Сибирские ученые создали лекарство от рака

Наука-Технологии-Будущее

Со слов автора поста:
Мы с 2007 года работаем над препаратом АнтионкоРАН-М для лечения рака. Мы – это 60 человек из четырех институтов РАН. Десять лет назад мы взяли 2 гена, один человека, второй - вируса герпеса, наработали их в пробирке, соединили с помощью специального линкера, добавили необходимые элементы для работы этих генов в клетках и таким образом получили генную конструкцию (то есть молекулу ДНК, замкнутую в кольцо, и содержащую нужные гены).

Генные конструкции можно вводить в клетки человека или животных, для этого конструкцию нужно поместить в оболочку, которая позволит ей проникнуть внутрь клетки. Оболочки бывают двух типов – вирусные и невирусные. Вирусные – для того, чтобы их сделать берут вирус, выключают его способность размножаться, вставляют в его геном нужные гены и дальше вирус делает всю работу сам. Заражает клетки и запускает работу генов. Тут есть 3 проблемы: вирусы, попадая в организм, вызывают против себя иммунный ответ, поэтому их нельзя ввести пациенту дважды, они опасны, поэтому производство их крайне дорого (должен быть организован очень высокий уровень безопасности) и их трудно наработать в нужном количестве.

Невирусные оболочки – это поликатионы, они могут проникать в клетки, поскольку мембрана клетки пропускает положительно заряженные молекулы. Мы в препарате используем поликатионную специально разработанную нами оболочку, ее дёшево производить, она нетоксична и безопасна, но по эффективности проникновения в клетки уступает вирусам.

Когда генная конструкция с помощью оболочки попадает в клетку, в ней начинают синтезироваться те белки, гены которых вставили в конструкцию. В нашем случае это - тимидинкиназа вируса герпеса и белок-иммуностимулятор GM-CSF. Тимидинкиназа умеет превращать препарат ацикловир, который вы все знаете, в токсин, убивающий клетки. Причем этот токсин будет образовываться только внутри раковой клетки, что обеспечивает безопасность.

Белок-иммунностимулятор GM-CSF умеет привлекать к месту, где он синтезируется, клетки иммунной системы, активируя их. Если этот белок синтезируется в опухоли в больших количествах, то ее начинают населять клетки иммунной системы, обучаясь распознавать и убивать раковые клетки. В результате будет погибать не только опухоль, но и ее метастазы.

Таким образом препарат АнтионкоРАН-М – это генная конструкция, помещенная в невирусную оболочку, которая содержит 2 гена, ген GM-CSF и ген тимидинкиназы.

Лечение препаратом включает 2 этапа: на первом – непосредственно в опухоль вводят препарат АнтионкоРАН, на втором – внутривенно ацикловир. В результате АнтионкоРАН превращает внутри опухоли ацикловир в токсин, убивая раковые клетки. При этом параллельно происходит активация клеток иммунной системы за счет работы GM-CSF, что усиливает противопухолевый эффект.

Сейчас препарат прошел стадию доклиники, то есть испытаний на животных, в которых мы увидели подавление метастазирования – около 80%, увеличение продолжительности жизни до 70%. Значит ли это, что мы создали препарат, который спасет всех больных от рака? Нет, потому что препарат еще не испытан в клинике, то есть на людях. По статистике только 1 из 120 препаратов, успешно прошедших клинику, будет зарегистрирован и выйдет на рынок.

Тем не менее, эффект препарата, который мы видим на животных, позволяет думать, что препарат может стать успешным и на людях.

Мы сами пришли в СМИ и рассказали про свою работу, к сожалению, получилось как всегда и журналисты многие факты перепутали или вообще выбросили из публикаций.

Почему мы пошли в СМИ? Все просто, мы закончили эксперименты на животных, теперь нам нужны деньги, чтобы начать испытания на людях, финансирование которых государство не поддерживает. Однако РВК (Российская венчурная компания) объявила конкурс научных разработок, где мы успешно прошли 4 этапа конкурса, включая экспертизу со стороны BigPharma, последний этап – голосование пользователей интернета, которых мы и мечтали привлечь с помощью СМИ.

Если после прочтения поста, у вас возникло желание нам помочь, то это можно сделать проголосовав за нашу разработку.

Для того, чтобы проголосовать нужно:

2. Пройти авторизацию через соц. сеть

3. Выбрать раздел BiotechMed

4. Проголосовать за АнтионкоРАН-М, посмотрев ролик или презентацию, иначе голосование не станет активным

Как отмечает издание СО РАН "Наука в Сибири", данные средства действуют вместе с чекпоинт-ингибиторами, за работу над которыми в этом году присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Иммунологи Джеймс Эллисон (США) и Тасуку Хондзе (Япония) независимо друг от друга сделали открытие терапии рака с помощью подавления негативной иммунной регуляции.

- Вопрос, каким образом собственная иммунная система человека могла бы бороться с раком, всегда был интересен ученым, - говорит старший научный сотрудник ИМКБ кандидат биологических наук Сергей Кулемзин.

Он отметил, что исследования по иммунотерапии рака ведутся и в Институте молекулярной и клеточной биологии СО РАН. В процессе изучения выяснилось, что рецепторы на поверхности иммунных клеток могут передавать внутрь как позитивные сигналы (активироваться и побеждать опухоль), так и негативные (бездействовать). В последнем случае клетка иммунной системы не может распознать чужеродные клетки.

- Сначала эти рецепторы рассматривались как способ отрицательной коррекции иммунитета, например, для борьбы с аутоиммунными заболеваниями или при трансплантации, - говорит Сергей Кулемзин. - Джеймс Эллисон первый предложил использовать антитела против рецептора CTLA-4, чтобы убрать отрицательные сигналы. Чуть позже аналогичные работы, но с рецептором PD-1, провели японцы. Было показано, что снятие негативного сигнала без дополнительной стимуляции приводит к тому, что клетка активируется и начинает эффективно уничтожать злокачественные клетки.

Ученый уточнил, что в институте, работая над иммунотерапией рака, двигаются не в сторону чекпоинт-ингибиторов, а в сторону клеточных средств иммунотерапии рака (CAR T-клетки).

- Многие считают, что это две стороны иммунотерапии рака, которые должны применяться в разных случаях. Если опухоль не мутировала и не воспринимается иммунной системой как нечто чужеродное, то нужны CAR T-клетки. Эта технология позволяет получить лимфоциты пациента и сделать их трансгенными, чтобы они на своей поверхности стали экспрессировать рецептор, распознающий опухоль, то есть мы заставляем иммунную систему узнавать определенный тип рака и уничтожать его, - приводит слова ученого "Наука в Сибири".

Сейчас ведутся работы по исследованию CAR T-клеток для терапии онкогематологических заболеваний и рака простаты, частично на стадии in vitro, частично уже на стадии испытаний на животных.

CAR T-клетки - это собственные Т-лимфоциты пациента, в которые внедрили искусственные молекулы: одна часть их опознает опухолевые клетки, а вторая часть стимулирует лимфоцит. В итоге лимфоциты начинают распознавать клетки опухоли и уничтожать их.

Причиной смерти пациента-испытателя назвали неожиданную реакцию организма на экспериментальный препарат производства "Биокад". Ранее фармзавод удостоился похвалы Минздрава за "фантастические результаты" в лечении опухолей. Лекарство должно было появиться на рынке ещё год назад. Не остановит ли смерть добровольца исследования и когда ждать отечественное лекарство от рака — в расследовании Лайфа.

Одна из самых секретных разработок российской медицины попала в неприятную историю, которая могла бы так и остаться в стенах петербургской лаборатории. Рассказываем, как российские учёные изобретали молекулу для лечения меланомы и рака лёгких и с какими трудностями столкнулись.

1. Экспериментальный препарат стал главной темой онкологического конгресса

В ноябре 2018 года состоялся XXII Российский онкологический конгресс. Представители фармзавода "Биокад" и врачи рассказали об успешных испытаниях на людях новейшего отечественного лекарства от рака. Он заставляет иммунные клетки атаковать опухоль.

Речь о препарате под кодовым названием BCD-100. Это одна из самых засекреченных разработок отечественной фармацевтики — не разглашают даже имена учёных, разработавших молекулу (основное действующее вещество).

Препарат показал ошеломляющие результаты в лечении неоперабельной меланомы. Когда опухоль даёт метастазы, зловредные клетки проникают в окружающие органы и там формируют вторичные очаги болезни. Справиться с метастазирующей меланомой гораздо труднее. Однако BCD-100 сумел полностью убрать подобные опухоли у 7% пациентов. Ещё у 29% пациентов размер опухоли уменьшился не меньше чем на треть. В исследовании участвовало 126 онкобольных с неоперабельной меланомой. Испытания финансировал сам "Биокад".

Меланома (рак кожи)

Не самый частый, но один из самых агрессивных видов рака (≈74 тысяч больных в РФ). С 1950-х мировая заболеваемость выросла на 600%

Однако пациентов ждут серьёзные побочные эффекты, которые стали сюрпризом и для врачей — препарат-то новый.

"Внедрение [иммунотерапии], по-русски сказать, взорвало химиотерапевтам мозг. Мы столкнулись со спектром сложных и не понятных для нас [побочных] реакций. Может поражаться любой орган: начиная от щитовидной железы и заканчивая воспалением сосудов".

онколог центра им. Блохина Михаил Федянин

Но в декабре 2018 года НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург) презентовал новые данные о результатах того же исследования.

У пациентов, принимавших BCD-100, чаще воспалялась щитовидная железа, чем у пациентов, принимающих аналогичные зарубежные препараты. Об этом заявил на конференции Федянин, то же впоследствии подтвердил и химиотерапевт из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Алексей Новик. Его выступление находится в открытом доступе. Однако другие показатели побочных явлений не сильно отличались от уже выпущенных на рынок аналогов, так что Новик осторожно назвал BCD-100 "не менее безопасным", чем ему подобные.

2. Летальный исход, о котором умолчали

В ноябрьском выступлении доктор Федянин коротко обмолвился: были описаны смертельные случаи после приёма подобных препаратов. Одна из причин летальности — воспаление сердечной мышцы (миокардит).

Ни Федянин, ни Новик подолгу не останавливались на опасностях подобного рода препаратов. Врачи не упомянули и о смертельном случае с одним из пациентов-добровольцев. А самое главное, этого не сделала медицинский директор фармзавода "Биокад" Юлия Линькова.

Представители завода "Биокад" вовремя не проинформировали государственные службы о смерти пациента из-за приёма BCD-100. Об этом говорится в материалах проверки Росздравнадзора, которые попали в Лайф из прокуратуры.

"В ходе клинического исследования препарата BCD-100 по протоколу Miraculum уполномоченное лицо ЗАО "Биокад" Юлия Линькова [не сообщила] в Росздравнадзор о летальной непредвиденной нежелательной реакции на данный препарат".

Материалы проверки Росздравнадзора от 26.11.18

Линькова обязана была уведомить о произошедшем либо через защищённую информационную систему Росздравнадзора, либо просто по электронной почте.

В том же предписании Росздравнадзор отмечает, что ни в 2017-м, ни в 2018-м в адрес ведомства вообще не поступало данных о безопасности трёх других препаратов, которые разрабатывает "Биокад".

Недавние исследования показали — больше половины российских медиков не сообщают в Росздравнадзор о побочных эффектах на препараты, с которыми столкнулись их пациенты. Ещё 8% вообще считают, что рассказывать о нежелательных реакциях нецелесообразно.

3. В надежде на "чудо"

Ещё в 2016 году министр здравоохранения Вероника Скворцова назвала результаты использования BCD-100 фантастическими. Протоколу, по которому исследовали лекарство, даже придумали соответствующее метафорическое название. С латыни "miraculum" переводится как " чудо". И действительно, с некоторыми пациентами BCD-100 сотворил чудо.

У 64-летней пациентки из Питера был опухолевый очаг в лёгком

Через несколько месяцев после приёма BCD-100 опухоль заметно уменьшилась в объемах. Это видно на снимках НМИЦ им. Н.Н.Петрова.

Но для других пациентов чудо обернулось проблемами или трагедией. Побочные эффекты от BCD-100 испытывали 80% пациентов, заявил на ноябрьской конференции доктор Федянин.

Чтобы разобраться, как работает BCD-100, важно понимать принцип работы иммунной системы человека.

Очень упрощённо иммунитет можно описать как систему "свой-чужой". Некоторые клетки крови умеют распознавать чужеродные бактерии и опасные тела и уничтожать их. Такой тип иммунных клеток называют Т-лимфоцитами. Получается эдакий "иммунный спецназ", который способен проникать через стенки сосудов в окружающие ткани и проводить там боевые действия против чужаков.

На поверхности Т-лимфоцита живёт белок PD-1, который отвечает за восприятие чужеродных клеток. Раковые же клетки "прячутся" от лимфоцитов, обманывая белок PD-1. Лимфоциты начинают думать, что раковая клетка — "своя", и не трогают смертельную опухоль.

Учёные по всему миру ломают головы над тем, как взломать маскировку и обучить лимфоциты распознавать в раковой клетке врага. Как уверяют создатели Miraculum, именно это им и удалось.

Создатели препарата рассчитывают, что его можно будет использовать не только для лечения меланомы и рака лёгких, но и других видов онкологии.

Поначалу на заводе "Биокад" рассчитывали выпустить лекарство на рынок в 2018 году. Сейчас сроки отодвинулись до 2022 года. Причин может быть множество: от недостаточного финансирования до неожиданно вскрывшихся проблем при использовании препарата.

В одном из интервью представители завода сравнивали цены на зарубежные аналогичные препараты. Выходило, что лечиться израильскими либо японскими средствами стоит примерно 9 миллионов рублей за курс. Отечественные разработчики обещали существенно меньшую цену за курс BCD-100. Возможно, в разы.

Хронология разработки препарата

4. Человечество писало кровью правила исследований препаратов

Лайф попросил эксперта, который много лет занимается клиническими исследованиями, рассказать о морально-этической стороне испытаний препаратов на людях. Вот что рассказала исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям Светлана Завидова.

"Человечество двигалось к системе регулирования через лекарственные трагедии. Где-то, конечно, своим умом доходили, но в основном двигателем послужил негативный опыт, который и приводил к разработке тех или иных правил. Правила писали "на крови".

Светлана Завидова, Ассоциация по клиническим исследованиям

Один из первых мировых законодательных актов на тему регулирования исследований препаратов появился в США в 1938 году. Взяться за его разработку пришлось после того, как из-за неподтверждённого по критериям безопасности препарата сульфаниламида погибло 107 человек, большинство из которых — дети. Именно после этой трагедии фармпроизводителей обязали подтверждать безопасность лекарств. В том числе и на пациентах.

Исследования на людях идут в три фазы и длятся годами. В первую, как правило, включают только здоровых добровольцев. Вторая фаза — это испытания на пациентах, страдающих от конкретного заболевания. Обычно в них участвует несколько сотен человек. Третья фаза — самая масштабная: здесь в выборку могут включить несколько тысяч больных. Именно на третьей фазе появляется большинство данных о побочных реакциях и их частоте. Все добровольцы подписывают информированное согласие, соглашаясь на все риски (вплоть до летального исхода). Для многих пациентов участие в испытаниях — последний шанс.

Только при успешном завершении третьей стадии препарат регистрируют в госорганах и завозят в аптеки.

Второй случай изучают в медвузах как пример халатного отношения к безопасности препарата в угоду его продаваемости. Препарат талидомид в середине ХХ века был одним из самых продаваемых успокоительных и снотворных. Особенно его рекомендовали беременным и кормящим матерям, чтобы справляться с ночной бессонницей, утренней тошнотой и беспокойством. При этом никакие тесты влияния таблеток на плод не проводились. Препарат активно продавался в Европе. Через несколько лет стали чаще рождаться дети с патологиями: у новорожденных не было рук, ног либо ушей.

Ещё год потребовался властям нескольких стран, чтобы увязать страшную статистику с популярностью талидомида. Всё это время компания-производитель не признавала связи между этими событиями и продолжала рекламировать лекарство как безопасное.

5. Биокад: мы ничего не пытались скрыть!

Действия петербургской фармацевтической компании, которая не сообщила в Росздравнадзор о смерти пациента, на первый взгляд выглядят попыткой скрыть негатив во избежание репутационных и иных потерь. Однако в "Биокаде" заявляют, что специально ничего не утаивали.

"Первично полученные данные не соответствовали определению "Серьёзная непредвиденная нежелательная реакция". После получения дополнительных сведений информация была передана в Росздравнадзор".

Юридический департамент ЗАО "Биокад"

— Предположение о том, что ЗАО "Биокад" пыталось скрыть летальный случай, не соответствует действительности, поскольку данная информация сообщалась в ряд компетентных органов и учреждений, — добавили представители фармзавода. — Компания провела внутреннюю проверку, по результатам которой были детализированы внутренние процедуры.

Один из корпусов завода "Биокад" в Петербурге.

Компания "Биокад" создана в 2001 году. Это одна из крупнейших биотехнологических компаний России, где разрабатывают, изучают и производят новые типы лекарств. В штате трудятся более 1800 человек. Компания фокусируется на препаратах для терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний, также ведёт разработки в области терапии других социально значимых заболеваний.

19 апреля 2019 года Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава сообщил об увеличении числа онкобольных в стране. На первом месте в России рак лёгких. Каждый год онкологией заболевают около 600 тысяч человек. Всего в России на онкологическом учёте стоят 3,6 миллиона человек.