Схемы химиотерапии при лимфогранулематозе второй линии

Современные методы лечения лимфогранулематоза базируются на концепции о курабельности заболевания.

Для лечения используются:
1) лучевая терапия;
2) химиотерапия;
3) комбинированное лечение (химиотерапия с последующей лучевой терапией);
4) трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Лучевая терапия лимфогранулематоза может использоваться в качестве:
а) единственного метода лечения (радикальная лучевая терапия);
б) компонента комбинированного лечения;
в) паллиативного средства.

Методика радикальной лучевой терапии была разработана в 60-е годы XX в. Основной принцип метода — облучение очагов первичного поражения и зон вероятного метастазирования в дозе, достаточной для уничтожения опухолевых клеток. Суммарная доза при этом составляет 40-45 Гр на очаг и 30-35 Гр на зоны профилактического облучения. Для уменьшения токсического действия используется фракционированное облучение небольшими разовыми дозами 5 дней в неделю в течение 4-5 недель.

Основные варианты радикальной лучевой терапии:
а) многопольное (последовательное) облучение;
б) крупнопольное (мантиевидное) облучение, при котором лучевая терапия проводится одновременно на все зоны (при поражении выше диафрагмы — шейные, надключичные и подмышечные лимфатические узлы с обеих сторон, а также медиастинальные лимфоузлы).

Частными вариантами мантиевидного облучения являются инвертированное Y-облучение (лучевая терапия на селезенку, парааортальные и паховые лимфатические узлы) и общее облучение лимфоидной ткани (лучевая терапия на все группы лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы и селезенку).

Радикальная лучевая терапия резко улучшила прогноз заболевания. В 40-50-е годы XX века ремиссии были практически недостижимы, а более 5 лет жили только 5% пациентов. Радикальная лучевая терапия обеспечивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость 90% больных с I стадией, 80% — со II стадией заболевания и существенно улучшает результаты лечения в далеко зашедших стадиях заболевания.

Вскоре после внедрения в практику радикальной лучевой терапии было установлено, что:
1) наилучший эффект достигается при I—II стадиях лимфогранулематоза; в далеко зашедших стадиях результаты значительно хуже, а частота побочных эффектов — выше;
2) наличие В-симптомов резко ухудшает результаты лечения. В связи с этим лучевая терапия стала единственным методом лечения больных лимфогранулематоз IA и IIА стадий, а при IB, IIB и IIIА стадиях использовалась вместе с химиотерапией (комбинированное лечение).

Позднее выяснилось, что результаты лучевой терапии при IA и IIА стадиях лимфогранулематоза ухудшаются при:
1) экстранодальных поражениях;
2) массивном поражении лимфатических узлов;
3) массивном поражении селезенки;
4) поражении не менее 3 зон лимфатических узлов;
5) увеличении СОЭ не менее 50 мм/ч. При наличии любого из этих факторов лучевую терапию стали дополнять химиотерапией.

У больных лимфогранулематоз III и IVA стадии в настоящее время чаще используется химиотерапия. Комбинированное химиолучевое лечение при этих стадиях используется все реже. При лимфогранулематозе IVB стадии лучевая терапия применяется в качестве паллиативного средства.

Наиболее частыми побочными эффектами лучевой терапии являются острые пневмониты, хронические рестриктивные заболевания легких, острые и хронические перикардиты и миокардиты, инфаркты миокарда (после лучевой терапии на область средостения), гипотиреоз и узловой зоб (после облучения шейно-надключичной области). Кроме того, в отдаленные сроки после лучевой терапии в больших дозах и комбинированного химиолучевого лечения достоверно чаще развиваются вторичные злокачественные новообразования: солидные опухоли (рак легкого, желудка, молочной и щитовидной желез), острые миелоидные лейкозы, неходжкинские лимфомы. В связи с этим в последние годы лучевая терапия при лимфогранулематозе используется все реже, причем уменьшаются как суммарные очаговые дозы (до 30 Гр и ниже), так и объем облучения.

Монохимиотерапия при лимфогранулематозе применяется редко и лишь с паллиативной целью (у пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или в терминальной стадии заболевания, сопровождающейся гипоплазией костного мозга).

Основой лечения подавляющего большинства больных лимфогранулематозом (90-95%) является полихимиотерапия (ПХТ). Первая программа ПХТ (МОРР) была внедрена в практику в 1964 г. и привела к значительному улучшению прогноза у больных с далеко зашедшими стадиями лимфогранулематоза. Схема МОРР и ее модификации (MVPP, COPP, CVPP, ChlVPP) используются и сейчас, но чаще применяется программа ABVD (в большинстве стран это стандарт полихимиотерапии при лимфогранулематозе), а также режимы, состоящие из большого количества препаратов с целью предотвращения перекрестной химиорезистентности — альтернирующая схема МОРР (COPP)/ABVD и гибридная программа МОРР (COPP)/ABV.

Целью полихимиотерапии при любой стадии лимфогранулематоза является достижение полной ремиссии. Для этого проводят в большинстве случаев не менее 6 циклов химиотерапии, в том числе 2 — для консолидации ремиссии. Если ремиссия получена только после 6-го курса, проводят еще два курса лечения по той же программе.

Комбинированное лечение больных с III—IV стадиями лимфогранулематоза в последние годы стало использоваться реже. Лучевая терапия после полихимиотерапии обязательно применяется лишь в двух случаях:
1) при массивном поражении лимфатических узлов (bulky disease) до начала лечения;
2) при сохранении после полихимиотерапии резидуальной опухоли.

Основные побочные эффекты полихимиотерапии:
1) гематологическая токсичность (нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия);
2) диспепсические явления (тошнота и рвота);
3) сенсорная (реже моторная) нейропатия (винкристин);
4) фиброз легких (блеомицин);
5) кардиотоксичность (доксорубицин);
6) стерильность.

Название	Препараты	Режим введения
МОРР	Мустарген (эмбихин)	6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин)	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
MVPP	Мустарген (эмбихин)	6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Винбластин	6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
СОРР	Циклофосфан	650 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин)	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
CVPP	Циклофосфан	650 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин)	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
ChlVPP	Хлорамбуцил (лейкеран)	6 мг/м2 (не более 10 мг) внутрь в дни 1-14
Винбластин	6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
ABVD	Адриамицин (доксорубицин)	25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Блеомицин	10 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Винбластин	6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Дакарбазин	375 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
М(С)ОРР/ABVD	Альтернирующий режим	Чередуются курсы МОРР или СОРР и ABVD
М(С)ОРР/ABV (гибридный режим)	Мустарген (эмбихин) или циклофосфан	6 мг/м2 внутривенно в 1-й день 650 мг/м2 внутривенно в 1-й день
Онковин (винкристин)	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й день
Прокарбазин (натулан)	100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-7
Преднизолон	40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Адриамицин (доксорубицин)	35 мг/м2 внутривенно в 8-й день
Блеомицин	10 мг/м2 внутривенно в 8-й день
Винбластин	6 мг/м2 внутривенно в 8-й день

Примечание. Перерыв между курсами — 14 дней.

Частота и выраженность побочных эффектов увеличиваются по мере кумуляции препаратов. Для оценки конкретных проявлений токсичности и решения вопроса о необходимости уменьшения дозы препараты используются формализованные шкалы токсичности.

После проведения цикловой полихимиотерапии у больных лимфогранулематозом увеличивается частота солидных и гематологических опухолей, однако злокачественные новообразования встречаются существенно реже, чем после лучевой терапии.

Развитие рецидива ухудшает прогноз лимфогранулематоза, но не означает фатального исхода: при рецидиве после лучевой терапии пациент может быть излечен с помощью полихимиотерапии, при рецидиве после полихимиотерапии — с помощью полихимиотерапии второй линии (B-CAV, СЕР, Dexa-BEAM).

В группах риска активно используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (у подавляющего большинства пациентов — аутологичная). Основными показаниями к трансплантации являются:
1) первый рецидив, особенно при длительности первой полной ремиссии (ПР) менее года;
2) вторая ПР или второй и последующие рецидивы, чувствительные к полихимиотерапии;
3) отсутствие ПР после стандартной полихимиотерапии.

Химиотерапия при лимфоме — это спасение жизни, которую иными способами сохранить не удастся. Конечно лекарства не обещают 100% радикальности, как операция при раке, но вместе с облучением это единственно возможное и эффективное лечение. Проблема в том, что лимфомы способны изменяться, что обещает рецидивы и независимость от терапии.

• Как проходит химиотерапия при лимфоме
• Химиотерапия при лимфоме Ходжкина
• Химиотерапия при неходжкинских лимфомах
• Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме
• Методы химиотерапии при лимфоме
• Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме
• Препараты, применяемые при химиотерапии
• Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме
• Прогнозы для пациентов

Как проходит химиотерапия при лимфоме

При подавляющем большинстве злокачественных лимфом или лимфосарком химиотерапия подаётся на первое-второе и на третье, при некоторых клеточных вариантах после первой линии дополняется лучевой терапией в скромных, по сравнению с раковыми заболеваниями, дозах.

Роль облучения — поддержка достигнутого результата и дополнение его позитивом. Сегодня полностью отошли от радикальной программы лучевой терапии, несколько десятилетий доминировавшей при лимфоме Ходжкина, отказавшись от профилактического облучения не поражённых опухоль лимфоколлекторов. Из профилактического — только введение цитостатиков в спинномозговую жидкость, уменьшающее вероятность злокачественного поражения головного мозга и его оболочек.

Сегодняшнее противоопухолевое лечение лимфом отобрало самые результативные комбинации, учитывающие иммуногистохимические характеристики злокачественных клеток. Для каждого прогностического варианта определено оптимальное число циклов, возраст больного и его хронические болезни уже не противопоказание для активного лечения, потому что созданы лекарственные комбинации на все случаи болезни, тем не менее, ограничения по применению цитостатиков включены в стандарты.

Химиотерапия используется всегда, когда в ней есть необходимость и нет абсолютных противопоказаний. На выборе схемы лечения сказываются не только клеточный вариант и прогностические характеристики лимфомы, распространённость болезни по данным ПЭТ-КТ, но и исходное состояние здоровья пациента.

Химиотерапия при лимфоме Ходжкина

Лимфома Ходжкина (или по-старому лимфогранулематоз) — одно из самых благоприятно текущих заболеваний лимфоидной ткани. Ходжкинская лимфома входит в ограниченное число болезней, излечиваемых только одной химиотерапией, но важная ремарка: диагностированная на ранней стадии и с признаками благоприятного течения. Прогноз ожидается малооблачным при небольшом поражении — не более двух групп лимфоузлов в верхней или нижней половине тела — по одну сторону диафрагмы, лучше без вовлечения лимфоузлов средостения и с исходными нормальными клиническими и биохимическими анализами крови.

Каждого пациента после первичного обследования относят к трём основным группам, по стандартам которых будет проводится противоопухолевое лечение, во всех случаях на первом этапе проводится химиотерапия, затем результат закрепляется трёхнедельным облучением зон поражения.

Число курсов зависит от исходного поражения и прогноза, в лучшем случае при лимфоме I-II стадии предложат от 2 до 4 циклов четырёхкомпонентной схемы. При том же объёме поражения, но худших прогностических факторах, потребуется 4-6 курсов. Для повышения результативности первых два цикла у сохранных молодых пациентов заменяют на 6-компонентную схему, затем проводят 2 стандартных ABVD и можно уходить на облучение.

Распространенные стадии не обещают хорошего прогноза, поэтому химиотерапия длительная и многокомпонентная. Причём сколько циклов потребуется — 6 или 8, определят по результатам первых 4 циклов: если опухоль полностью ушла и ПЭТ это покажет — предложат пройти только два цикла, затем назначается трёх-четырёхнедельное облучение. При незначительном эффекте — 8 циклов и лучевая терапия на пораженные лимфоузлы.

У пожилых пациентов, в популяции это каждый третий больной, лечение выбирается с учетом хронической патологии. Так у курильщиков и страдающих болезнями легких в комбинацию не включают блеомицетин, накапливающийся в легочной ткани и вызывающий специфическое воспаление. При сердечной патологии кардиотоксичные антрациклины заменяют на другие противоопухолевые антибиотики.

Лимфома Ходжкина чувствительна к множеству цитостатиков, что позволяет найти оптимальную комбинацию, вплоть до применения одного-единственного цитостатика.

Химиотерапия при неходжкинских лимфомах

Неходжкинские лимфомы представлены множеством морфологических видов, каждый с особенностями течения и лечения. Разберём самые частые варианты заболевания.

Самая благоприятная по течению фолликулярная лимфома встречается в каждом пятом случае злокачественных лимфом у взрослых. В самом начале процесса без явных признаков активности не всегда требуется безотлагательная химиотерапия, у некоторых пациентов прогноз настолько неплох, что можно ограничиться облучением лимфомы либо длительным наблюдением с тщательным мониторингом анализов и регулярным обследованием каждые 3 месяца.

Сразу ХТ начинается только при вовлечении в злокачественный процесс любых органов или при поражении не менее трёх лимфатических зон с размером узлов более 3 сантиметров, или при лихорадке с потливостью, или при плохих показателях крови.

Оптимальный режим — R-CHOP, сочетающий сравнительно мягкие в плане осложнений алкилирующие цитостатики с иммунным препаратом ритуксимабом. Это моноклональное антитело при начальном и прогностически благоприятном процессе используют без ХТ — в монорежиме внутривенно, подкожно каждые 8 недель в течение двух лет применяют для поддержания позитивного результата после завершения циклов.

Вопрос о высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга ставится при рецидиве или переходе фолликулярной лимфомы в более агрессивную, вероятность чего возрастает с течением времени, так через 10 лет переход в диффузную В-крупноклеточную лимфому отмечается у каждого шестого, а через 15 лет — у каждого второго. По истечении полутора десятилетий после первичного лечения частота рецидивов лимфомы сходит на нет.

У каждого третьего первичного пациента с лимфомой выявляют диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВКЛ), ежегодно её диагностируют только у пяти из каждых ста тысяч россиян.

Стандарт химиотерапии при неагрессивном варианте ДВКЛ, позволяющий 80% больных прожить дольше пятилетки — 6 циклов комбинации CHOP с ритуксимабом. При полном уничтожении новообразований в результате лекарственного воздействия, возможно подключение лучевой терапии в обычной для лимфом дозе 30-36 грей, а при остаточных опухолевых очагах дозу облучения доводят до 36-40 Грей.

Аналогичная комбинация цитостатиков с иммунным препаратом неважно работает при агрессивном варианте и большом распространении, поэтому химиотерапию усугубляют уменьшением интервалов между циклами R-CHOP или переводят на многокомпонентные комбинации.

При неблагоприятном прогнозе всем пациентам уже на первой линии проводится профилактика поражения головного мозга — введение высоких дох метотрексата и цитарабина в спинномозговую жидкость.

После завершения основной программы поддерживающая химиотерапия не проводится из-за не столь хорошей чувствительности опухолевых клеток к лекарствам. При рецидиве крупноклеточной лимфомы прибегают к комбинациям 2-й линии и трансплантации стволовых клеток крови после высокодозной ХТ.

Периферическая Т-клеточная лимфома — каждый четвёртый случай злокачественного поражения Т-клеточного ростка кроветворения или каждая шестая лимфома. Морфологически группа представлена разнообразными клеточными вариантами. Агрессивно текущее заболевание, как правило, вовлекает не только лимфатические узлы, но и другие органы.

В первой линии используют традиционный CHOP, но в редких случаях удается отказаться от ВДХТ с аутологичной трансплантацией клеток костного мозга. Некоторые виды лимфом благоприятного течения отзываются на облучение и L-аспарагиназу. При отсутствии эффекта лечение подбирается индивидуально.

Лимфомы одного названия предполагают множество различных морфологических вариантов заболевания, внутри групп клетки различаются ИГХ-характеристиками, предполагающими возможности индивидуального подбора противоопухолевого лечения, поэтому специалисты нашей Клиники могут предложить не один-два стандарта, а десятки комбинаций ХТ.

Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме

Тошноту и рвоту уменьшает включение в схемы глюкокортикоидных гормонов. Многокомпонентные комбинации обязательно предваряются введением антиэметиков , приём которых продолжается после завершения терапии.

Для профилактики нейтропении через сутки после цитостатика вводят стимулятор КСФ, что помогает не снижать следующую дозу и не увеличивать интервал без лечения.
Повреждение миокарда характерно для антрациклинов, облучение средостения дополнительно увеличивает кардиотоксичность. Осложнение может проявиться через несколько лет, профилактика не разработана, поэтому у страдающих сердечно-сосудистыми болезнями из схемы исключают антрациклины.

При чувствительности к ХТ и большом распространении лимфомы возможно развитие синдрома лизиса опухоли (СЛО), когда вышедшие из погибшие опухолевых клеток вещества отравляют организм, приводя к почечной недостаточности и гиперкалиемии с фатальной аритмией. Индуцированный лекарствами распад опухоли научились предотвращать.

При пересадке донорского костного мозга высока вероятность отторжения — реакция трансплантат-против-хозяина. При высокодозной терапии отдается предпочтение пересадке собственных клеток даже при угрозе рецидива лимфомы. Рецидив можно вылечить, отторжение трансплантата фатально для пациента.

Методы химиотерапии при лимфоме

Пациент получает лечение всеми способами, кроме внутримышечных инъекций из-за раздражающего действия цитостатиков и опасности осложнений со стороны мягких тканей.

Большинство цитостатиков вводится внутривенно струйно — болюсно или капельно.

Частый компонент схем — преднизолон принимается в таблетках, цитостатик прокарбазин — в капсулах.

Ритуксимаб применяется внутривенно и подкожно, подкожные инъекции удобны для поддержки.

Профилактика нейролейкемии проводится интратекально — введением препарата в спинномозговой канал, потому что организм специальным гематоэнцефалическим барьером защищает головной мозг от проникновения лекарства в крови.

Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме

Абсолютные противопоказания к ХТ при лимфомах — только декомпенсация других хронических заболеваний с существенным снижением функции органов.

Препараты, применяемые при химиотерапии

При лимфомах применяется почти два с половиной десятка противоопухолевых препаратов, из которых составляют несколько десятков схем. Можно пересчитать по пальцам цитостатики, не используемые при лимфосаркомах.

Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме

Прогнозы для пациентов

Эффективность лечения оценивают в середине программы и по её окончании, причём оптимально ПЭТ-КТ обследование.

На прогнозе сказывается очень много факторов, для каждого заболевания разработан свой прогностический индекс, поэтому и в диагнозе обязательно указывают прогностическую группу.
В конечном итоге перспективы на дальнейшую жизнь определяет результат химиотерапии и скорость развития рецидива.

Каждому хочется знать — что ждёт впереди, при злокачественном процессе важнее — как лечат и где лечат, потому что без современного обследования невозможно подобрать оптимальную терапию. В Европейской клинике всё проходит на очень высоком уровне, вы можете лично убедиться в этом.

А.Л. Усс, В.В. Птушкин, Е.А. Демина, Н.Ф. Миланович, В.Б. Ларионова, З.Е. Батан, Н.Е. Кондратьева, В.А. Змачинский, С.В. Миненко, Л.А. Андреева, Е.Г. Турнянская, В.М. Снегирь, Н.В. Жуков, Д.М. Мхеидзе, Ю.В. Червонобаб, К.Л. Чимишкян
Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, Республиканский центр трансплантации костного мозга, Минск

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в терапии лимфогранулематоза, однако проблема лечения рецидивов до сих пор остается актуальной. Рецидивы развиваются более чем у трети больных с локальными стадиями лимфогранулематоза, получивших в индукции ремиссии радикальную лучевую терапию, и число их после индукционной химиотерапии достигает 40% у больных с генерализованными стадиями.

Результаты лечения рецидивов после полной ремиссии, индуцированной химиотерапией или комбинированной химиолучевой терапией, не могут считаться удовлетворительными. С прогностической точки зрения, эти рецидивы можно подразделить на 2 группы – рецидивы после короткой, менее 12 мес., ремиссии и рецидивы после длительной, более 12 мес., ремиссии. Отдельную группу составляют больные, не достигшие полной ремиссии при первой индукции.

У больных с рецидивом более чем через 12 мес. повторная полная ремиссия может быть получена в 60-90% случаев либо на той же программе химиотерапии, что и первая, либо на другой схеме первой линии, не обладающей перекрестной резистентностью (схемы МOPP и ABVD). Однако лишь 24% больных остаются в ремиссии через 3 года, и медиана выживаемости после рецидива составляет только 4.3 года.

Результаты лечения в группе больных с ранними, до 12 мес., рецидивами еще хуже. Химиотерапия по схемам первой линии в этой группе больных малоэффективна – полной ремиссии удается достичь лишь у трети больных, а медиана ее продолжительности составляет около 9 мес. при медиане выживаемости в 2.6 года. Крайне неблагоприятны результаты лечения в группе резистентных больных: ремиссии редки и крайне непродолжительны, а медиана выживаемости всего лишь 1.3 года.

Для резистентных больных и больных с первым ранним рецидивом за последние два десятилетия предложено несколько схем химиотерапии второй линии, однако применение даже самых эффективных из них (CEP, CEVD, B-CAV) позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-44% больных со столь же короткими безрецидивной и общей выживаемостью, как и при схемах первой линии.

Малоутешительны и результаты лечения вторых и последующих рецидивов. Отмечено, что с каждым последующим рецидивом уменьшается длительность ремиссий. Известно, что в противоопухолевом действии химиопрепаратов значительную роль играет используемая доза, поэтому в последние десятилетия высокодозная терапия с трансплантацией костного мозга у больных с рецидивами лимфогранулематоза получает все большее распространение.

В настоящее время вопрос о преимуществах высокодозной терапии над стандартными схемами лечения интенсивно обсуждается. К концу 90-х годов в ведущих клиниках мира накопился достаточный для обобщения опыт по применению высокодозной терапии у больных лимфогранулематозом. National Cancer Institute (NCI) и European group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) в прошедшем году представили анализ отдаленных результатов лечения больных с рецидивами лимфогранулематоза. Группы больных включали 119 (NCI) и 139 (EBMT) человек, медиана прослеженности достигла 40 мес. и 33 мес. Четырехлетняя общая выживаемость больных составила 52% (NCI) и 49% (EBMT), а выживаемость, свободная от прогрессирования, – 62% и 45% соответственно. Исследователями из Национального института рака США (NCI) был проведен сравнительный анализ результатов лечения группы больных с рецидивами лимфогранулематоза, получивших высокодозную, терапию с группой исторического контроля, получавшей стандартную терапию по схемам, не имеющим перекрестной резистентности с терапией первой линии. Четырехлетняя выживаемость, свободная от прогрессирования, и бессобытийная выживаемость в группе больных, получивших высокодозную терапию, были достоверно выше и составили 62% и 53% по сравнению с 32% и 27% в группе, получавшей стандартную терапию (p 2 или CCNU 350 мг/м 2 в день 6, этопозид по 300 мг/м 2 и цитарабин по 400 мг/м 2 с дня 5 по день 2, мелфалан 140 мг/м 2 день 1. Аутологичный криоконсервированный костный мозг был реинфузирован сразу после высокодозной терапии (день 0) 17 больным, клетки предшественники гемопоэза из периферической крови – 13 больным и комбинация костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови – 11 больным.

Частота и выраженность осложнений высокодозной терапии в первую очередь зависят от длительности тромбо- и нейтропении. Длительность нейтропении менее 500 кл/мкл составила после реинфузии костного мозга 20 дней (11-25 дней), после реинфузии клеток предшественников гемопоэза периферической крови – 13 дней (9-17) и после реинфузии комбинации костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови – 10 дней (9-12). Длительность тромбоцитопении менее 20000 кл/мкл составила после реинфузии костного мозга 22 дня (9-48 дней), после реинфузии клеток предшественников гемопоэза периферической крови – 16 дней (9-32) и после реинфузии комбинации костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови – 12 дней (9-14).

Ранняя смертность, в течение первых 100 дней после трансплантации, составила 7% – 3 больных (по одному в группах, получивших реинфузию костного мозга, клеток предшественников гемопоэза из периферической крови и костного мозга в сочетании с клетками предшественниками гемопоэза из периферической крови) и 2 больных умерли от прогрессирования заболевания через 16 и 17 мес.

Высокодозная консолидация по схеме ВЕАМ увеличила число полных ремиссий до 88% – 36 больных, частичная ремиссия констатирована у 1 больного (2.5%), стабилизация – у 3 (7%) больных, лечение было неэффективным у 1 (2.5%) больного. Двухлетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 72%, а общая выживаемость на этот же срок – 85%. Как и в других работах, посвященных проблеме высокодозной терапии, при анализе эффективности лечения в зависимости от характера рецидива наиболее высокая непосредственная эффективность лечения оказалась в группе больных со 2-4 рецидивом – 95% полных ремиссий, худшие результаты оказались в группе больных с первым ранним рецидивом – 91% полных ремиссий и наихудшие – в группе первично-резистентных больных, только 73% полных ремиссий.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности высокодозной терапии в группе больных с неблагоприятным течением лимфогранулематоза и относительно низкой токсичности этого метода лечения.

Жуков Николай Владимирович
Старший научный сотрудник отделения трансплантации костного мозга, интенсивной химиотерапии и реанимации.
Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Ключевые слова: лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина, Hodgkin’s disease, рецидив, резистентное течение, высокодозная химиотерапия, трансплантация костного мозга.

Со времени, когда в 1828 году Томас Ходжкин впервые опубликовал данные о 6 больных с характерным для лимфогранулематоза (лимфома Ходжкина или болезнь Ходжкина) симптомокомплексом, в лечении данного заболевания был достигнут значительный прогресс. Благодаря внедрению в клиническую практику эффективных программ терапии I линии, в настоящий момент удается добиться длительной ремиссии у 80-95% больных с ранними стадиями заболевания (I-II стадия) и у 50-70% больных с распространенной болезнью (III-IV стадии). Большинство программ I линии, используемых в настоящее время (CVPP, ABVD, BEACOPP Stanford V и т.д.), успешно освоены онкологами и гематологами стран СНГ, и их применение позволяет добиться результатов, сопоставимых с мировыми. Столь хорошие результаты начальной терапии послужили причиной для того, что бы это заболевание стало рассматриваться многими врачами как одно из прогностически наиболее благоприятных злокачественных новообразований.

Однако у некоторых больных с ранними и у 30-50% пациентов с распространенными стадиями проведение адекватной терапии I линии не позволяет добиться полной ремиссии (первичная химиорезистентность, первично-резистентное течение) или после ее достижения в последующем отмечается рецидив. Эффективность лечения больных первично-резистентной опухолью или с рецидивами после химиотерапии значительно ниже. Разработанные для лечения этих больных многочисленные схемы химиотерапии II линии, включающие цитостатики, не имеющие перекрестной резистентности с препаратами I линии (CEP, CEM, dexa-BEAM, mini-BEAM, DHAP и т.д.), позволяют добиться ремиссии у 30-50% пациентов, однако долговременная безрецидивная/бессобытийная выживаемость не превышает 10-30%.

Данные многих исследований свидетельствуют о том, что повышение доз цитостатиков может преодолеть механизмы резистентности опухолевых клеток. Однако интенсивные режимы II линии, предусматривающие эскалацию доз цитостатиков в 1,3-1,5 раза, при сопоставимой с менее интенсивными режимами эффективности, обычно обладают гораздо большей миелотоксичностью и требуют активной поддерживающей терапии. Интенсивная терапия II линии (DHAP, dexa-BEAM, mini-BEAM и т.д.) может сопровождаться риском смерти от нейтропенической инфекции в 3-5% случаев.

Трансплантация клеток предшественников гемопоэза из костного мозга и/или периферической крови позволяет относительно безопасно увеличить дозы цитостатиков 2-10 раз за счет быстрого и эффективного восстановления нормального кроветворения после высокодозной химиотерапии.

Учитывая столь неудовлетворительные отдаленные результаты стандартной терапии II линии, а так же данные о прямой взаимосвязи между дозой цитостатиков и противоопухолевым эффектом, методика высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных (собственных) клеток предшественников кроветворения нашла широкое применение при лечении больных с неблагоприятным течением ЛГМ. По данным рандомизированных исследований такой подход позволяет статистически значимо увеличить шанс на долговременную выживаемость у больных с неблагоприятным течением ЛГМ.

В Британском многоцентровом рандомизированном исследовании проведение 1 курса высокодозной химиотерапии по схеме ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитозар, алкеран) позволило добиться длительной бессобытийной выживаемости у 53% больных с первично-резистентным течением или рецидивами ЛГМ, в то время как проведение 3-4 курсов интенсивной стандартной терапии II линии по схеме mini-BEAM лишь у 10% больных. Необходимо отметить, что смертность, обусловленная токсичностью проведенного лечения, была сопоставима в обеих группах. Данное исследование даже было прекращено раньше окончания набора планируемого количества пациентов в связи с тем, что больные, информированные о его предварительных результатах, отказывались от включения в группу стандартной терапии II линии.

В Германском многоцентровом рандомизированном исследовании у больных с рецидивами ЛГМ, достигших полной или частичной ремиссии после 2-х курсов интенсивной стандартной химиотерапии II линии dexa-BEAM, проведение высокодозной консолидации ремиссии позволило добиться длительной выживаемости, свободной от неудач лечения (FFTF), в 53% случаев. В контрольной группе, которая вместо высокодозной химиотерапии получала два дополнительных консолидирующих курса dexa-BEAM, этот показатель составил 39% (р=0,025).

По данным регистра европейской организации по трансплантации костного мозга (EBMT) в западной Европе ежегодно выполняется около 1200 -1300 трансплантаций при ЛГМ, что приблизительно соответствует частоте рецидивов и резистентного течения этого заболевания и обеспечивается высокой общей трансплантационной активностью экономически развитых стран (200 – 300 трансплантаций на 10 млн. населения в год).

К сожалению, в странах СНГ данный высоко эффективный метод лечения используется значительно реже. Это отчасти объясняется общим малым количеством трансплантаций (Республика Беларусь – 61, Россия – 11, Украина 0,4 трансплантации на 10 млн. населения), что обусловлено недостаточной технической базой многих клиник.

С целью оценки этих показателей нами были проанализированы данные 184 пациентов, получивших ВХТ с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза из костного мозга и/или периферической крови по поводу неблагоприятного течения лимфогранулематоза в период с января 1990 по март 2003 года. Использовались только данные, полученные из трансплантационных центров, являющихся действительными членами Европейской организации по трансплантации костного мозга (EBMT), отвечающих требованиям по безопасности проводимого лечения и трансплантационной активности данной организации (не менее 20 трансплантаций в год) и изъявивших желание предоставить требуемую информацию. Данные были предоставлены следующими клиниками:

Отделение трансплантации костного мозга Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва, Российская Федерация; Республиканский Центр гематологии и трансплантации костного мозга. Минск, Республика Беларусь; Кафедра гематологии, трансфузиологии и транспланталогоии С-Пб Государственного медицинского университета им. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, Российская Федерация; Киевский центр трансплантации костного мозга. Киев, Украина.

Результаты анализа были доложены и опубликованы в материалах Российско-Норвежской конференции по гематологии в сентябре 2003 года.

Медиана возраста больных на момент трансплантации составляла 27 лет (от 11 до 56 лет), было включено 89 мужчин и 95 женщин.

Причины принятия решения о проведении ВХТ представлены в таблице 1, характеристика пациентов в таблице 2. В связи с малым количеством пациентов, получивших ВХТ по поводу позднего единичного рецидива (9 больных) при анализе они были объединены с больными, имевшими множественные рецидивы.

Причины проведения ВХТ.

Характеристика пациентов на момент принятия решения о ВХТ.

Стадия IV 43% III 26% II 27% I 4% Симптомы интоксикации 53% Среднее количество курсов стандартной химиотерапии, проведенных до принятия решения о ВХТ (интервал) 9 (от 2 до 34)

До ВХТ 156 (84,8%) больных получили реиндукцию ремиссии. Под реиндукцией ремиссии понималась стандартная химиотерапия II линии, целенаправленно используемая (входящая в план высокодозного лечения) с целью циторедукции или оценки химиочувствительности опухоли перед ВХТ. В качестве режима реиндукции у 54,5% больных использовался dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитозар, алкеран), у 16,9% DHAP (дексаметазон, цисплатин, высокие дозы цитозара) и DHAP-подобные режимы, 3,8% другие режимы.

В качестве режима ВХТ большинство (81%) больных получили химиотерапию по схеме ВЕАМ (кармустин, алкеран, этопозид, цитозар), 11% CBV (циклофосфамид, кармустин, этопозид + митоксантрон), 6% больных были проведены другие курсы ВХТ и 2% пациентов получили по 2 курса высокодозной химиотерапии.

В качестве трансплантата костный мозг использовался у 29% больных, периферические стволовые клетки у 54%, комбинированный трансплантат (костный мозг + периферические стволовые клетки) был использован у 17% больных.

Определения и статистический анализ

Под временем принятия решения о ВХТ понималась дата проведения первого курса индукционной (циторедуктивной терапии), или, если таковая не проводилась, дата начала высокодозной химиотерапии.

Общая выживаемость исчислялась от даты начала реиндукции ремиссии (если таковая проводилась), или от момента трансплантации (если реиндукция не проводилась) до даты смерти от любой причины или даты последнего наблюдения.

Безрецидивная выживаемость оценивалась только у больных, достигших после ВХТ полной или сомнительной полной ремиссии. Выживаемость исчислялась от даты трансплантации до даты рецидива или последнего наблюдения за больным (если рецидива не было).

Выживаемость свободная от неудач лечения исчислялась от даты начала реиндукции ремиссии до даты трансплантации (если в результате ВХТ не была достигнута полная или сомнительная полная ремиссия) или до даты смерти от любой причины, или до даты последнего наблюдения (если на этот момент больной был жив в полной ремиссии после ВХТ).

Выживаемость оценивалась по методу Kaplan-Meyer, сравнение выживаемости между группами осуществлялось при помощи log-rank теста.

Непосредственная эффективность лечения

После проведения индукционной терапии полной ремиссии достигли 21,2% больных, сомнительной полной ремиссии 3,8 % больных, частичной ремиссии (ЧР) 46,8%, стабилизация болезни (СТ) была отмечена у 12,8%, прогрессирование (ПРГ) у 15,4% больных.

После проведения ВХТ полной ремиссии удалось достичь у 57,4% больных, сПР у 10,8 %, ЧР у 15,9%, СТ наблюдалась у 10,8%, прогрессирование у 5,1%.

Отдаленные результаты лечения

На момент анализа медиана наблюдения за живущими пациентами составила 30 месяцев (от 3 до 139 месяцев).

Рисунок 1. Общая выживаемость.

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость.

Рисунок 3. Выживаемость, свободная от неудач лечения.

Необходимо отметить, что отдаленные результаты лечения в различных центрах статистически значимо не отличались.

Как видно из представленных данных в анализируемой группе преобладают пациенты с крайне неблагоприятным прогнозом. Большинство больных, получивших ВХТ, имели первично-резистентное течение болезни (44,8%) или множественные рецидивы (24,6%). Кроме того, даже больные с единичным ранним рецидивом зачастую получали высокодозное лечение лишь при отсутствии эффекта на несколько режимов II линии (резистентный рецидив). В связи с этим был проведен анализ выживаемости в зависимости от типа течения болезни. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших лечение по поводу первичной резистентности, множественных или ранних рецидивов статистически значимо не отличались (р=0,17 и 0,67, соответственно). Лишь при анализе выживаемости, свободной от неудач лечения, была выявлена статистически достоверная разница в зависимости от типа течения болезни (р=0,029).

Рисунок 4. Выживаемость, свободная от неудач лечения, в зависимости от типа течения заболевания.

Нами были отдельно проанализированы результаты лечения больных, получивших ВХТ в соответствии с наиболее распространенными в западных клиниках показаниями: первый ранний чувствительный рецидив (ЧР или ПР после реиндукции ремиссии), отсутствие другой химиотерапии II линии кроме режима реиндукции ремиссии. Таких больных в анализируемой группе было 23, их 5-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения составила 59,2%.

Рисунок 5. Выживаемость, свободная от неудач лечения, у пациентов получивших ВХТ в первом раннем чувствительном рецидиве.

К сожалению, еще сохраняется представление о ВХТ, как о крайне токсичной терапии отчаяния, показанной лишь больным, исчерпавшим все возможности стандартной химиотерапии. Как показывает наше исследование, опыт проведения ВХТ, накопленный в активно функционирующих трансплантационных центрах, а так же совершенствование поддерживающей терапии позволяет значительно снизить токсичность ВХТ.

Рисунок 6. Ранняя (100-дневняя) летальность больных по годам осуществления ВХТ.

Библиография

Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Medico-Chirurg Trans 1832;17:68 Bartlett NL, Rosenberg SA, Hoppe RT, Hancock SL, Horning SJ: Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: A preliminary report. J Clin Oncol 13:1080, 1995 Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson ES, Green MR, Gottlieb A, Peterson BA: Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327:1478, 1992 Preti A, Hagemeister F, McLaughlin P, et al. Hodgkin's disease with a mediastinal mass greater than 10 cm: results of four different treatment approaches. Ann Oncol 1994;5[Suppl 2]:97. Hoppe RT, Cosset JM, Santoro A, et al. Treatment of unfavorable stage I-II Hodgkin's disease. In: Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, Hoppe RT, Weiss LM, eds. Hodgkin's disease. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999:475. Bakemeier R, Anderson J, Costello W, et al. BCVPP chemotherapy for advanced Hodgkin's disease: evidence for greater duration of complete remission, greater survival, and less toxicity than with a MOPP regimen. Results of the Eastern Cooperative Oncology Group study. Ann Intern Med 1984;101:447. Glick J, Young M, Harrington D, et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J Clin Oncol 1998;16:19. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992;327:1478. Somers R, Carde P, Henry-Amar M, et al.