Схема лейковорин 5 фторурацил при раке

Появление новых препаратов, внедрение в практику агентов, повышающих биологическую доступность лекарственного средства, и усовершенствование комбинаций препаратов и последовательности их назначения улучшили перспективы больных с метастазами колоректального рака (КРР): в настоящее время общая выживаемость увеличилась с 6 до > 22 месяцев.

Цели лечения при метастазах:
• Приостановка прогрессии опухоли, уменьшение опухоли (=> возможность дальнейшей резекции по поводу метастатических очагов).
• Поддержание/улучшение общего качества жизни.
• Приемлемый профиль побочных эффектов.
• Длительная выживаемость.

Хотя радикальная резекция с лечебной целью по-прежнему выполняется при ограниченном метастатическом поражении, комбинация с химиотерапией считается наиболее обоснованным выбором. Пути введения: системное назначение (вну-тривенное/пероральное) = стандарт. Регионарная терапия (инфузия в печеночную артерию, внутрибрюшная химиотерапия) в большинстве случаев не имеет преимуществ.

Все обычные режимы химиотерапии основаны на 5-FU/LV (непрерывная инфузия) или его пероральном предшественнике (Кселода) в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом.

Добавление таргетных препаратов: бевацизумаб или цетуксимаб (против фактора роста эндотелия сосудов [VEGF], эпидермального фактора роста [EGFR]) увеличивают эффективность химиотерапии с иринотеканом и оксалиплатином => FOLFIRI, FOLFOX или XELOX плюс бевацизумаб показали одинаковую эффективность в отношении ответа и выживаемости без прогрессии в терапии первой линии при метастазах. Возможен даже более выраженный ответ при комбинации иринотекана и оксалиплатина (FOLFOXIRI).

Химиотерапию необходимо продолжать как компонент поддерживающего лечения настолько длительно, насколько она переносима и эффективна. Нет никакого преимущества в полном прерывании химиотерапии, за исключением перерывов в назначении оксалиплатина после 3-х месяцев для предотвращения кумулятивной токсичности (нейропатии); повторное назначение, если имеется прогрессия на фоне 5-FU/LV. Определение наилучшей последовательности схем является предметом текущих исследований.

Показания для химиотерапии метастазов рака толстой кишки:
• колоректальный рак (КРР) IV стадии.
• Нерезектабельный местный рецидив колоректального рака (КРР).

Сумма доказательств эффективности химиотерапии метастазов колоректального рака:
- Стадия IV (с возможной радикальной резекцией).
• Комбинация 5-FU/LV с иринотеканом или оксалиплатином лучше, чем только 5-FU/LV.
• Эффективность капецитабина сопоставима или немного выше, чем 5-FU/LV в/в.
• Бевацизумаб или цетуксимаб, добавленные в базовую комбинацию, улучшают ответ на лечение и увеличивают выживаемость без прогрессии и общую выживаемость.
• Отмена лечения за 4-6 недель до операции.
- Стадия IV (инкурабельная): вышеперечисленное, а также отсутствие преимуществ от прекращения химиотерапии.
- Стадия IV (канцероматоз брюшины): внутрибрюшинная химиотерапия может иметь преимущества после полной макроскопической циторедукции, в противном случае наиболее предпочтительна системная химиотерапия.

Альтернативы:
• Наилучшая поддерживающая терапия


Схемы химиотерапии при метастазах колоректального рака

1. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 4) ± бевацизумаб
Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в в первый и второй дни; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией в течение первого и второго дня => циклы повторяются каждые 14 дней.
Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели. Показания. Стандартный режим интенсивной химиотерапии при метастазах или рецидиве колоректального рака (КРР).
Противопоказания. Аллергические реакции. Предшествующая нейропатия. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Нейтропения (> 40%), фебрильная нейтропения, периферическая нейропатия (острая III степени - 12%, отдаленная персистирующая - 1%).

2. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 6) ± бевацизумаб
Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в только в первый день; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией (более высокая доза, чем при FOLFOX4) в течение первого и второго дней => циклы повторяются каждые 14 дней. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Такие же, как при FOLFOX4, но доза оксалиплатина выше, назначения более удобны для больного: необходимость госпитализации только в первый день каждого цикла.
Противопоказания. Такие же, как и при FOLFOX4.
Токсичность и побочные эффекты. По существу такие же, как при FOLFOX4.

3. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ОКСалиплатин (FOLFOX 7) ± бевацизумаб
Оксалиплатин в/в в первый день; лейковорин в/в только в первый день; 5-FU в/в болюсно с непрерывной инфузией (более высокая доза, чем при FOLFOX4) в течение первого и второго дней => общее число циклов шесть каждые 14 дней.
После этого: обычный курс 5-FU/LV (без оксалиплатина): LV в первый день, 5-FU в/в болюсно с непрерывной инфузией в течение первого и второго дней => 12 циклов каждые 2 недели, повторное назначение оксалиплатина при прогрессировании заболевания. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Такие же, как при FOLFOX6, но с ограниченной продолжительностью назначения оксалиплатина => поддерживающее лечение 5-FU/LV или капецитабином.
Противопоказания. Такие же, как и при FOLFOX4.
Токсичность и побочные эффекты. По существу такие же, как при FOLFOX6, снижение частоты возникновения отдаленной нейропатии.


4. КАПЕцитабин (КСЕЛода) + ОКСалиплатин (CАРЕОХ, XELOX) ± бевацизумаб
Оксалиплатин в/в в первый день; капецитабин перорально два раза в день ежедневно с 1 по 14 дни + 7 дней перерыв => циклы повторяются каждый 21 день. Возможное дополнение: бевацизумаб в/в каждые 2 недели.
Показания. Альтернативная схема FOLFOX с удобным режимом приема.
Противопоказания. Аллергические реакции. Предшествующая нейропатия. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Сравнимый с FOLFOX или несколько лучший профиль токсичности.

5. ФОЛиниевая кислота + Фторурацил + ИРИнотекан (FOLFIRI) ± цетуксимаб
Иринотекан в/в в первый день; лейковорин в/в в первый день; 5-FU в/в болюсно с последующей непрерывной инфузией в течение первого и второго дней —> всего 12 циклов каждые 14 дней.
Возможна комбинация с цетуксимабом.
Показания. Схема лечения первой линии при метастазах КРР. Альтернатива FOLFOX.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты:
• Диарея, тошнота/рвота, обезвоживание.
• Подавление активности костного мозга.
• Сердечно-легочные осложнения.

6. Иринотекан + 5-FU + лейковорин (IFL, схема Salz) ± цетуксимаб
Иринотекан в/в + еженедельно болюсно 5-FU/LV в течение 4 недель с последующим 2-х недельным перерывом => циклы повторяются каждые 6 недель.
Возможна комбинация с цетуксимабом.
Показания. Схема лечения первой линии при метастазах КРР, возможна комбинация с беваци-зумабом или цетуксимабом.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная /почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты:
• Гастроинтестинальная: диарея, тошнота/рвота, анорексия, боли в животе => тяжелое обезвоживание, электролитный дисбаланс, нейтропения/лихорадка.
• Васкулярный синдром: острый/фатальный инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, нарушения мозгового кровоснабжения.
Коррекция дозы. Мониторинг признаков угрожающей тяжелой токсичности.
Осложнения. Увеличение летальности, связанной с лечением, вследствие комбинации конкурирующей токсичности (диарея, фебрильная нейтропения, дегидратация).

7. ИРинотекан + ОКСалиплатин (IROX) ± бевацизумаб или цетуксимаб
Оксалиплатин в/в в первый день с последующим в/в введением иринотекана => каждые 3 недели. Возможна комбинация с бевацизумабом или цетуксимабом.
Показания. Схема в разработке.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная/почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Лучший профиль токсичности.

8. КАПЕцитабин (КСЕЛода)+ ИРИнотекан (CAPEIRI) ± бевацизумаб или цетуксимаб
Иринотекан в/в в первый день; капецитабин перорально два раза в день ежедневно с 1 по 14 дни + 7 дней перерыв => циклы повторяются через 21 день. Возможна комбинация с бевацизумабом или цетуксимабом.
Показания. Схема лечения второй линии.
Противопоказания. Текущий сепсис, нейтропения, печеночная/почечная недостаточность.
Токсичность и побочные эффекты. Высокая частота тяжелой рвоты, диареи, дегидратации.


- Вернуться в оглавление раздела "Хирургия"

Вопрос: Как проводится химиотерапия при раке прямой кишки?

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что собой представляет химиотерапия при раке прямой кишки?

Химиотерапия представляет собой введение в организм препаратов, которые губительно воздействуют на раковые клетки. Данный метод лечения применяется с целью уничтожения метастазов при раке прямой кишки. В подавляющем большинстве случаев химиопрепараты вводятся внутривенно, в форме инфузий. В редких случаях химиопрепараты применяются в таблетированной форме.

Длительность химиотерапии составляет в среднем полгода. Однако химиопрепараты вводятся курсами длительностью 3 – 4 недели с перерывами между ними. В зависимости от количества и размера метастазов на полный цикл химиотерапии необходимо от 2 до 4 курсов введения препаратов. Поскольку химиопрепараты обладают высокой токсичностью и вызывают многочисленные побочные эффекты, среди которых ведущее место занимает тошнота, перед их введением проводят премедикацию противорвотными средствами на основе Ондасетрона.

Химиотерапия проводится специальными препаратами, которые подразделяются на два основных типа – токсические и биологические (таргетные). Токсические препараты используются достаточно давно и обладают большим количеством побочных эффектов. Биологические препараты действуют избирательно только на раковые клетки, не уничтожая здоровые, а потому не обладают большим количеством побочных эффектов.

Основные токсические химиопрепараты, применяемые для лечения рака прямой кишки, следующие:

  • 5-Фторурацил;
  • Иринотекан;
  • Капецитабин;
  • Митогуазон;
  • Оксалиплатин (Элоксатин);
  • Разоксан;
  • Ралтитрексед;
  • Топотекан;
  • Фторафур.

Основные таргетные препараты для лечения рака прямой кишки следующие:

  • Бевацизумаб;
  • Цетуксимаб;
  • Эрлотиниб (Тарцева);
  • Моноклональные антитела МАВ-17-1А.

Для химиотерапии рака прямой кишки оба типа препаратов используются в различных схемах и сочетаниях друг с другом. Дозировки, частота введения, сочетания препаратов друг с другом прописаны в стандартных протоколах для химиотерапии рака прямой кишки. В настоящее время вся совокупность методов химиотерапии подразделяется на следующие виды:

1. Монохимиотерапия – осуществляется одним препаратом;

2. Полихимиотерапия – осуществляется комбинацией нескольких препаратов;

3. Адъювантная химиотерапия – осуществляется одним или несколькими препаратами в сочетании с рядом лекарственных средств, повышающих их эффективность;

4. Таргетная химиотерапия – осуществляется биологическими средствами, действующими избирательно на клетки опухоли и не вызывающими побочных эффектов.

Монохимиотерапия заключается в применении какого-либо одного токсического или таргетного препарата. Если рак прямой кишки лечится каким-либо биологическим препаратом, то это называется таргетной терапией.

Для адъювантной химиотерапии применяются все токсические препараты в сочетании с Левамизолом или Лейковорином, которые существенно повышают эффективность лечения. Полихимиотерапия представляет собой комбинацию различных токсических или биологических препаратов. При этом сочетать можно препараты из разных групп, например, биологический + токсический или токсический + токсический. В настоящее время для лечения рака прямой кишки применяются следующие схемы полихимиотерапии:

1. Схема AIO – Рацил + Лейковорин;

2. Схема СFР – Фторурацил + Цисплатин;

3. Схема de Gramont – Фторурацил + Лейковорин;

4. Схема FOLFIRI – Лейковорин + Фторурацил + Иринотекан;

5. Схема FOLFOX – Лейковорин + Фторурацил + Оксалиплатин;

6. Схема ОХХЕL – Оксалиплатин + Капецитабин и т.д.

Химиопрепараты применяются в различных дозировках и режимах введения, что обуславливает большое количество схем применения. Подбором оптимальной схемы лечения для конкретного больного занимается онколог-химиотерапевт.

Т.П. Гришина

Впоследние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, происходит рост заболеваемости раком толстой кишки (РТК). По данным Онкологического научного центра РАМН, в 1960 г.
было зарегистрировано 5007 больных с впервые установленным диагнозом РТК, а к 1992 г. их число увеличилось более чем в 7 раз и составило 37 999.

В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости РТК вышел на третье место. Заболеваемость злокачественными новообразованиями слепой и ободочной кишки среди мужчин составляет 11,6, а среди женщин – 9,2 на 100 тыс. взрослого населения. Заболеваемость раком прямой кишки соответственно составила среди мужчин 11,0, а среди женщин –7,1 на 100 000 населения. В некоторых странах Западной Европы и Америки колоректальный рак переместился на второе место по частоте. В США ежегодно выявляется 150 000 новых случаев злокачественных новообразований толстой кишки. Наиболее часто РТК выявляется у лиц старше 50 лет с постепенным снижением уровня заболеваемости в группах населения в возрасте после 75 лет. Но, несмотря на довольно четкое увеличение частоты РТК в старших возрастных группах, все чаще это заболевание диагностируют в молодом возрасте, особенно его семейные и наследственные формы. Таким образом, проблема диагностики и лечения РТК приобрела в настоящее время важное социальное значение.
К лечению заболевших людей необходимо подходить комплексно.

Основным методом является хирургический. В последнее десятилетие резектабильность РТК составляет 70–80%, послеоперационная летальность сократилась до 5%. Пятилетние результаты в большинстве стран в диапазоне 50–60%. При ранних стадиях следует шире использовать метод эндоскопического удаления опухолей, позволяющий уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре и избежать некоторых после- операционных осложнений. В хирургии рака прямой кишки использовать сфинктеросохраняющие операции, даже при опухолях нижней трети. При лечении метастазов в печень целесообразно сочетать лекарственное воздействие и операцию.

Лучевая терапиявключена в стандарт лечения рака прямой кишки для уменьшения стадийности предоперационно, для сокращения частоты локальных рецидивов послеоперационно и в качестве основного метода лечения неоперабельного местнораспространенного рака прямой кишки. Было проведено множество исследований, позволивших подобрать оптимальный режим адъювантной терапии для лечения рака толстой кишки.

Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности про- филактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем. Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат.
Из новых препаратов, проявивших активность при РТК, следует отметить оксалиплатин. Он относится к 3–й генерации ненефротоксических производных платины и в комбинации с фторурацилом и лейковорином представляет один из наиболее эффективных режимов химиотерапии при метастатическом колоректальном раке (12–15).

Для того чтобы оценить возможность эффективного применения оксалиплатина на более ранних стадиях заболевания, проведено меж- дународное клиническое исследование III фазы у больных раком толстой кишки II и III стадий – Международное многоцентровое, исследование оксалиплатина/5–фторурацила/лейковорина в плане адъювантной терапии при раке толстой кишки (MOSAIC).

Методы исследования

В исследование включали больных, перенесших радикальную резекцию гистологически подтвержденного рака толстой кишки II стадии (Т3 или Т4N0М0) или III стадии (любая степень Т, N1 или N2М0); при этом нижний полюс опухоли должен был находиться выше перитонеального изгиба, т.е.

Лечение должно было начаться через несколько недель после хирур- гического вмешательства. Другими критериями включения были: возраст от 18 до 75 лет, общее состояние по шкале Карнофского не менее 60, уровень раковоэмбрионального антигена менее 10 нг на мл, отсутствие предшествующей химиотерапии, иммунотерапии и радиотерапии, адекватные гематологические показатели, адекватная функция печени и почек. Все пациенты дали письменное информированное согласие, протокол исследования был утвержден этическими комитетами медицинских учреждений, участвовавших в проведении исследования.

Пациентов рандомизировали по двум группам для получения только комбинации фторурацил и лейковорин (ФЛ) или ФЛ с оксалиплатином. В группе ФЛ каждый цикл терапии включал 2–часовую инфузию лейковорина 200 мг/м2 площади поверхности тела, затем болюсную инъекцию фторурацила 400 мг/м2 и затем 22–часовую инфузию фторурацила 600 мг/м2 в течение двух последовательных дней, каждые 14 дней, всего 12 циклов. В группе ФЛ плюс оксалиплатин пациенты получали лечение по той же схеме плюс 2–часовую инфузию оксалиплатина (Элоксатин, Санофи–Синтелабо).

85 мг/м2 в 1–й день одновременно с лейковорином при помощиУ–образной инфузионной системы. Применение одноразовых помп (инфузоры LV5, Бакстер Хелскэр) позволяло проводить длительные инфузии фторурацила в амбулаторных условиях.

Степень неблагоприятных явлений определяли по первой версии общих критериев токсичности Национального института рака. По этим критериям I степень соответствует слабо выраженным, II степень умеренно выраженным, III степень тяжелым, а IV степень – угрожающим жизни неблагоприятным явлениям. Редукцию дозы проводили по наиболее выраженному неблагоприятному явлению на предыдущем цикле.
3 степени выраженности, связанных с лечением. При появлении кожных реакций III/IV степени, связанных с лечением, снижали только дозу фторурацила.

Пациенты проходили обследование перед рандомизацией, каждые две недели в период лечения и затем каждые шесть месяцев в течение пяти лет.

Рецидив заболевания диагностировали на основании данных ин- струментальных исследований и, по необходимости, данных цитоло- гического исследования и биопсии.

Статистический анализ

Рандомизацию проводили в централизованном порядке, для лучшей сбалансированности пациентов в группах по стадии заболевания (Т2 или Т3 против Т4 и N0, N1 или N2), наличию или отсутствию непроходимости кишечника или опухолевой перфорации, а также по медицинским центрам использовали метод минимизации. При принятых условиях трехлетней выживаемости 73% в контрольной группе и 79% в группе, получающей ФЛ с оксалиплатином, соотношения больных с II и III стадиями заболевания 0,4:0,6, длительности периодов набора больных и последующего наблюдения 3 года, снижения риска рецидива через три года, статистической мощности 90%, значения альфа 0,05 и использования критерия log rankдля расчета значений Р объем выборки должен был составлять 2200 больных. В качестве основной переменной эффективности принимали безрецидивную выживаемость, которую определяли как время от рандомизации до рецидива или смерти (первого по времени из указанных событий). Второй колоректальный рак считали рецидивом, опухоли других локализаций при анализе не учитывали.

Основной анализ эффективности проводили через три года наблюдения. Для оценки влияния лечения на безрецидивную выживаемость рассчитывали соотношения рисков и 95% доверительные интервалы в прогностических подгруппах больных, определенных в зависимости от следующих переменных: пол, возраст, стадия заболевания (II против III), исходный уровень раковоэмбрионального антигена, число пораженных лимфоузлов (4), параметр Т (Т4 против Т1, Т2 и Т3), степень клеточной дифференцировки (высоко–/низкодифференцированная карцинома), наличие или отсутствие перфорации, обструкции и венозной инвазии.

Популяция больных

За период с октября 1998 г. по январь 2001 г. в 146 центрах из 20 стран мира в исследование включено 2246 больных, из которых 1123 пациента были рандомизированы в группу для получения ФЛ с оксалиплатином и 1123 в группу ФЛ без оксалиплатина. Из этого числа 1108 пациентов получили хотя бы по одному циклу терапии ФЛ плюс оксалиплатин и 1111 – не менее одного цикла ФЛ. Характеристики больных в двух лечебных группах были хорошо сбалансированы. В обеих группах 60% больных имели III стадию и 40% II стадию заболевания. Медиана времени от хирургического вмешательства до начала химиотерапии составляла 5,7 недель (от 1,1 до 17,0).

Неполное соответствие требованиям участия в исследовании по критерию исходного статуса заболевания отмечено у 41 больного (1,8%).

Химиотерапия

Медиана числа циклов проведенной химиотерапии составила 12 в обеих группах; запланированные 12 циклов терапии получили 74,7% больных в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 86,5% больных в группе ФЛ. В группе ФЛ плюс оксалиплатин медиана дозы оксалиплатина составила 34,2 мг/м2/нед по всем циклам и 36,5 мг/м2/нед по всем циклам, включавшим оксалиплатин. В обоих случаях реально введено больным более 80% плановой дозы (соответственно 80,5% и 85,9%). Доза реально введенного фторурацила составила 84,4% от плановой дозы в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 97,7% от плановой дозы в группе ФЛ.

Безопасность

Наиболее часто из всех проявлений токсичности III/IV степени в группе ФЛ плюс оксалиплатин отмечались нейтропения, диарея и рвота.

Периферическая нейропатия наблюдалась в период лечения в группе ФЛ плюс оксалиплатин у 92,1% больных, однако половина отмеченных случаев квалифицировалась как явления слабой степени.
Всего через один после окончания лечения симптомы периферической нейропатии все еще присутствовали у 11 из 1018 (1%) пациентов. При обследовании через 18 месяцев эта цифра снизилась до пяти (0,5%).
Двенадцать пациентов (по шесть в каждой группе, 0,5%) умерли в пределах первого месяца после окончания лечения.

Наблюдение и безрецидивная выживаемость

В ходе исследования отмечено хорошее соблюдение графика обследований больными. Среднее время между посещениями составило 5,97 месяца в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 5,98 месяца в группе ФЛ. Медиана интервала в обеих группах достигала 6,01 месяца.

На дату проведения анализа (медиана наблюдения 37,9 месяца) рецидив заболевания или смерть зарегистрированы у 237 пациентов в группе ФЛ плюс оксалиплатин (21,1%) и 293 (26,1%) больных в группе ФЛ. Соотношение рисков рецидива заболевания в группе ФЛ плюс оксалиплатин и в группе ФЛ составило 0,77 (p=0,002), т.е. отмечено снижение риска рецидива на 23%. Вероятность остаться в живых без признаков болезни через три года достигала 78,2% (95% доверительный интервал 75,6–80,7%) в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 72,9% (95% доверительный интервал 70,2–75,7%) в группе ФЛ (p=0,002 по стратифицированному критерию log rank).

Среди пациентов с III стадией заболевания соотношение рисков рецидива составило 0,76 (95% доверительный интервал 0,62–0,92) в группе ФЛ плюс оксалиплатин по сравнению с группой ФЛ, трехлетняя безрецидивная выживаемость достигала 72,2% и 65,3% соответственно. Среди пациентов с II стадией заболевания соотношение рисков рецидива составило 0,80 (95% доверительный интервал 0,56–1,15) в группе ФЛ плюс оксалиплатин по сравнению с группойФЛ, трехлетняя безрецидивная выживаемость достигала 87,0% и 84,3% соответственно.

Общая выживаемость

На время проведения основного анализа в группе ФЛ плюс оксалиплатин умерли 133 и в группе ФЛ – 146 пациентов (соотношение рисков смерти 0,90; 95% доверительный интервал 0,71–1,13), вероятность остаться в живых через три года составила 87,7% и 86,6% соответственно. Большинство умерших больных имели III стадию заболевания (104 в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 119 в группе ФЛ); соотношение рисков смерти в данной подгруппе составило 0,86 (95% доверительный интервал 0,66–1,11).

В исследовании MOSAIC ставилась цель определить эффективность адъювантной терапии в режиме ФЛ плюс оксалиплатин.

Безрецидивная выживаемость в группе ФЛ достигала самых высоких значений, полученных в большинстве исследований адъювантной терапии в режиме ФЛ при раке толстой кишки. Повышение безрецидивной выживаемости среди пациентов, получавших ФЛ плюс оксалиплатин, соответствует снижению относительного риска рецидива на 23%. В связи с тем, что рецидив заболевания развивается главным образом в первые три года после радикального хирургического вмешательства, авторы считают полученные результаты, в этом отношении, показательными.

Общепринято считать эффективной адъювантную терапию при III стадии заболевания, однако целесообразность такого лечения при II стадии остается предметом дискуссий. Последний мета–анализ, проведенный в Клинике Мейо по данным 3300 пациентов, участвовавших в пяти рандомизированных исследованиях, в том числе больных, данные которых также анализировались группой IMPACT В2, показал, что адъювантная терапия при II стадии заболевания может быть эффективной, но в меньшей степени, чем при III стадии. Оценка взаимного влияния прогностических факторов является важным статистическим способом решения вопроса о различиях в клинической эффективности адъювантного лечения для пациентов с II и III стадиями. В настоящем исследовании этот тест не выявил значимого взаимовлияния таких факторов, как стадия болезни и метод лечения, т.е. режим ФЛ плюс оксалиплатин одинаково эффективен как при I I I , так и при I I стадии РТК.

В настоящее время не существует единого мнения относительно наиболее эффективной схемы ФЛ для применения в качестве адъювантной терапии, однако оптимальным является двухмесячный режим, показавший эффективность и низкую токсичность у пациентов с запущенным колоректальным раком как в самостоятельном плане, так и в комбинации с оксалиплатином.

Основной проблемой безопасности при использовании оксалиплатина является периферическая нейропатия. Оксалиплатин является причиной развития частых, преходящих дистальных парестезий в первые минуты инфузии или через короткий промежуток времени после ее начала. В некоторых случаях эти нейросенсорные симптомы проявляются с большей интенсивностью с увеличением кумулятивной дозы, персистируют в течение междозового интервала и приводят к нарушению функции (симптомы 3 степени интенсивности). В настоящем исследовании симптомы периферической нейропатии 3 степени наблюдались у 12,4% пациентов, получавших оксалиплатин. Через год нейропатия 3 степени отмечалась у 11 (1,1%) пациентов. Из них у двух больных выявлены сопутствующие заболевания, которые могли стать причиной этих симптомов (диабет и гемиплегия, соответственно). Несмотря на более высокую частоту нейтропении III и IV степени в группе, получавшей ФЛ плюс оксалиплатин, по сравнению с группой ФЛ, лихорадка и инфекции зарегистрированы только у 1,8% из пациентов первой группы. Аналогичные результаты получены у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Анализируя безопасность лечения, следует отметить, что смертность от всех причин в обеих группах была низкой и составила 0,5%, что соответствует самым низким показателям, полученным в исследованиях адъювантной химиотерапии.

Расчеты общей выживаемости на данном этапе могут носить только предварительный характер, и делать выводы относительно различий между группами пока преждевременно. Учитывая, что медиана общей выживаемости с момента постановки диагноза метастатического РТК составляет около 20 месяцев, эффект оксалиплатина на выживаемость можно будет оценить в течение следующих 2 лет.

Частичная регрессия отмечена у 34,1%, стабилизация болезни –
у 36,6% и прогрессирование болезни – у 29,3%. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 5,4 месяца, общая выживаемость –
11,7 месяца, 1-годичная выживаемость составила 42,8%, 2-годичная – 14,3%, 3-годичная – 9,5%. У 2 пациентов на фоне лечения отмечена полная резорбция отдаленных метастазов, что позволило выполнить им радикальную операцию и значительно увеличить продолжительность жизни – до 43 месяцев и 53 месяцев.

Токсичность режима была умеренной. Нейтропения 3–4-й степени наблюдалась у 59,5% больных и только у 1 больного сопровождалась фебрильной лихорадкой. Негематологическая токсичность 3-й степени отмечена у 5 пациентов (11,9%): в виде диареи – у 7,2%, стоматита – у 2,4%, астении – у 2,4% больных.

Данный режим продемонстрировал сопоставимую эффективность с режимом DCF в исследовании V-325, но более благоприятный токсический профиль, что позволяло чаще проводить химиотерапию амбулаторно.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диссеминированный рак желудка, химиотерапия, доцетаксел

Частичная регрессия отмечена у 34,1%, стабилизация болезни –
у 36,6% и прогрессирование болезни – у 29,3%. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 5,4 месяца, общая выживаемость –
11,7 месяца, 1-годичная выживаемость составила 42,8%, 2-годичная – 14,3%, 3-годичная – 9,5%. У 2 пациентов на фоне лечения отмечена полная резорбция отдаленных метастазов, что позволило выполнить им радикальную операцию и значительно увеличить продолжительность жизни – до 43 месяцев и 53 месяцев.

Токсичность режима была умеренной. Нейтропения 3–4-й степени наблюдалась у 59,5% больных и только у 1 больного сопровождалась фебрильной лихорадкой. Негематологическая токсичность 3-й степени отмечена у 5 пациентов (11,9%): в виде диареи – у 7,2%, стоматита – у 2,4%, астении – у 2,4% больных.

Данный режим продемонстрировал сопоставимую эффективность с режимом DCF в исследовании V-325, но более благоприятный токсический профиль, что позволяло чаще проводить химиотерапию амбулаторно.

Несмотря на наблюдаемую в последние десятилетия стойкую тенденцию к снижению заболеваемости, по данным мировой статистики, рак желудка занимает второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний [1].

Коварность этого заболевания заключается в том, что в связи с ранним лимфогенным и гематогенным распространением, длительным бессимптомным периодом и отсутствием специфических признаков на ранних стадиях очень часто диагноз ставится уже на поздних стадиях, когда единственным методом лечения может быть только лекарственная терапия.

Целесообразность и эффективность лекарственной терапии при диссеминированном раке желудка была доказана в нескольких рандомизированных исследованиях II и III фазы, показавших увеличение продолжительности жизни больных на фоне химиотерапии по сравнению с адекватным симптоматическим лечением с 3–5 месяцев до 10–12 месяцев, и в настоящее время не вызывает сомнений [2, 3, 4, 5, 6].

Дальнейшее повышение эффективности лекарственной терапии связано с разработкой комбинированных режимов, показавших по сравнению с монотерапией статистически достоверное увеличение продолжительности жизни больных [4, 7].

Доцетаксел – полусинтетический противоопухолевый препарат растительного происхождения, получаемый путем химического синтеза из природного сырья – игл тиса европейского (Taxus baccata). Доцетаксел продемонстрировал активность при раке желудка как в монорежиме (по данным ряда исследований, объективный эффект составляет 20%) [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14], так и в составе противоопухолевых комбинаций.

Эффективность двухкомпонентных режимов, включающих доцетаксел, послужила основанием для создания трехкомпонентной комбинации.

Согласно результатам исследования V-325, опубликованным в 2006 г. [15], комбинация DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) оказалась эффективнее стандартного режима CF по всем параметрам. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни и медиана общей выживаемости были существенно выше в группе DCF по сравнению с CF: 5,6 месяца против 3,7 месяца (p = 0,01) и 9,2 месяца против 8,6 месяца (p = 0,02), как и частота объективного эффекта – 37% против 25% (p = 0,01) соответственно. Дополнительно были оценены 1-годичная и 2-годичная выживаемость, которые при режиме DCF по сравнению с CF составили 40% против 32% и 18% против 9% соответственно. Но, как и предполагалось, трехкомпонентный режим оказался более токсичным. Так, нейтропения 3–4-й степени была зарегистрирована у 82% больных в группе DCF и у 57% пациентов, получающих химиотерапию по схеме CF, лейкопения – у 65% и 31%, фебрильная нейтропения – у 29% и 12% больных соответственно. Проведение вторичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) при режиме DCF способствовало снижению частоты фебрильной нейтропении до 12%. Негематологическая токсичность также была выше в группе DCF: диарея 3–4-й степени отмечалась у 20,4% и 8% больных, нейропатия – у 17% и 6% соответственно.

В настоящее время режим DCF рекомендован для применения в первой линии химиотерапии диссеминированного рака желудка, однако его широкому применению препятствует высокая токсичность. В связи с большей токсичностью назначение данного режима должно быть избирательным, с тщательной оценкой соматического статуса больного. Следует иметь в виду и необходимость назначения сопроводительной терапии колониестимулирующими факторами.

Таким образом, дальнейшее изучение доцетаксела в различных комбинированных режимах при диссеминированном раке желудка является актуальным и перспективным. С целью снижения токсичности режима DCF при сохранении эффективности нами было организовано исследование эффективности и токсичности модифицированного режима DCF.

Материалы и методы

Критериями включения в исследование являлись:

1) морфологически подтвержденный неоперабельный рак желудка или пищеводно-желудочного перехода (стадия IV);

2) возраст старше 18 лет;

3) общее состояние больного ≤ 2
баллов по четырехбалльной шкале оценки общего состояния онкологического больного Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG);

4) адекватная функция костного мозга (гемоглобин ≥ 9 г/дл, нейтрофилы ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л), печени (уровень общего билирубина
≤ 1,5 норм, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 норм (при наличии метастазов печени ≤ 5 норм, щелочная фосфатаза ≤ 5 норм)), почек (креатинин

Читайте также: