Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

Результаты исследований характеризуют роль цитокинов в развитии ревматических, аутоиммунных процессах, патологических синдромов при инфекционных заболеваниях. Выявлено повышение синтеза, содержания в крови и особенно в синовиальной жидкости интерлейкинов- 1, 6 (ИЛ-1, 6) и фактора некроза опухоли (ФНО-a) у больных ревматоидным артритом. Установлена корреляция концентрации ИЛ-6 в крови и синовиальной жидкости с активностью аутоиммунного процесса, выраженностью клинической симптоматики и рядом лабораторных показателей.

От баланса цитокинов зависит течение локального воспалительного процесса. Повышение уровня ИЛ-1, 6 характерно также для системной красной волчанки, аутоиммунного гломерулонефрита, псориаза, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся воспалением. Показана роль ИЛ-1 в повышении проницаемости капилляров бронхов. При аутоиммунной патологии щитовидной железы происходит продукция ИЛ-1, 6 в ткани этого органа. Синтез аутоантител В-лимфоцитами усиливают ИЛ-5, 10. В развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа при разных заболеваниях важное значение принадлежит ИЛ-12. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-a играют ключевую патогенетическую роль при септическом шоке. Антитела к этим цитокинам значительно снижают выраженность клинической симптоматики. Эти же цитокины и ИЛ-6 участвуют в патогенезе развития кахексии. Показано, что содержание ИЛ-1, 6 и ФНО-a повышается при различных травмах, а также после хирургических операций. Выявлено, что развитие аллергических реакций связано с повышенной выработкой ИЛ-4, усиливающего продукцию иммуноглобулина Е, а также ИЛ-3 как фактора роста тучных клеток и ИЛ-5, способствующего росту и дифференцировке эозинофилов.

Цитокины могут служить ростовым фактором для клеток некоторых опухолей. Иногда опухолевые клетки сами продуцируют цитокины, являющиеся аутокринными факторами роста. Но цитокины являются и важными противоопухолевыми факторами, что активно используется при лечении злокачественных новообразований. Так интерферон (ИФН) и ФНО оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, индуцируя их апоптоз. Многие цитокины реализуют противоопухолевое действие через ИС. Так ИФНg усиливает противоопухолевую активность макрофагов; ИЛ-2 активирует естественные киллеры, стимулирует функцию цитотоксических Т - лимфоцитов.

Патология, обусловленная недостаточной продукцией цитокинов, относится к группе иммунодефицитов. При Т-клеточных иммунодефицитах полностью подавлена или ослаблена выработка лимфокинов - ИЛ-2, 4, ИФНg и других. Установлено, что важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно инфекционных, играет нарушение нормального баланса между цитокинами, синтезируемыми Th-1 и Th-2-лимфоцитами-хелперами. Неблагоприятное течение таких заболеваний связана с преобладанием Th-2-ответа и ингибированием реагирования Th-1-клеток. Стимуляция последнего приводит к благоприятному исходу заболевания при туберкулёзе, кандидозе, столбняке, инфицировании плазмодиями, хламидиями, листериями. Однако, при гельминтозах протективным является Th-2-ответ. Комплекс цитокинов, продуцируемых Th-1, в значительной степени обусловливает поражение при аутоиммунных процессах. Поскольку ИФНg ответственен за индукцию выработки провоспалительных цитокинов, положительный терапевтический эффект может быть достигнут при усилении Th-2-звена иммунного ответа и подавлении Th-1-звена. Напротив, поражение при аллергических заболеваниях обусловлено цитокинами, синтезируемыми Th-2 и стратегия цитокиновой терапии должна иметь противоположную направленность, состоящую в стимуляции Th-1-ответа. Отторжение трансплантата, а также острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) связана с активностью Th - 1 - лимфоцитов и их продуктов. Преодоление реакции отторжения может быть достигнуто с помощью супрессии этой формы ответа, тогда как при хронической РТПХ преобладает противоположная тенденция. Приведенные результаты исследований позволяют уточнить традиционные подходы к лечению многих заболеваний. На этой основе строится современная стратегия использования цитокинов в качестве иммуномодуляторов в клинической медицине.

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

Соснина А. В., Великая Н. В., Аутеншлюс А. И.

Информационно-методическое пособие / Новосибирск — 2013 г.

Книга предназначена для научных сотрудников, преподавателей ВУЗов и врачей, интересующихся иммунологией, патологической физиологией и онкологией.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе

Гуморальная регуляция биологических эффектов цитокинов при опухолевой прогрессии

Цитокины — это группа веществ белковой природы, участвующих в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития и относящихся к медиаторам воспаления. По механизмам действия цитокины, подразделяющиеся на провоспалительные, противовоспалительные и ростовые, контролируют продукцию, обеспечивают мобилизацию и активацию клеток — участников воспаления, регулируют клеточный и гуморальный иммунный ответ и обладают собственными иммунными функциями (цитотоксические, противовирусные) (Фрейдлин И. С., 1998). Один и тот же цитокин может влиять на разные типы клеток, обладая плейотропностью биологического действия. Цитокины могут продуцироваться различными видами клеток и являться агонистами или антагонистами по выполняемым функциям (Кадагидзе З. Г., 2003). .

/ Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

Соснина А. В. Великая Н. В.

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных ново —

Образований / Соснина А. В., Великая Н. В., Аутеншлюс А. И. – Новосибирск : Вектор-Бест, 2013. – 80 с.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе.

Гуморальная регуляция биологических эффектов

Цитокинов при опухолевой прогрессии.

Цитокины – это группа веществ белковой природы, участвующих в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития и относящихся к медиаторам воспаления. По механизмам действия цитокины, подразделяющиеся на провоспалительные, противовоспалительные и ростовые, контролируют продукцию, обеспечивают мобилизацию и активацию клеток – участников воспаления, регулируют клеточный и гуморальный иммунный ответ и обладают собственными иммунными функциями (цитотоксические, противовирусные) (Фрейдлин И. С., 1998). Один и тот же цитокин может влиять на разные типы клеток, обладая плейотропностью биологического действия. Цитокины могут продуцироваться различными видами клеток и являться агонистами или антагонистами по выполняемым функциям (Кадагидзе З. Г., 2003).

Следования показали, что их биологические эффекты распространяются далеко за пределы иммунной системы, поэтому эти биологически активные вещества были названы цитокинами. Этот термин был впервые предложен Stanley Cohen в 1974 году

(Cohen S. et al., 1974).

Цитокины подразделяются на интерфероны (IFN-), факторы роста гемопоэтических клеток (CSF), семейство интерлей — кина-1, семейство фактора некроза опухолей (TNF), хемокины, факторы роста и дифференцировки Т — и В лимфоцитов, группу интерлейкина-6, трансформирующие ростовые факторы (TGF) (Симбирцев А. С., 2002; Tedgui A., Mallat Z., 2006).

Известно, что цитокины могут продуцироваться различными клетками организма: моноцитами, макрофагами, Т — и В лимфоцитами, NK-клетками, дендритными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, клетками Лангерганса, купферовскими клетками печени, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, клетками стромы костного мозга (Pradeep A. R. et al., 2009; Kannanganat S. et al., 2007; Page G. et al., 2004).

В периферической крови продуцентами цитокинов являются лимфоциты, моноциты, NK-клетки, гранулоциты и тром-

Боциты. Лимфоциты, как известно, в зависимости от наличия на их поверхности молекулярных структур (рецепторов, маркеров) делятся на Т — и В лимфоциты. Т-лимфоциты, в свою очередь, разделяются на Т-хелперы (CD4) и Т-киллеры (CD8). Среди Т-хелперов различают T-хелперы 1 (Th1) и Т-хелперы 2 (Th2) (Boom W. H. et al, 1988; Sornasse T. et al., 1996).

T-хелперы 1 (Th1) продуцируют IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-21 гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM–CSF), интерферон-гамма (IFN-γ), фак-

Тор некроза опухоли-β (TNF-β); Т-хелперы 2 (Th2) – IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-19, IL-22, IL-25 и GM–CSF (Park S. H. et al., 2001; Gui J. et al., 2012).

СредиТ-лимфоцитоввыделяюттакжеТ-хелперы17(Th17), продуцирующие IL-17, IL-22, IL-26, IL-6 и Т-регуляторные клетки, выделяющие трансформирующий ростовой фактор β

(TGF-β) и IL-10 (Ouaked N. et al., 2009; Курганова Е. В. и др., 2008; Schmidt-Weber C., 2010).

В свою очередь, В лимфоциты могут продуцировать IL-1,

А также TGF-β (Tayal V., Kalra B. S., 2008).

Макрофаги – фагоцитирующие мононуклеары, которые способны к синтезу IFN-γ, МСР-1, IL-1, IL-6, IL-10, IL-23, IL-12, TGF — β, TNF-α, IL-17, IL-23, IL-1Ra, фактора роста эндотелия со-

Судов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF) и эндотелина

(Lamagna C. et al., 2006; Пинегин Б. В., Карсонова М. И. 2009).

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы также продуцируют цитокины (Stejskal S. et al., 2010). В частности, нейтрофи-

Лы могут секретировать IL-8, IL-1β, IL-1α, TNF-α, IL-1Ra, IL-18,

Ростовые факторы и хемокины, которые способны участвовать в хронических и острых воспалительных реакциях, регулируя активность и тяжесть воспалительного процесса (Hatanaka E. et al., 2006; Nikolaus S. et al., 1998).

Эозинофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, хемокины (СС, СХС), рецепторы к ним и цитоки-

Ны – IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые, в свою оче-

Редь, активируют другие клетки, участвующие в развитии вос-

Паления (Oliveira S. H., Lukacs N. W., 2003; Woerly G. et al.,1999).

Базофилы, являясьисточникомIL-3,IL-4,IL-5иIL-6(Seder R. A. et al., 1991), способны, кроме того, продуцировать IL-13 по-

Сле их обработки IL-18 или IL-33 (Kroeger K. M. et al., 2009). NK-клетки являются потенциальными продуцентами

IFN-γ, GM–CSF и TNF-α, которые способствуют развитию вос-

Палительной реакции. Кроме этого, отмечена возможность вы-

Работки этими клетками IL-5, IL-6, IL-4, IL-10, TGF-β, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-22 и различных хемокинов семейств СС,

СХС (Souza-Fonseca-Guimaraes F. et al., 2012; Au-Yeung B. B, Fowell D. J., 2007).

Тромбоциты, участвующие в развитии местных воспалительных реакций, могут быть источниками хемокинов СС и СХС семейств, ростовых факторов и IL-1β, который выделяется при их активировании тромбином в микрососудистом русле

(Lindemann S. et al., 2001).

Таким образом, изучение цитокинпродуцирующей функции иммунокомпетентных клеток и роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в том числе и злокачественных новообразований, является актуальной проблемой современной медицины.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе

Как известно, в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований играет роль совокупность наследственных, эндо — и экзогенных факторов. По этиологии новообразования подразделяют на наследственные и спорадические (Arnold C. N. et al., 2005; Hardy R. G. et al., 2000). Существуют две версии патогенетических механизмов возникновения спорадического рака. По первой версии он может развиваться в виде непосредственного перехода от нормальной клетки к злокачественной. По второй версии, которой придерживается большинство исследователей, развитие носит последовательный характер, заключающийся в снижении на фоне хронического воспалительного процесса дифференцировки эпителиальных клеток, усилении их пролиферации, результатом чего является возникновение клеточного атипизма и, как следствие, – развитие злокачественного новообразования (O’Connor P. M. et al., 2010; Potter J. D., 1999;

Рахимова О. Ю., Александров В. Б., 2008).

Согласно современным представлениям о взаимодействии злокачественного новообразования с обеспечивающими гомеостаз организма факторами, хотя антигены опухолевых клеток и распознаются иммунной системой (Crimeen-Irwin B. et al., 2005; Casiano C. A. et al., 2006; Ostrand-Rosenberg S., 2008),

Элиминация трансформированных клеток происходит далеко

Толерантность к аутоантигенам подразделяют на центральную и периферическую. Центральную толерантность обеспечивает негативная селекция аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, в результате которой клетки, способные отвечать на антигены своего организма, удаляются с помо-

Щью апоптоза (Sprent J., Kishimoto H., 2001).

Тем не менее часть аутореактивных Т-лимфоцитов все же избегает уничтожения в тимусе и, мигрируя на периферию, вступает в контакт с аутоантигенами (в случае злокачественного новообразования – с опухолеассоциированными антигенами), связанными с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на мембранах дендритных клеток (Pan P. Y. et al., 2008).

Результат этого взаимодействия может быть различным. Т-лимфоцит, даже прошедший селекцию в тимусе, благодаря слабой способности к связыванию имеющегося на его поверхности Т-клеточного рецептора (TcR) с аутоантигеном, после взаимодействия с антигенпрезентирующей клеткой не подвергается активации, так как большинство комплексов TcR-ОАА-MHC нестабильно и продолжительность существования этих комплексов недостаточна для активации Т-клеток (McMahan R. H. et. al., 2006; Jiang H., Chess L., 2009). Но даже если активация все-таки произошла, это еще не значит, что Т-лимфоцит сможет полностью реализовать свой реактивный потенциал (Frey

A. B., Monu N., 2006; Chan C. W., Housseau F., 2008; Li G. et al., 2008; Sittler T. et al., 2008). На случай возникновения подоб-

Ной ситуации в организме имеется механизм периферической толерантности, которую обеспечивают регуляторные Т-клетки, экспрессирующие в большом количестве рецептор IL-2 (CD25) и конкурирующие за IL-2 с эффекторными клетками, что приводит к супрессии пролиферации последних (Mays L. E., Chen Y. H., 2007). Фактор Foxp3 регуляторных Т-клеток, принадлежащий к семейству факторов транскрипции, выступает в качестве антагониста ядерного фактора активации Т-лимфоцитов

– NFAT, конкурируя с ним за места связывания с ДНК, что приводит к ингибированию продукции цитокинов эффектор-

Ными Т-лимфоцитами (Li B., Greene M. I., 2008; Torgerson T. R. et. al., 2009). Связывание CTLA-4 регуляторных Т-клеток c костимулирующими молекулами CD80/CD86 на Т-эффекторах, вызывающее прямую передачу негативного сигнала, также ингибирует пролиферацию, функциональную активность Т-клеток и продукцию ими IL-2 (Фрейдлин И. С., 2005). Взаимодействие CTLA-4 с CD80/CD86 на дендритных клетках вызывает синтез в них фермента, катализирующего превращение триптофана в метаболиты, оказывающие иммуносупрессивное влияние на микроокружение (Adler H. S., Steinbrink K., 2007; Wilczynski J. R. et. al., 2008). Кроме того, регуляторные Т-клетки секретируют цитокины TGF-β и IL-10, под влиянием которых Т-хелперы могут дифференцироваться в регуляторные клетки

(Ярилин А. А., Донецкова А. Д., 2006; Lehner T., 2008). Было показано, что при злокачественных новообразованиях, в частности опухолях желудочно-кишечного тракта, повышено количество регуляторных Т-клеток как в периферической крови и регионарных лимфоузлах, так и среди инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также повышена экспрессия лимфоцитами периферической крови Foxp3 и мРНК TGF-β (Чуров А. В. и др., 2009; Kawaida H. et al., 2005; Loddenkemper C. et al., 2006; Ling K. L. et al., 2007; Mizukami Y. et al., 2008).

Растущая опухоль и ее микроокружение способны продуцировать ряд факторов, запускающих различные механизмы ускользания неоплазмы от противоопухолевого надзора орга-

Низма хозяина (Харченко Е. П., 2011; Kim R. et al., 2007; Jain S. et al., 2008; Lesina M. et al., 2011; Tsujimoto H. et al., 2010).

К этим факторам относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-10, TGF-β, простагландин Е2, растворимый фосфа-

Тидилсерин, растворимые Fas, FasL и MICA, которые оказывают иммуносупрессивное действие и способствуют инвазии и ме-

Тастазированию (Solberg T. D. et al., 2008; Lima L. G. et al., 2009). TGF-β ингибирует продукцию NK-клетками IFN-γ и антителозависимую клеточную цитотоксичность через фосфорилирова-

Ние белка SMAD3 (Trotta R. et al, 2008).

Большую роль в защите от воздействия иммунокомпетентных клеток играет микроокружение опухоли, которое представлено лимфоцитами, макрофагами, незрелыми дендритными клетками,

Гранулоцитами и фибробластами (Butcher D. T. et al., 2009; Kumar S., Weaver V. M., 2009; Srikrishna G., Freeze H. H., 2009). Опухоль и ее микроокружение вырабатывают IL-10, IL-6, аденозин, индуцированный гипоксией фактор HIF-1α и TGF-β, которые препятствуют реализации цитотоксического потенциала мигрировавших в очаг злокачественного роста лимфоцитов, угнетая их функциональную активность и перестраивая их фенотип (Bhardwaj N., 2007; Sitkovsky M. V. et al., 2008; Tan A. R. et al., 2009).

При ассоциации злокачественных новообразований с хроническим воспалением большинство аденокарцином содержат воспалительные инфильтраты, образованные макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, которые, продуцируя различные цитокины, в том числе провоспалительные, оказывают влияние на опухолевую инициацию, рост и прогрессию злокачественных новообразований (Burstein E. et al., 2008). Медиаторы воспаления, продуцируемые инфильтрирующими опухоль лейкоцитами, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и т. п., взаимодействуя с рецепторами на клетках-мишенях, в частности на опухолевых клетках и клетках микроокружения, также вовлекаются в реализацию процессов, обеспечивающих жизнедеятельность злока-

Чественного новообразования (Elaraj D. M. et al., 2006; Kulbe H. et al., 2007; Millar H. J. et al., 2008; Studebaker A. W. et al., 2008).

Активация В клеточного звена и развитие гуморального ответа на опухолеассоциированные антигены, относящиеся к компонентам аутоиммунитета, вместо антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности приводят к выработке антител, которые блокируют антигенные детерминанты клеток неоплазмы, препятствуя их распознаванию (Барышников А. Ю., 2003; Fu S. L. et al., 2008; Tan E. M., Zhang J., 2008).

Не только лимфоциты, но и макрофаги, мигрируя в очаг опухолевого роста, под влиянием микроокружения приобретают свойства, которые вынуждают их работать на благо опухо-

Ли. Такие макрофаги начинают секретировать целый спектр цитокинов и ростовых факторов, например TNF-α, VEGF, эпидермальный ростовой фактор EGF, матриксные металлопротеиназы, которые усиливают пролиферативную активность опухолевых клеток, обеспечивают рост сосудов и привлекают в очаг другие лейкоциты, которые, оказавшись рядом с опухолью, подвергаются аналогичной трансформации, в результате чего их функционирование обеспечивает дальнейшую опухолевую про-

Грессию (Bellamy W. T. et al., 2001; Pollard J. W., 2008; Quante M., Wang T. C., 2008).

Среди клеток опухолевого микроокружения, способных подавлять Т-клеточный ответ на опухолеассоциированные антигены, следует выделить незрелые дендритные клетки, которые присутствуют в организме и в норме, являясь одним из многочисленных факторов толерантности к собственным антигенам. Эти клетки характеризуются низким уровнем процессинга антигенов, невысокой поверхностной экспрессией молекул MHC и низкой экспрессией молекул ко-стимуляции. Они активно захватывают антигены из окружающей среды, но не могут активировать Т-клетки, а напротив, вызывают их анергию или трансформацию в регуляторные клетки (Пащенков М. В.,

Пинегин Б. В., 2006; Kim R. et al., 2006; Dhodapkar M. V. et al., 2008; Gao F. et al., 2008; Palucka A. K. et al., 2008). Кроме того,

Незрелые миелоидные клетки, являющиеся предшественниками дендритных клеток, продуцируя кислородные радикалы и пероксинитрит, модифицируют Т-клеточный рецептор CD8+- лимфоцитов, вследствие чего нарушается его взаимодействие с MHC в процессе антигенной презентации (Nagaraj S. et al., 2007; Cheng P. et al., 2008; Osada T. et al., 2008).

Кроме мононуклеарных клеток с неоплазмой взаимодействуют и полиморфноядерные лейкоциты, роль которых в опухолевой прогрессии неоднозначна. С одной стороны, в экспериментальных исследованиях показано, что нейтрофилы обладают прямым селективным цитостатическим и цитотоксическим действием в отношении опухолевых клеток in vitro и подавляют рост опухолей in vivo (Zivkovic M. et al., 2005), они первыми мигрируют к опухоли на ранних этапах ее формирования и накапливаются в зонах интенсивного роста, разрушая ее клетки с помощью дефенсинов, активных форм кислорода и протеолитических фер-

Ментов (Bru A. et al., 2004; Nakao S. et al., 2005). С другой сторо-

Ны, на более поздних стадиях инфильтрация опухоли нейтро-

Соснина А.В. Великая Н.В.

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных ново -

образований / Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. – Новосибирск : Вектор-Бест, 2013. – 80 с.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе .

Гуморальная регуляция биологических эффектов

цитокинов при опухолевой прогрессии .

следования показали, что их биологические эффекты распространяются далеко за пределы иммунной системы, поэтому эти биологически активные вещества были названы цитокинами. Этот термин был впервые предложен Stanley Cohen в 1974 году

(Cohen S. et al., 1974).

Цитокины подразделяются на интерфероны (IFN-), факторы роста гемопоэтических клеток (CSF), семейство интерлей- кина-1, семейство фактора некроза опухолей (TNF), хемокины, факторы роста и дифференцировки Т- и В лимфоцитов, группу интерлейкина-6, трансформирующие ростовые факторы (TGF) (Симбирцев А. С., 2002; Tedgui A., Mallat Z., 2006).

Известно, что цитокины могут продуцироваться различными клетками организма: моноцитами, макрофагами, Т- и В лимфоцитами, NK-клетками, дендритными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, клетками Лангерганса, купферовскими клетками печени, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, клетками стромы костного мозга (Pradeep A. R. et al., 2009; Kannanganat S. et al., 2007; Page G. et al., 2004).

В периферической крови продуцентами цитокинов являются лимфоциты, моноциты, NK-клетки, гранулоциты и тром-

боциты. Лимфоциты, как известно, в зависимости от наличия на их поверхности молекулярных структур (рецепторов, маркеров) делятся на Т- и В лимфоциты. Т-лимфоциты, в свою очередь, разделяются на Т-хелперы (CD4) и Т-киллеры (CD8). Среди Т-хелперов различают T-хелперы 1 (Th1) и Т-хелперы 2 (Th2) (Boom W. H. et al, 1988; Sornasse T. et al., 1996).

тор некроза опухоли-β (TNF-β); Т-хелперы 2 (Th2) – IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-19, IL-22, IL-25 и GM–CSF (Park S. H. et al., 2001; Gui J. et al., 2012).

(TGF-β) и IL-10 (Ouaked N. et al., 2009; Курганова Е. В. и др., 2008; Schmidt-Weber C., 2010).

В свою очередь, В лимфоциты могут продуцировать IL-1,

а также TGF-β (Tayal V., Kalra B. S., 2008).

Макрофаги – фагоцитирующие мононуклеары, которые способны к синтезу IFN-γ, МСР-1, IL-1, IL-6, IL-10, IL-23, IL-12, TGF- β, TNF-α, IL-17, IL-23, IL-1Ra, фактора роста эндотелия со-

судов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF) и эндотелина

(Lamagna C. et al., 2006; Пинегин Б. В., Карсонова М. И. 2009).

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы также продуцируют цитокины (Stejskal S. et al., 2010). В частности, нейтрофи-

лы могут секретировать IL-8, IL-1β, IL-1α, TNF-α, IL-1Ra, IL-18,

ростовые факторы и хемокины, которые способны участвовать в хронических и острых воспалительных реакциях, регулируя активность и тяжесть воспалительного процесса (Hatanaka E. et al., 2006; Nikolaus S. et al., 1998).

Эозинофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, хемокины (СС, СХС), рецепторы к ним и цитоки-

ны – IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые, в свою оче-

редь, активируют другие клетки, участвующие в развитии вос-

паления (Oliveira S. H., Lukacs N. W., 2003; Woerly G. et al.,1999).

Базофилы,являясьисточникомIL-3,IL-4,IL-5иIL-6(Seder R. A. et al., 1991), способны, кроме того, продуцировать IL-13 по-

сле их обработки IL-18 или IL-33 (Kroeger K. M. et al., 2009). NK-клетки являются потенциальными продуцентами

IFN-γ, GM–CSF и TNF-α, которые способствуют развитию вос-

палительной реакции. Кроме этого, отмечена возможность вы-

работки этими клетками IL-5, IL-6, IL-4, IL-10, TGF-β, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-22 и различных хемокинов семейств СС,

СХС (Souza-Fonseca-Guimaraes F. et al., 2012; Au-Yeung B.B, Fowell D. J., 2007).

(Lindemann S.et al., 2001).

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе

Как известно, в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований играет роль совокупность наследственных, эндо- и экзогенных факторов. По этиологии новообразования подразделяют на наследственные и спорадические (Arnold C. N. et al., 2005; Hardy R. G. et al., 2000). Существуют две версии патогенетических механизмов возникновения спорадического рака. По первой версии он может развиваться в виде непосредственного перехода от нормальной клетки к злокачественной. По второй версии, которой придерживается большинство исследователей, развитие носит последовательный характер, заключающийся в снижении на фоне хронического воспалительного процесса дифференцировки эпителиальных клеток, усилении их пролиферации, результатом чего является возникновение клеточного атипизма и, как следствие, – развитие злокачественного новообразования (O’Connor P. M. et al., 2010; Potter J. D., 1999;

Рахимова О. Ю., Александров В. Б., 2008).

элиминация трансформированных клеток происходит далеко

щью апоптоза (Sprent J., Kishimoto H., 2001).

A. B., Monu N., 2006; Chan C. W., Housseau F., 2008; Li G. et al., 2008; Sittler T. et al., 2008). На случай возникновения подоб-

ной ситуации в организме имеется механизм периферической толерантности, которую обеспечивают регуляторные Т-клетки, экспрессирующие в большом количестве рецептор IL-2 (CD25) и конкурирующие за IL-2 с эффекторными клетками, что приводит к супрессии пролиферации последних (Mays L. E., Chen Y. H., 2007). Фактор Foxp3 регуляторных Т-клеток, принадлежащий к семейству факторов транскрипции, выступает в качестве антагониста ядерного фактора активации Т-лимфоцитов

– NFAT, конкурируя с ним за места связывания с ДНК, что приводит к ингибированию продукции цитокинов эффектор-

ными Т-лимфоцитами (Li B., Greene M. I., 2008; Torgerson T. R. et. al., 2009). Связывание CTLA-4 регуляторных Т-клеток c костимулирующими молекулами CD80/CD86 на Т-эффекторах, вызывающее прямую передачу негативного сигнала, также ингибирует пролиферацию, функциональную активность Т-клеток и продукцию ими IL-2 (Фрейдлин И. С., 2005). Взаимодействие CTLA-4 с CD80/CD86 на дендритных клетках вызывает синтез в них фермента, катализирующего превращение триптофана в метаболиты, оказывающие иммуносупрессивное влияние на микроокружение (Adler H. S., Steinbrink K., 2007; Wilczynski J. R. et. al., 2008). Кроме того, регуляторные Т-клетки секретируют цитокины TGF-β и IL-10, под влиянием которых Т-хелперы могут дифференцироваться в регуляторные клетки

низма хозяина (Харченко Е. П., 2011; Kim R. et al., 2007; Jain S. et al., 2008; Lesina M. et al., 2011; Tsujimoto H. et al., 2010).

К этим факторам относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-10, TGF-β, простагландин Е2, растворимый фосфа-

тидилсерин, растворимые Fas, FasL и MICA, которые оказывают иммуносупрессивное действие и способствуют инвазии и ме-

тастазированию (Solberg T. D. et al., 2008; Lima L. G. et al., 2009). TGF-β ингибирует продукцию NK-клетками IFN-γ и антителозависимую клеточную цитотоксичность через фосфорилирова-

ние белка SMAD3 (Trotta R. et al, 2008).

гранулоцитами и фибробластами (Butcher D.T . et al., 2009; Kumar S., Weaver V. M., 2009; Srikrishna G., Freeze H.H ., 2009). Опухоль и ее микроокружение вырабатывают IL-10, IL-6, аденозин, индуцированный гипоксией фактор HIF-1α и TGF-β, которые препятствуют реализации цитотоксического потенциала мигрировавших в очаг злокачественного роста лимфоцитов, угнетая их функциональную активность и перестраивая их фенотип (Bhardwaj N., 2007; Sitkovsky M. V. et al., 2008; Tan A.R . et al., 2009).

чественного новообразования (Elaraj D. M. et al., 2006; Kulbe H. et al., 2007; Millar H. J. et al., 2008; Studebaker A. W. et al., 2008).

ли. Такие макрофаги начинают секретировать целый спектр цитокинов и ростовых факторов, например TNF-α, VEGF, эпидермальный ростовой фактор EGF, матриксные металлопротеиназы, которые усиливают пролиферативную активность опухолевых клеток, обеспечивают рост сосудов и привлекают в очаг другие лейкоциты, которые, оказавшись рядом с опухолью, подвергаются аналогичной трансформации, в результате чего их функционирование обеспечивает дальнейшую опухолевую про-

грессию (Bellamy W. T. et al., 2001; Pollard J. W., 2008; Quante M., Wang T. C., 2008).

Пинегин Б. В., 2006; Kim R. et al., 2006; Dhodapkar M. V. et al., 2008; Gao F. et al., 2008; Palucka A. K. et al., 2008). Кроме того,

незрелые миелоидные клетки, являющиеся предшественниками дендритных клеток, продуцируя кислородные радикалы и пероксинитрит, модифицируют Т-клеточный рецептор CD8+- лимфоцитов, вследствие чего нарушается его взаимодействие с MHC в процессе антигенной презентации (Nagaraj S. et al., 2007; Cheng P. et al., 2008; Osada T. et al., 2008).

ментов (Bru A. et al., 2004; Nakao S. et al., 2005). С другой сторо-

ны, на более поздних стадиях инфильтрация опухоли нейтро-

Читайте также: