но­му за­боле­ва­нию как рак яич­ни­ков и рас­ска­зать о воз­мож­но­стях опре­де­ле­ния на­след­ствен­но­го рис­ка его раз­ви­тия.

Ком­па­ния Tesaro на еже­год­ной кон­фе­рен­ции Об­ще­ства он­ко­ги­не­ко­ло­гии пред­ста­ви­ла ре­зуль­та­ты III фа­зы кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния (NCT01847274) по эф­фек­тив­но­сти про­ти­во­опу­холе­во­го пре­па­ра­та ни­ра­па­риб (niraparib) у па­ци­ен­ток, стра­да­ю­щих от ра­ка яич­ни­ков, чув­стви­тель­но­го к пре­па­ра­там…

Клю­че­вы­ми и дол­го­ждан­ны­ми со­бы­ти­я­ми 2016 го­да мож­но на­звать ре­ги­стра­цию в Го­судар­ствен­ном ре­ест­ре ле­кар­ствен­ных средств трех пре­па­ра­тов, от­но­ся­щих­ся к но­во­му клас­су им­му­но­он­ко­ло­ги­че­ских пре­па­ра­тов – ин­ги­би­то­ров то­чек им­мун­но­го от­ве­та: ин­ги­би­то­ра CTLA-4 - Ер­вой® (ипи­ли­му­маб);…


Ученые выяснили, что более интенсивная химиотерапия, усиленная известным препаратом, имеет множество преимуществ для пациенток с раком яичников. Результаты соответствующего исследования они представили на ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии, который состоялся в Барселоне в минувшие выходные.

Исследователи продемонстрировали, что лечение опухолей яичника препаратом бевацизумаб может быть усилено олапарибом, являющимся ингибитором PARP, фермента, который участвует в репарации ДНК. Комбинированная терапия эффективна у всех пациентов, вне зависимости от статуса мутации BRCA. Ключевые выводы работы были представлены профессором Изабель Рэй-Кокард из онкологического центра лионского Университета Клода Бернара.

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

  1. Стандартное лечение рака яичников
  2. Структура клинического испытания
  3. Результаты
  4. Что дальше?

Стандартное лечение рака яичников


Рак яичников входит в пятерку наиболее распространенных видов онкологии среди женщин во всем мире и является одним из самых смертельно опасных: ежегодно этот тип гинекологических опухолей забирает тысячи жизней. Большинство пациенток погибают в течение года после обнаружения болезни во многом из-за того, что выявляют ее на поздней, более продвинутой стадии.

По словам исследователей, многие женщины хорошо отвечают на химиотерапию и лечение первой линии, но недуг часто возвращается в течение двух лет после установления ремиссии. В настоящее время традиционным лечением считается химиотерапия препаратами платины, которую проводят после хирургического удаления опухоли параллельно с курсом бевацизумаба. Кроме того, стандартной практикой является поддерживающая терапия одним только бевацизумабом.

Структура клинического испытания

В текущем исследовании команда ученых оценивала эффективность и безопасность совместного применения ингибитора PARP и бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии у женщин с раком яичников в ремиссии с или без мутации в гене BRCA. Оно было международным, и участие в нем принимали 806 пациенток с опухолями яичника III и IV стадии, у которых наблюдался частичный или полный ответ на стандартное лечение с химиотерапией препаратом платины вместе с бевацизумабом.

Участниц разделили на две группы в формате 2:1. Большая группа принимала олапариб с бевацизумабом, меньшая – плацебо и бевацизумаб. Лечение олапарибом продолжалось до двух лет (в среднем 22,7 месяца для группы плацебо), тогда как бевацизумабом – в течение 15 месяцев. Исследователи изучали показатели выживаемости среди пациенток без прогрессирования болезни. Профессор Рэй-Кокард пояснила, что все участницы были включены в исследование в среднем через шесть недель после окончания первичной химиотерапии. По ее словам, это важно учитывать при сравнении полученных результатов с другими данными.


У женщин с платиново-чувствительным, рецидивирующим раком яичников и мутацией BRCA-1/2 поддерживающая терапия ингибитором PARP Olaparib увеличивает среднее время выживания почти на 13 месяцев по сравнению с плацебо.

Окончательные результаты исследования SOLO2 на этом мероприятии кратко представил доктор Андрес Поведа из онкологической клиники Иниция (Валенсия, Испания).

Новизна исследования SOLO2

Это первое исследование, которое продемонстрировало продление срока выживания для пациентов с раком яичников на фоне поддерживающей терапии ингибитором PARP. Поведа подробно представит его результаты на ежегодном конгрессе ASCO 2020, который пройдет в конце мая в виртуальном режиме.

Первый прогресс за последние несколько десятилетий

Рецидив рака яичников всегда связан с плохим прогнозом. Современная терапия предназначена для замедления прогрессирования заболевания и продления выживаемости. Однако за последние два десятилетия был достигнут лишь незначительный прогресс.

Ингибитор PARP Олапариб (Lynparza®) одобрен в ЕС в качестве монотерапии для поддерживающего лечения у пациентов с высокосортной серозной эпителиальной карциномой яичника, карциномой фаллопиевой трубы или первичной карциномой брюшины, независимо от статуса BRCA, если они реагируют на химиотерапию на основе платины (полный или частичный ответ). Одобрение было основано, среди прочего, на предварительных результатах исследования SOLO2.


Олапариб продлевает выживание без прогрессирования по сравнению с плацебо

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 эффективность и переносимость поддерживающей терапии Олапарибом (2 таблетки по 150 мг два раза в день) была продемонстрирована у пациентов с зародышевой карциномой BRCA1/2, карциномой фаллопиевых труб и первичной карциномой брюшины. Пациенты получали два или более курсов терапии на основе платины, и их заболевание возобновлялось более чем через 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии на основе платины.

Первичная конечная точка выживаемости без прогрессирования за период наблюдения 22,1 месяца при терапии Olaparib была зафиксирована на сроке 19,1 месяца, а при приеме плацебо — 5,5 месяца.

Более длительное выживание с ингибитором PARP

Теперь были представлены окончательные данные об общей выживаемости (ОС) после периода наблюдения 65 месяцев. Медиана выживаемости составила 51,7 месяца в группе Олапариба и 38,8 месяца в группе плацебо. Через 5 лет 42,1% женщин были еще живы в группе Олапариба и только 33,2% в группе плацебо.

В ходе исследования 38% женщин из группы плацебо были переведены в группу Олапариба. 11% женщин из группы Олапариба получали другой ингибитор PARP.

Долгосрочная переносимость Olaparib соответствовала тому, что было известно из предыдущих исследований. Наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота, усталость и анемия, при этом анемия также стала и наиболее распространенным побочным эффектом степени 3 или выше.

Прерывание терапии из-за побочных эффектов было необходимо у 50% пациентов, принимавших Олапариб, и у 19%, получавших плацебо. Доза была снижена у 28% и 3%, а лечение было прекращено у 17% и 3% женщин соответственно.

Олапариб у больных с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников: результаты исследования SOLO3

Ранее в клиническом исследовании 2 фазы авторы показали, что олапариб в капсулах является более эффективным препаратом по сравнению с пегилированным липосомальным доксорубицином у больных платинорезистентным или частично платиночувствительным рецидивирующим раком яичников с мутациями BRCA. Задачей рандомизированного исследования 3 фазы SOLO3 была оценка эффективности олапариба в таблетках в сравнении с неплатиновой химиотерапией у пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников, которые ранее получили не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии.

266 женщин были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу олапариба (таблетки 300 мг, дважды в день) или в группу неплатиновой химиотерапии на выбор врача (пегилированный липосомальный доксорубицин, паклитаксел, гемцитабин или топотекан). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. Дополнительным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Частота объективных ответов оказалась достоверно выше в группе с олапарибом и составила 72,2% по сравнению с 51,4% в группе химиотерапии (P=0,002). В подгруппе пациенток, получивших только 2 линии предшествующей химиотерапии, частота ответов была еще выше – 84,6% и 61,5% соответственно. Медиана ВБП составила 13,4 мес. в группе олапариба и 9,2 мес. в группе химиотерапии (HR=0,62; P=0,013). Профиль нежелательных явлений соответствовал ранее установленной токсичности для олапариба и химиотерапии.

Авторы делают вывод, что олапариб приводил к статистически и клинически значимым улучшениям частоты объективных ответов и ВБП по сравнению с неплатиновой химиотерапией и может быть рекомендован в этой популяции больных раком яичников.

На ASCO 2019 были доложены результаты исследования SOLO3 [1]. В данной работе было показано, что монотерапия олапарибом у больных с платиночувствительным рецидивом рака яичников позволяет достичь большего числа объективных эффектов (первичная конечная точка) по сравнению с монотерапией неплатиновыми агентами. Также авторы продемонстрировали, что достоверно увеличивается медиана времени без прогрессирования (ВБП) в группе больных, получавших PARP ингибитор в качестве линии терапии, по сравнению с группой контроля. Однако различия нивелировались при оценке ВБП2, т.е. прогрессирования после последующей линии лечения.

В рекомендациях NCCN уже зарегистрирована комбинация нирапариб и бевацизумаб у больных с платиночувствительными рецидивами рака яичников (исследование AVANOVA2), где было показано, что такая схема терапии эффективнее, чем монотерапия одним нирапарибом [2]. Вероятнее всего олапариб в монорежиме, который уже зарегистрирован в США в качестве линии терапии при платинорезистентном рецидиве рака яичников, скоро станет возможной опцией при платиночувствительном рецидиве.

Что меня смущает в исследовании SOLO3, так это то, что контрольной группой выступает монотерапия неплатиновым агентом, которая не является стандартом лечения этой категории больных. Интереснее было бы посмотреть, равнозначны ли терапия PARP ингибитором и химиотерапии на основе комбинации с препаратом платины. Вероятно, что PARP ингибиторы могут проиграть одному из самых эффективных препаратов при лечении рака яичников – платине. Тем более этично ли трети больных с рецидивом рака яичников со светлым промежутком более 12 мес. исключать препараты платины из схемы лечения? Авторы исследования базируются на теории, что часть больных, а в исследовании SOLO3 это 2/3 пациенток, являются условно платиночувствительными, т.е. светлый промежуток составляет 6-12 мес. Цель назначения такой терапии может позволить увеличить бесплатиновый интервал. Однако эта теория была развенчана на ASCO в 2016 г. В исследование MITO8 были включены пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичников в интервале 6-12 мес., которые были рандомизированы в два рукава: 1) химиотерапия на основе платиновой комбинации, при последующем прогрессировании монотерапия неплатиновым агентом; 2) и, наоборот, химиотерапия на основе неплатинового агента с последующей терапией на основе комбинации с платиной [3]. Исследование было закрыто досрочно в связи с полученными предварительными результатами. Начало терапии с неплатинового агента достоверно уменьшало как ВБП, так ВБП2, и практически достоверно (р=0,06) снижало продолжительность жизни. В связи с полученными данными подход начинать с неплатиновой терапии при платиночувствительном рецидиве 6-12 мес. был исключен из рутинной практики. При наличии платиночувствительного рецидива необходимо назначать комбинацию на основе платиновых производных.

Теперь сконцентрируемся на больных раком яичников с мутацией BRCA1/2, для которых препараты платины в качестве линии лечения являются наиболее эффективными. В работе Alsop K. c соавторами было показано, что назначение препаратов платины у больных с мутацией BRCA1/2 эффективно не только при платиночувствительных, но и при платинорезистентных рецидивах [4]. Уже есть данные, что пациентки с рецидивом рака яичников в интервале 3-6 мес. вне зависимости от мутации BRCA1/2 после платиносодержащей химиотерапии имеют больший объективный ответ по сравнению с монотерапией неплатиновым агентом. Исследователи предлагают пересмотреть понятие о платинорезистентности [5]. Данные НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина были продемонстрированы на ASCO 2019, где было показано, что максимально длительное использование химиотерапии на основе платины до достижения истинной платинорефрактерности у больных с мутацией BRCA1/2 позволяет улучшить отдаленные результаты лечения данной категории больных [6].

На мой взгляд, наиболее эффективной терапией для больных с мутацией BRCA1/2 и платиночувствительным рецидивом остается комбинация с производными платины. В настоящий момент у нас нет доказательной базы, что существует более эффективное лечение. Монотерапия PARP ингибиторами в качестве линии лечения при платиночувствительном рецидиве может иметь место, например, в ситуации, когда у пациентки развивается аллергическая реакция на все препараты платины и режимы введения с десенсибилизацией оказываются неэффективными.

В заключение хочется отметить, что в исследовании SOLO3 было показано, что чем на более ранней линии больные получали олапариб в качестве лечения, тем у большего числа пациенток наблюдался объективный ответ. Это еще раз демонстрирует, что раннее назначение PARP ингибитора позволяет улучшать результаты лечения больных раком яичников. И, на мой взгляд, самым эффективным ранним назначением олапариба является его использование в качестве поддерживающей терапии после первой линии химиотерапии (на основании данных исследования SOLO1).

  1. Penson RT, Valencia VR, Cibula D, at al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. JCO 2020. ascopubs.org/journal/ jco on February 19, 2020. DOI: doi.org/10.1200/JCO.19.02745.
  2. Mirza MR, MD, Lundqvist EA, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2. Lancet Oncol. 2019 Oct; 20(10): 1409-1419.
  3. Pignata S, Scambia G, Bologna A, et al. Randomized Controlled Trial Testing the Efficacy of Platinum-Free Interval Prolongation in Advanced Ovarian Cancer: The MITO-8, MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG Study. J Clin Oncol. 2017 Oct 10; 35(29): 3347-3353.
  4. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30: 2654-2663.
  5. Lindemann K, Gao B, Mapagu C, et al. Response rates to second-line platinum-based therapy in ovarian cancer patients challenge the clinical definition of platinum resistance. Gynecol Oncol. 2018 Aug; 150(2): 239-246.
  6. Tyulyandina A, Filipenko M, Rumyantsev A, et al. Impact of BRCA mutation status and time to platinum resistance on patients with advanced ovarian cancer. JCO. 2019. 37(15), abstr. 5561.


Препарат Олапариб показал хорошие результаты во время применения его в качестве поддерживающей терапии для женщин с диагнозом прогрессирующий рак яичников с мутацией BRCA. Однако, эффективность сочетания поддерживающего лечения с Олапарибом и Бевацизумабом независимо от мутационного статуса BRCA оставалась неизвестной.

Особенности исследования

Чтобы окончательно выявить положительные и отрицательные качества поддерживающего лечения с Олапарибом и Бевацизумабом, учёные провели рандомизированное исследование на международном уровне.

Для исследования специально отбирались пациенты с высокодифференцированным раком яичников, которые уже прошли лечение химиотерапией, которая основывалась на применении препарата с составом платины и таксанов – Бевацизумаб.

Условия исследования

  • Пациенты рандомизированно разделились на 2 группы. Первая группа принимала лекарство Олапариб (300 мг 2 раза в день). Вторая группа принимала плацебо (вещество без явных лечебных свойств, используемое для имитации лекарственного средства в исследованиях, где оцениваемый эффект может быть искажён верой самого пациента в действенность препарата) на протяжении 2-х лет;
  • Все пациенты получали Бевацизумаб в дозе 15 мг на килограмм массы тела каждые 3 недели в течение в общей сложности до 15 месяцев;
  • Первичной конечной точкой было время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти, оцениваемых исследователем.

Полученные результаты

Всего в исследовательской работе приняли участие 806 женщин:

  • 537 были назначены для приема Олапариба;
  • 269 человек назначены для приема Плацебо.

Наблюдательный период длился 22,9 месяцев. Полученные результаты выживаемости после различных методов лечения без прогрессирования:

  • 22,1 месяца после лечения с Олапарибом и Бевацизумабом;
  • 16,6 месяцев после лечения с плацебо и препаратом Бевацизумаб.

Дополнительные результаты

  • Отношение рисков для прогрессирования заболевания или смерти, 0,59:95%;
  • Доверительный интервал [Ди], 0,49-0,72;
  • Коэффициент опасности (группа olaparib против плацебо группы) для прогрессирования заболевания или смерти составило 0,33 (95% Ди от 0,25 до 0.45) у пациентов с гомологичной рекомбинацией, в том числе и опухолей, которые называются BRCA (медиана выживаемости без прогрессирования, 37.2 и 17.7 месяцев);
  • 0,43 (95% Ди от 0,28 до 0.66) у больных с нарушениями ритма сердца-положительные опухоли, которые не имеют ген рака грудимутаций (медиана выживаемости без прогрессирования, 28.1 и 16.6 месяцев).

Побочные явления соответствовали установленным профилям безопасности Олапариба и Бевацизумаба.

Выводы

У пациенток с распространенным раком яичников, получающих стандартную терапию, включающую Бевацизумаб и Олапариб, обеспечивала значительное преимущество выживаемости без прогрессирования, которое было существенным у пациенток с РЛР-позитивными опухолями, в том числе без мутации BRCA.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. При монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

In vivo на моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Фармакокинетика

При приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут кажущийся плазменный клиренс составляет около 8.6, л/час, кажущийся V d примерно 167 л и T 1/2 11.9 ч.

Абсорбция проходит быстро, C max в плазме обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении равновесная экспозиция достигается примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (T max увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (AUC увеличивалась примерно на 20%). В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза/сут. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (около 55%) без достижения насыщения, а скислоым альфа 1 -гликопротеином - слабая (порядка 35%).

In vitro изофермент CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14 С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронизации или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

После однократного приема 14 С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый олапариб выводился в виде метаболитов.

Показания активного вещества ОЛАПАРИБ

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA(возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10 Показание
C48 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
C56 Злокачественное новообразование яичника
C57.0 Злокачественное новообразование фаллопиевой трубы

Режим дозирования

Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA- герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала лечения. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза - по 400 мг 2 раза/сут, суточная доза 800 мг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания.

При развитии побочных эффектов требуется коррекция дозы.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение концентрации гемоглобина), нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов), лимфопения, тромбоцитопения, увеличение среднего объема эритроцитов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в верхней части живота, стоматит.

Общие реакции: утомляемость (включая астению).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; беременность; период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано при нарушениях функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.

Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом (МДС/ОМЛ) колебалась от 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит олапариб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

В случае применения вакцин или иммунодепрессантов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

В исследовании взаимодействия было показано снижение C max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% ДИ: 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% ДИ: 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется.

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин. ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.

Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме.

Олапариб ингибирует изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp, поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Читайте также: