Russco рак молочной железы рекомендации

Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)

Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) – некоммерческая общественная организация и одновременно крупнейшее в России и СНГ профессиональное онкологическое сообщество, насчитывающее более 2800 членов, входящих в 52 региональных отделения. Общество является партнером международных онкологических организаций – ASCO (Американское общество клинической онкологии), ESMO (Европейское общество клинической онкологии), ESTRO (Европейское общество радиологов) и многих других.

Основной целью деятельности Российского общества клинической онкологии является объединение усилий онкологов и специалистов смежных отраслей (радиологов, патоморфологов, фармацевтов, специалистов диагностических служб, исследователей в области изучения биологических свойств новообразований и т.д.) для совершенствования профилактики и лечения злокачественных опухолей с целью снижения заболеваемости и смертности населения Российской Федерации.

Председатель Общества – проф. Сергей Алексеевич Тюляндин

Профессор С.А. Тюляндин – один из крупнейших специалистов в лекарственной терапии злокачественных опухолей и по праву считается признанным экспертом по вопросам химиотерапии. Под его руководством разработаны комплексные методы лечения злокачественных новообразований яичка, молочной железы, яичников и других опухолей. Профессор С.А. Тюляндин – автор 5 монографий и более 160 научных работ. В 1997 г. им создан Российский онкологический портал, главным редактором которого он является по сей день. Под руководством С.А. Тюляндина защищено 11 кандидатских диссертаций, посвященных лекарственному и комплексному лечению злокачественных новообразований. В 2001 г. вклад профессора С.А. Тюляндина в отечественную онкологию отмечен Государственной премией РФ в области науки и техники.

Разработка, развитие и внедрение в клиническую практику мультидисциплинарных подходов и улучшение качества медицинской помощи онкологическим больным.

Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в РФ с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения.

Содействие проведению научных исследований в онкологии, способствующих повышению эффективности лекарственной терапии и мультидисциплинарных подходов.

Повышение и контроль уровня научных знаний и практических навыков химиотерапевтов и специалистов смежных специальностей.

Реализация модели отработки основных принципов непрерывного медицинского образования.

Поддержка и продвижение передовых и перспективных научных исследований в области онкологии.

Клинические рекомендации РООМ
- Биопсия сигнальных лимфоузлов
- Органосохраняющее лечение РМЖ
- Паллиативная лучевая терапия метастазов в кости
Гены
- BECN1 ген
Рак
- Практическая онкология
  - Секция 1. Торакальный рак
  - Секция 2. Рак пищеварительной системы
  - Секция 4. Мочевыделительная система
  - Секция 5. Рак репродуктивной системы женщин
  - Секция 6. Рак репродуктивной системы мужчин
  - Секция 7. Рак молочной железы
  - Секция 9. Рак кожи
  - Секция 12. Опухоли костей и мягких тканей
- Клеточная адгезия в онкогенезе и метастазировании
  - Введение
  - Кадгерин-опосредованная клеточная адгезия
  - Интегрин-опосредованная клеточная адгезия
  - Селектин-опосредованная клеточная адгезия
  - Другие типы клеточной адгезии
  - Молекулы адгезии в противоопухолевом иммунитете и воспаление-ассоциированном раке
  - Перспективы
- Метастазы
  - Адгезия клеток и жесткость матрикса
  - Новые биологические принципы метастазирования
- Клинические рекомендации
  - Клинические рекомендации RUSSCO. 2017
  - Клинические рекомендации АОР. 2017
- Иммунотерапия рака
  - Новые мишени в иммунотерапии рака
- Глоссарий
  - Kit
  - Ганкирин
  - Гипотеза раковых стволовых клеток
  - Ниша стволовых клеток
  - Мезенхимальные стволовые клетки
  - Раковые стволовые клетки
  - Регуляторные T клетки
  - Стволовость
  - Стволовые клетки
  - Тромбоциты
- Медицинские интернет-ресурсы
  - Онкологические журналы
  - Список акронимов и аббревиатур английского языка
- Врачебные дискуссии
Гепатоцеллюлярная карцинома
- Ожирение, NASH и HCС
Рак молочной железы
Рак печени
- Эпителиально-мезенхимальный транзит в гепатоцеллюлярной карциноме
- Иммунная регуляция в HCC и перспективы иммунотерапии
Часть III: специфические злокачественные новообразования
- Рак эндокринной системы
  - Рак щитовидной железы
  - Литература
Молекулярные мишени в гепатокарциногенезе и импликации для терапии
- Поддержание теломер
- Литература
Принципы и практика онкологии
- 53. Рак желудка
- 56. Молекулярная биология рака печени
- 60. Гастроинтестинальная стромальная опухоль
- 61. Молекулярная биология колоректального рака
- 67. Молекулярная биология рака мочевого пузыря
- 78. Молекулярная биология рака молочной железы
- 87. Молекулярная биология сарком
Аутофагия в канцере
- Введение
- Регуляция и клеточные функции для аутофагии
- Роли аутофагии в развитии и прогрессировании рака
- Таргетинг аутофагии в лечении рака
Рак лёгкого 2019
Геномные аберрации рака легкого
Карта немелкоклеточного рака легкого
Карта мелкоклеточного рака легкого
Естественные киллерные клетки в противоопухолевой иммунотерапии
- Распознавание NK клетками
- Иммуноглобулин-подобные рецепторы киллерных клеток
- Перспективы и заключение
Рак мочевого пузыря
Symptom assessment and management
- Fatigue
- Edema and lymphedema
- Затруднения в глотании
Cancer signaling. From molecular biology to targeted therapy

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.

Общие принципы лечения рака молочной железы:

рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта
лечение имеет несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли.

В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.

Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?

Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.

Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.

Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.

Биологические подтипы РМЖ:

Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:

4 или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
≥Т3
низкая степень дифференцировки ткани опухоли G3

В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.

Люминальный В (HER2 отрицательный):

В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией

T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:

T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)

T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.

Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны

T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией

Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).

HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:

T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана

T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией

При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).

Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:

тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус;
доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии

Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:

РМЖ с отрицательными РЭ и РП
люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии
люминальный РМЖ с признаками висцерального криза

Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:

АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели

FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);

доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;

эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно

альбумин-связанный паклитаксел 100–150 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни или 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

Винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

Гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели

Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Режимы гормонотерапии

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).

Подготовка к проведению химиотерапии

Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.

Сколько длится курс химиотерапии?

В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.

Побочные реакции

У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.

Восстановление

Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.

Суточная норма белков составляет примерно 25% от общего объёма калорий.
Дневная норма углеводов достигает 80% от количества калорий.
В сутки обязательно нужна сумма растительных жиров в 25%.
В правильное питание в обязательном порядке включаются бобовые, зерновые и злаковые, можно есть блюда из фруктов и овощей.
Ежедневно необходимо следить за употреблением полезных витаминов.
Важно ежедневно поддерживать в организме достаточное количество жидкости. Суточная норма воды 1,5-2 литра.
Рекомендуется отходить от привычного объёма либо уменьшить массу употребляемого сахара и животных продуктов.
Из рациона питания исключаются копчёные, жирные, жареные продукты и консервы.
Химиотерапия вызывает обезвоживание организма, поэтому рекомендуется обильное питьё.

После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.

Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.

Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.

Рак молочной железы (РМЖ) — самая распространенная онкологическая патология у женщин во всем мире. На него приходится 16% всех случаев заболевания раком среди женщин. В России этот показатель еще выше: в 2018 году 20,9% онкологических заболеваний, выявленных у женщин, пришлось на РМЖ. В структуре женской смертности от рака РМЖ также занимает первое место

31 октября 2019 13:50

РМЖ известен с глубокой древности. Первое описание этой опухоли встречается в древнеегипетском тексте , т. н. Хирургическом папирусе, которому, по оценкам археологов, не менее трех с половиной тысяч лет. Эту болезнь описывали Гиппократ , Гален и другие светила античной медицины. Тысячелетия прошли не напрасно, и современная медицина изучила рак молочной железы глубже.

Основными факторами риска являются пол и возраст: подавляющее большинство случаев РМЖ выявляется у женщин старше 40–45 лет. Рак молочной железы встречается и у мужчин, но для них это очень редкое заболевание, менее 1% всех случаев.

Риск развития РМЖ зависит от числа менструальных циклов: чем их больше, тем выше вероятность заболевания. Поэтому факторами риска являются: раннее половое созревание, поздняя менопауза, а также отсутствие детей — ведь беременность ставит менструальный процесс на паузу. К числу других факторов, защищающих от рака молочной железы, относят продолжительное грудное вскармливание и ранний возраст первого деторождения.

5–10 % случаев рака молочной железы обусловлены генетически. В середине 1990-х были выявлены конкретные гены, ответственные за это. Чаще всего к развитию генетически обусловленного РМЖ (а также рака яичников) приводит поломка в генах BRCA1 и BRCA2. При наличии такой мутации вероятность заболеть раком молочной железы для ее носителя крайне высока — 60–80 %.

К другим факторам риска относят избыточный вес, чрезмерное употребление алкоголя, гормональные сбои.

Во все мире и, в частности, у нас в стране регистрируется рост заболеваемости РМЖ. Так, в России за последние десять лет выявляемость выросла на 30 %. Это объясняется совокупностью факторов, среди которых улучшение диагностики, старение населения, поздний возраст первых родов, неправильное питание и т. д.

К другим факторам риска относят избыточный вес, чрезмерное употребление алкоголя, гормональные сбои.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, неизлечимое заболевание, смерть, метаанализ, палбоциклиб, Ибранса

Эволюция терапевтических подходов к лечению HR+/HER2- мРМЖ

Основным видом лечения больных гормоночувствительным мРМЖ признана гормонотерапия. В соответствии с международными и российскими рекомендациями, даже при висцеральных метастазах предпочтительно последовательное назначение линий гормонотерапии. Химиотерапию назначают при наличии висцерального криза, жизнеугрожающих нарушений функций внутренних органов либо резистентности к гормонотерапии.

Следует отметить, что чувствительность к лечению определяется не распространенностью процесса и локализацией метастазов, а биологическими характеристиками опухоли. На ранней стадии прогрессирования болезни ее симптомы нередко отсутствуют, что делает нецелесообразным назначение токсичных методов лечения. На этом этапе обоснованно назначение гормонотерапии, позволяющей контролировать заболевание практически без побочных явлений. При гормонозависимом раке препараты гормонотерапии достоверно эффективны как при невисцеральных, так и при висцеральных метастазах. Тем не менее многие врачи опасаются назначать гормонотерапию при наличии у больных висцеральных метастазов.

Результаты метаанализа шести рандомизированных исследований продемонстрировали отсутствие различий в показателях общей выживаемости больных, получавших химиотерапию и гормонотерапию, через 12 и 24 месяца 1 .

За последние сорок лет в клиническую практику лечения РМЖ были внедрены гормональные препараты разных классов: антиэстрогены (тамоксифен, фулвестрант), ингибиторы фермента ароматазы (нестероидные и стероидные). Препарат тамоксифен, который начали применять с 1970-х гг., до сих пор остается одним из стандартов лечения больных ранним и мРМЖ. В 1990-е гг. на отечественном фармацевтическом рынке появились ингибиторы ароматазы, которые по химическому строению подразделяются на стероидные и нестероидные. Эти препараты, продемонстрировавшие эффективность в увеличении безрецидивной выживаемости пациенток с мРМЖ, продолжают успешно применяться в медицинской практике. Антиэстроген фулвестрант вначале использовали в субоптимальной дозе 250 мг. Дальнейшие исследования показали, что на фоне эскалации дозы до 500 мг показатели безрецидивной и общей выживаемости увеличиваются 2 .

В то же время приходится констатировать, что гормонотерапия вышла на плато своих терапевтических возможностей. То есть максимальная эффективность первой линии – девять-десять, максимум 15 месяцев при использовании современных режимов, второй линии – пять-шесть месяцев.

Можно ли сегодня говорить о дальнейшем улучшении результатов лечения? Безусловно, можно. Последующее развитие методов гормонотерапии должно происходить по двум направлениям – преодоление резистентности к эндокринотерапии и повышение ее эффективности.

С начала 2000-х гг. активно проводятся клинические исследования, посвященные решению этих вопросов. Так, в 2001 г. ученые L.H. Hartwell, R.T. Hunt, P.M. Nurse получили Нобелевскую премию за открытие роли циклин-зависимых киназ (CDK) в регуляции клеточного цикла. Как известно, CDK 4-го и 6-го типа инициируют клеточную пролиферацию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК (S). Потеря контроля над клеточным циклом характерна для злокачественных новообразований, особенно гормонозависимых. При многих их видах происходит гиперактивация CDK 4/6, что влечет за собой усиление пролиферации и бесконтрольное деление опухолевой клетки. Решением проблемы стало создание селективного ингибитора CDK 4/6 палбоциклиба. Показано, что препарат способствует восстановлению контроля над клеточным циклом и блокирует рост опухоли. В ходе клинических испытаний были подтверждены высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности палбоциклиба. В апреле 2013 г. эксперты Управления за контролем качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) назвали палбоциклиб терапией прорыва при РМЖ, а в феврале 2015 г. одобрили применение нового препарата Ибранса® (палбоциклиб) в комбинации с летрозолом в качестве первой линии системной терапии мРМЖ у женщин в постменопаузе. Осенью 2016 г. специалисты Комитета по лекарственным препаратам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) рекомендовали палбоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе, не получавших ранее системного лечения по поводу мРМЖ, а также в комбинации с фулвестрантом у пациенток после предшествующей гормонотерапии с различным менопаузальным статусом. В октябре 2016 г. палбоциклиб был одобрен Минздравом России для лечения гормонозависимого местнораспространенного или мРМЖ в комбинации с фулвестрантом после гормонотерапии.

Палбоциклиб – первый ингибитор CDK4/6 в терапии HR+/HER2- мРМЖ

PALOMA-2 – рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование III фазы, посвященное сравнительной оценке палбоциклиба в комбинации с летрозолом и летрозола в комбинации с плацебо в качестве терапии первой линии у женщин в постменопаузе с HR+/HER2- мРМЖ 3 .

Результаты клинического исследования PALOMA-2 показали, что прием препарата Ибранса® (палбоциклиб) в комбинации с летрозолом в качестве первой линии у женщин с распространенным или метастатическим эстроген-позитивным (ER+) в отсутствие гиперэкспрессии к HER2- РМЖ способствует значительному улучшению выживаемости без прогрессирования наряду с благоприятным профилем безопасности.

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы PALOMA-3 4 , результаты которого послужили основанием для регистрации препарата Ибранса® (палбоциклиб) в России, сравнивали эффективность и безопасность палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом с таковыми фулвестранта в комбинации с плацебо у женщин с ER+/HER2- мРМЖ на фоне прогрессирования заболевания после предшествующей эндокринной терапии.

В исследовании участвовала 521 больная с прогрессирующим на фоне предшествующей эндокринной терапии РМЖ. Пациентки в соотношении 2:1 были рандомизированы в группу палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Главным критерием эффективности служила выживаемость без прогрессирования. Вторичными критериями были общая выживаемость, частота объективных ответов, частота клинического улучшения (ответ на лечение и стабилизация болезни), безопасность.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,5 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 9,2–11,0) в группе фулвестранта и палбоциклиба и 4,6 месяца (95% ДИ 3,5–5,6) в группе фулвестранта и плацебо (соотношение рисков 0,46; 95% ДИ 0,36–0,59; р 5 .

Висцеральный криз – выраженная органная дисфункция, определяемая на основе симптомов, лабораторных нарушений и скорости прогрессирования заболевания. Висцеральный криз не является синонимом простого наличия висцеральных метастазов, а определяется степенью органных нарушений, свидетельствующих о клинической необходимости назначения лечения, позволяющего быстро достичь эффекта. Дальнейшее лечение при его неэффективности может оказаться нецелесообразным, поэтому предпочтительна химиотерапия 6 .

При наличии висцеральных метастазов с относительно невысоким темпом роста у пациентки с нормальными лабораторными показателями, минимальными симптомами назначают эндокринную терапию.

Еще одним противопоказанием к назначению эндокринотерапии является рефрактерность к гормональным препаратам. Тем не менее в американских рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная всеобщая онкологическая сеть) подчеркивается необходимость проведения не менее трех попыток гормонотерапии пациенткам с рецептор-позитивным РМЖ с выявленной рефрактерностью. Первичная резистентность – рецидив в течение первых двух лет адъювантной терапии или прогрессирование в течение шести месяцев первой линии эндокринотерапии метастатической болезни. Вторичная (приобретенная) резистентность определяется в случае развития рецидива после двух лет адъювантной терапии или прогрессирования спустя более шести месяцев первой линии эндокринотерапии. Однако большинство современных исследований включает определенную долю больных с рефрактерностью к эндокринотерапии. В рамках субанализа эта когорта часто выигрывает от новых вариантов терапии не меньше, чем больные без рефрактерности.

Таким образом, эндокринная терапия может быть эффективна при HR+ РМЖ, в том числе у больных в пременопаузе (при условии выключения функции яичников), при низком, но определяемом уровне экспрессии рецепторов, при наличии висцеральных метастазов.

Сегодня подавляющее большинство больных получают разнообразную адъювантную эндокринотерапию, что необходимо учитывать при разработке тактики их лечения. В последние годы спектр препаратов для лечения рецептор-позитивного мРМЖ расширился. Кроме известных препаратов, таких как тамоксифен и ингибиторы ароматазы, появились еще более эффективные препараты.

По мнению зарубежных экспертов, значимым достижением в лечении люминального мРМЖ за последние два года стало появление нового класса агентов – ингибиторов CDK 4/6 (палбоциклиб) в комбинации с эндокринотерапией. Высокие дозы фулвестранта показали незначительное увеличение выживаемости без прогрессирования – всего на один месяц, но значимое увеличение общей выживаемости – на 4,1 месяца. Согласно результатам клинических исследований, комбинированная терапия фулвестрантом и палбоциклибом в первой линии увеличивает время прогрессирования роста опухоли, обеспечивает хороший ответ на прием препарата, улучшает качество жизни большинства пациенток.

Другой доступной опцией для комбинации с эндокринотерапией является эверолимус. Показано увеличение выживаемости без прогрессирования до шести месяцев без существенного увеличения показателей общей выживаемости и ценой значимой токсичности 7 .

По мнению большинства международных экспертов (NCCN), единственным вариантом гормонотерапии у больных с гормонозависимым мРМЖ, который удостоен первого уровня доказательности, является комбинация палбоциклиба и фулвестранта.

В заключение Н.В. Жуков подчеркнул, что базовые установки, касающиеся лечения рецептор-позитивного РМЖ, усвоены не всеми и требуют постоянного повторения. Из-за отсутствия данных об увеличении общей выживаемости основным критерием выбора остается магнитуда выигрыша в выживаемости без прогрессирования, переносимости и уровне качества жизни.

Применение препарата Ибранса® существенно замедляет прогрессирование опухолевого процесса и увеличивает продолжительность жизни пациенток. Ибранса® является первым утвержденным FDA средством из нового класса противораковых средств – ингибиторов CDK 4/6. Препарат одобрен в Российской Федерации для лечения HR+/HER2- местнораспространенного или мРМЖ в комбинации с фулвестрантом после предшествующей гормональной терапии.

Читайте также: