Распад коллагена усиливается при воспалительных процессах и опухолях

Биохимия соединительной ткани.

Соединительная ткань выполняет структурные и опорные функции. Сухожилия, связки, хрящи – элементы соединительной ткани.

Соединительная ткань окружает кровеносные сосуды, образует важную в структурном отношении подкожную клетчатку, связывает между собой клетки отдельных тканей, заполняет пространство между клетками так называемым основным веществом.

Существуют три главных молекулярных компонента соединительной ткани: два фибриллярных белка – коллаген и эластин и протеогликаны – семейство гибридных молекул, представляющих собой белки, ковалентно связанные с полисахаридами.

Фибриллы коллагена не растягиваются, а фибриллам эластина характерна высокая степень растяжимости.

Сухожилия, при помощи которых мышечное усилие передается костям, состоят, в основном, из коллагена. Связки, богатые эластином, соединяют кости скелета и удерживают их в суставах. Они должны быть гибкими и эластичными. Протеогликаны выполняют функцию основного вещества, в которое погружены или которым покрыты волокнистые элементы соединительной ткани. Протеогликаны содержат много полисахарида и относительно мало белка.

Протеогликаны играют также роль межтканевых прослоек и служат смазочным материалом в суставах.

Коллаген, эластин и протеогликаны синтезируются в фибробластах и хондроцитах – специализированных клетках соединительной ткани. Затем эти белки выталкиваются из клеток и приобретают структурную организацию, свойственную различным элементам соединительной ткани.

Синтез коллагена.

В организме человека основная масса коллагена синтезируется высокоспециализированными клетками – остеобластами в костях, одонтобластами в зубной ткани, хондробластами в хрящах, фибробластами в мягких опорных тканях (сухожилиях, связках, фасциях), паренхиматозных органах и мышечной ткани. Все эти типы клеток имеют мезодермальное происхождение. Коллаген некоторых базальных мембран (капсулы хрусталика, почечных клубочков) имеет эктодермальное происхождение. Коллагенсинтезирующие клетки производят также и другие структурные компоненты соединительной ткани: эластин, гликопротеиды, гликозаминогликаны.

Образование фибриллярного белка коллагена подчиняется общей схеме синтеза белка. В то же время для его осуществления необходимы специальные системы, обеспечивающие реакции гидроксилирования пролина и лизина с образованием оксипролина и оксилизина.(См. 3а).

Коллагены содержат около 35% остатков глицина и примерно 11% остатков аланина. Другим отличительным признаком коллагена является высокое содержание в нем пролина и 4-гидроксипролина, на их долю приходится около 21% всех аминокислотных остатков коллагена. Преобладание четырех аминокислот над всеми другими определяет относительно низкую питательную ценность белка (желатины). Пролин и гидроксипролин образуют изгибы в полипептидной цепи и поэтому вторичная структура белка представлена в этих участках b-складчатостью (так как присутствие этих аминокислот несовместимо с a-спиралью.

Первичная структура коллагена характеризуется высоким содержанием глицина (около 35%) и аланина (11%), а также пролина и оксипролина.

Вторичная структура представлена b-складчатостью, так как высокое содержание пролина и оксипролина несовместимо с образованием a-спирали.

Коллаген синтезируется в форме предшественника – проколлагена. Проколлаген содержит дополнительные N- и С-концевые пептиды, содержащие 120 – 130 аминокислотных остатков, среди которых нет либо очень мало пролина и глицина, много кислых остатков и цистеина. Дополнительные пептиды не способны образовывать спираль коллагенового типа, роль их окончательно еще не выяснена. После освобождения a-цепей из полисом между остатками цистеина в N-концевых пептидах образуются дисульфидные связи. Эти связи, по-видимому, необходимы для формирования тройной спирали коллагенового типа в той части молекулы предшественника, которая соответствует будущей молекуле коллагена.

Полагают, что дополнительные N-концевые пептиды могут препятствовать образованию внутри клеток нерастворимых молекулярных агрегатов либо участвовать в фибриллогенезе, где они служат "ориентационными" пептидами.

Дополнительные С-концевые пептиды проколлагена изучены мало. Показано, что они неспирализованы и в молекуле проколлагена соединены друг с другом дисульфидными связями.

Известно, что свободные оксипролин и оксилизин не включаются в полипептидные цепи коллагена в процессе трансляции. Их остатки образуются в результате ферментативного гидроксилирования остатков пролина и лизина, включенных в состав полипептидов. Считают, что процессы гидроксилирования пролтна и лизина идут на рибосомах после достижения синтезируемой цепью определенной длины.

Гидроксилирование пролина и лизина осуществляют два высокоспецифичных фермента – пролилигидроксилаза и лизилгидрокислаза. Подавление гидроксилирования остатков пролина и лизина в проколлагене препятствует выводу его из клетки. Часть образовавшихся остатков оксилизина, входящих в состав проколлагена, гликозилируется под воздействием высокоспецифичных глюкозил-галактозилтрансфераз. Этот процесс требует присутствия ионов двухвалентного марганца.

Сформировавшиеся молекулы проколлагена транспортируются в сферические участки мешочков комплекса Гольджи, откуда они переходят в цилиндрические части мешочков. Затем эти части мешочков формируются в секреторные гранулы, и молекулы проколлагена покидают клетку путем экзоцитоза.

В межклеточном пространстве молекулы проколлагена подвергаются отщеплению N- и С – концевых пептидов, в результате чего они превращаются в типичные молекулы коллагена. Вначале удаляются N-концевые, а потом С – концевые пептиды.

(Схема биосинтеза коллагена рис. 11, В.Н. Никитин, Е.Э. Пермский, Л.А. Утевская. Возрастная и эволюционная биохимия коллагеновых структур, стр. 42).

Образовавшиеся молекулы коллагена включаются либо в состав уже существующих фибриллярных структур, либо в состав вновь формирующихся структур.

Распад коллагена в организме.

Распад коллагена – многоступенчатый процесс. На начальных стадиях процесс идет под действием специфических ферментов – коллагеназ. Расщепление идет по связям "Гли – Лей" или "Гли – Илей", при этом расщепление молекулы не нарушает спиральной конформации обоих фрагментов.

Трехспиральные фрагменты молекулы коллагена, образующиеся в результате действия колагеназы, денатурируют в растворе при более низких температурах, чем нативные молекулы.

Одним из последних этапов деградации коллагена является расщепление трипептидов ГЛИ – ПРО – ОПРО, образовавшиеся дипептиды последовательно расщепляются имидодипептидазой и имимнодипептидазой.

Фибриллы коллагена состоят из повторяющихся полипептидных субъединиц, называемых тропоколлагеном. Молекулярная масса тропоколлагена составляет около 285 кДа. Тропоколлаген состоит из трех полипептидных цепей. Тропоколлаген представляет собой палочкообразную молекулу длиной 300 нм и толщиной всего лишь 1,5 нм. Субъединицы уложены вдоль фибриллы в виде параллельных пучков по типу "голова к хвосту". Головки параллельно расположенных молекул тропоколлагена сдвинуты относительно друг друга ступенчатым образом на одно и то же расстояние в продольном направлении. Этим объясняется характерная для коллагеновых волокон поперечная исчерченность. Три спирально навитые друг на друга полипептидные цепи имеют равную длину, и в каждой из них содержится около 1000 аминокислотных остатков. В одних коллагенах все три цепи имеют одинаковую аминокислотную последовательность, в других идентичны только две цепи, а третья отличается от них. Каждая полипептидная цепь тропоколлагена образует левую спираль, на один виток которой приходится только три аминокислотных остатка. Присутствие большого количества пролина и гидроксипролина придает цепи жесткую изогнутую конформацию, три спиральные полипептидные цепи плотно обвиты одна вокруг другой. Полипептидные цепи соединены между собой также поперечными водородными связями. В коллагене обнаружены необычные ковалентные связи, образующиеся между двумя остатками лизина, находящимися в соседних цепях. Расположенные рядом друг с другом тропоколлагеновые тройные спирали тоже соединены поперечными связями. Тропоколлаген практически нерастворим вследствие очень плотной скрученности его тройных спиралей, а также из-за наличия поперечных связей. По мере старения человека в тропоколлагеновых субъединицах и между ними становится все больше поперечных связей, что делает фибриллы коллагена в соединительной ткани более жесткими и хрупкими. Присутствие коллагена во многих структурах, его увеличивающаяся при старении хрупкость и жесткость изменяют механические свойства хрящей и сухожилий, делают более ломкими кости и понижают прозрачность роговицы глаза.

Коллагеновая спираль уникальна, так как не встречается ни в каких других белках, кроме коллагена, в отличие от a-спирали и b-конформации, которые хотя бы в виде небольших участков обнаруживаются во многих глобулярных белках. Две нестандартные аминокислоты присутствуют в коллагене. Они образуются из стандартных аминокислот – пролина и лизина – путем их гидроксилирования – это оксипролин и оксилизин:

H – C CH₂ NH₂ OH NH₂

4 3

H₂C 5 2 CH – COOH

Исследование первичной структуры коллагена показало, что вдоль a-цепей коллагена чередуются области скоплений "полярных" и "неполярных" аминокислотных остатков. Наиболее часто среди дипепитдов, содержащих глицил, встречаются "Гли – Про" и "Опро – Гли", а среди трипептидов – "Гли – Про – Опро". Типичная последовательность "полярных" и "неполярных" блоков аминокислот в a-цепях может быть схематически представлена следующим образом:

-- (Гли – Х – Ц) -- --(Гли – Про – Z)—

"полярная" область "неполярная" область

В "полярных" областях содержатся кислые, основные или гидроксилированные боковые радикалы – лизина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, серина. В "неполярных" областях встречаются аминокислоты – оксипролин, аланин, аспарагин, глутамин, фенилаланин, метионин, треонин, серин.

Важная роль в стабилизации конформации коллагена принадлежит воде, на 1г коллагена приходится примерно 0,46г гидратной воды.

При денатурации коллагена происходит переход "спираль – клубок". При тепловой денатурации коллаген может распадаться на три a-цепи или на a-цепи и b-частицы, представляющие собой клубки из двух a-цепей, связанных по меньшей мере одной поперечной ковалентной связью, не рвущейся при денатурации, либо превращаться в g-частицы – клубки из трех ковалентно связанных перекрестными связями a-цепей. Превращение стержнеобразных молекул коллагена в статистические клубки сопровождается резким падением вязкости и оптической активности растворов коллагена.

Углеводы являются структурным компонентом коллагена. Количественный и качественный состав углеводов зависит от типа ткани и систематической принадлежности организма. В большинстве коллагенов позвоночных содержание углеводов составляет около 1%, основная часть представлена гексозами: глюкозой, галактозой, которые соединены между собой гликозидной связью. В свою очередь углеродный атом С₁ галактозы соединен с ОН – группой оксилизина:

СН₂ОН (CH₂)₂

О ½

О – СН

СН₂ОН ОН ½

О CH₂NH₂

О

ОН

Углеводы могут быть также представлены маннозой, фукозой, а также коллаген может содержать сиаловые кислоты, гексозамины.

Строение и свойства надмолекулярных коллагеновых структур.

Первичной надмолекулярной коллагеновой структурой являются так называемые фибриллы нативного типа.

Фибриллы коллагена состоят из повторяющихся полипептидных субъединиц, называемых тропоколлагеном. Эти субъединицы уложены вдоль фибриллы в виде параллельных пучков по типу "голова к хвосту".

Следующий за фибриллами уровень организации коллагена представлен волокнами.

В формировании волокон, кроме коллагена, принимают участие компоненты основного вещества соединительной ткани – гликозаминогликаны, их проетогликаны, гликопротеиды.

Наиболее полно изучены гликозаминогликаны – линейные полимеры, состоящие из последовательно соединенных дисахаридных единиц, каждая из которых содержит гексозамин и уроновую кислоту или галактозу.

(Химический состав гликозаминогликанов, найденных в разных типах соединительной ткани представлен в таблице 1).

В нативных тканях гликозаминогликаны входят в состав белково-полисахаридных комплексов – протеогликанов, белковый компонент которых имеет аминокислотный состав, резко отличающийся от состава коллагена. В большинстве случаев при взаимодействии с белком гликозаминогликаны присоединяются с помощью О-гликозидной связи к ОН – группе оксиаминокислот, чаще всего серина или треонина.

Другим фибриллярным белком является эластин. К основным типам соединительной ткани, богатой эластином, относятся желтая эластическая ткань связок и эластический слой соединительной ткани в стенках крупных артерий.

Основная субъединица фибрилл эластина – тропоэластин – имеет молекулярную массу, равную приблизительно 72.000. Да, и содержит около 800 аминокислотных остатков. Эластин, подобно коллагену, богат глицином и аланином. Тропоэластин отличается от тропоколлагена тем, что содержит много остатков лизина, но мало остатков пролина. Тропоэластин образует спираль особого типа, отличающуюся как от a-спирали, так и от коллагеновой спирали. Молекула тропоэластина состоит из богатых остатками глицина спиральных участков, разделенных более короткими участками, содержащими остатки пролина и лизина. Спиральные участки растягиваются при натяжении, но возвращаются к исходной длине при снятии нагрузки. Области, содержащие остатки лизина, принимают участие в формировании ковалентных поперечных связей. Четыре радикала лизина сближаются друг с другом и ферментативным путем превращаются в десмозин, или в сходный по структуре изодесмозин. Так происходит объединение полипептидных цепей тропоэластина в системы, способные обратимо растягиваться во всех направлениях.

(А. Ленинджер, том I, стр. 180, рис. 7.16).

Вторичная структура и свойства фибриллярных белков.

Коллаген (греч. kolla клей + gennao производить) — один из основных фибриллярных белков соединительной ткани, относящийся к группе склеропротеидов. Большая часть Коллагена обнаруживается в составе коллагеновых волокон. Коллаген является главным структурным компонентом коллагенового волокна, основная функция к-рого связана с формированием и поддержанием специфической структуры органов и тканей в процессе роста и развития организма. Стабилизирующая, опорная функция коллагенового волокна обеспечивается за счет его необычных биол, и физ.-хим. свойств (метаболическая инертность, устойчивость к действию различных веществ и т. д.), которые оно приобретает в результате упорядоченной агрегации молекул К. Патологические изменения обмена и структуры К. у человека возникают, как правило, при системных заболеваниях соединительной ткани (ревматизм, склеродермия и др.). В конечном счете все обнаруживаемые при той или иной патологии изменения биосинтеза или распада коллагеновых белков приводят к нарушению механических свойств коллагенового волокна и, следовательно, опорных свойств соединительной ткани.

Коллаген и продукт его денатурации — желатина (см.) представляют значительный интерес в связи с применением этого белка для изготовления сосудистых протезов и пленок для лечения ран, а также в связи с использованием в некоторых отраслях промышленности (пищевой, легкой, кино- и фотопроизводстве).

К. чрезвычайно широко распространен в различных органах и тканях позвоночных и беспозвоночных животных; не содержат его только простейшие и бактерии.

По аминокислотному составу К. резко отличается от большинства белков (см.). Основными особенностями аминокислотного состава К., полученного из любого источника, являются высокое содержание глицина, низкое содержание серосодержащих аминокислот, отсутствие триптофана, наличие оксилизина и оксипролина. К. является гликопротеидом, содержание углеводов в к-ром может варьировать в зависимости от источника получения белка. Молекула К. беспозвоночных животных, как правило, содержит больше углеводов, чем молекула К. позвоночных. Большая часть углеводов в К. позвоночных идентифицирована как D-галактоза и D-глюкоза.

В зависимости от химического строения альфа-цепей, входящих в состав коллагеновой молекулы, различают 4 типа К.: I тип содержит в своей молекуле две альфа-1(I)-цепи и одну альфа-2-цепь, II тип — три альфа-1(II)-цепи, III тип — три альфа-1(III)-цепи и IV тип — три альфа-1(IV)цепи. Каждый тип соединительной ткани характеризуется, в свою очередь, и наличием К. определенного типа: в коже и костной ткани обнаруживается в основном коллаген типа I, в хрящевой ткани — типа II, в базальных мембранах — типа IV и т. д. Молекулярная гетерогенность коллагеновых белков может выявляться также и в пределах одного типа соединительной ткани.

Стабилизация структуры молекулы К. и коллагенового волокна осуществляется за счет нековалентных и ковалентных поперечных связей. К числу нековалентных стабилизирующих связей относятся электростатические, гидрофобные и водородные. Водородные связи типа —CO. HN— образуются между карбонильным кислородом и NH-группой пептидной связи между цепями, а водородные связи типа —OH. OC— возникают при взаимодействии карбонильного кислорода с OH-группой остатков оксипролина. Стабилизация структуры К. поперечными ковалентными связями осуществляется гл. обр. при участии альдегидных группировок, образующихся в результате ферментативного окислительного дезаминирования ε-NH₂-групп определенных остатков лизина и оксилизина. Альдегидные группировки двух соседних a-цепей, взаимодействуя между собой, образуют поперечные ковалентные связи альдольного типа. При взаимодействии альдегидной группировки одной альфа-цепи с ε-NH₂-группой остатков лизина или оксилизина другой альфа-цепи возникают поперечные альдиминные связи — Шиффа основания (см.).

При денатурации Коллагена, ведущей к образованию желатины в мягких условиях (умеренное прогревание, действие мочевины и т. д.), разрываются только нековалентные связи. В этом случае молекула К. распадается на отдельные альфа-цепи, их димеры (бета-компоненты) или тримеры (гамма-компоненты). Гидролиз пептидных и других ковалентных связей происходит только при жесткой обработке К., применяемой при получении пищевых и промышленных препаратов желатины и приводящей к образованию продуктов, не способных к ренатурации (см. Денатурация).

Альфа-Цепи проколлагена (про-альфа-цепи) имеют несколько больший мол. вес, чем альфа-цепи коллагена (120 000—140 000), и содержат, помимо телопептидов, на N- и С-конце дополнительные полипептиды, резко отличающиеся по аминокислотному составу от спиральных участков коллагеновой молекулы. В процессе выведения из клетки или во внеклеточном пространстве вновь синтезированные молекулы проколлагена превращаются в К., при этом от проколлагена ферментативно отщепляются дополнительные N- и С-концевые полипептиды, содержащие дисульфидные (—S—S—) связи. Функциональное значение отщепляемых от проколлагена полипептидов заключается в том, что они облегчают образование тройкой спирали в коллагеновых молекулах и в то же время предотвращают их агрегацию внутри клетки.

Синтез функционально полноценных молекул К., т. е. молекул, способных к агрегации, происходит только при наличии в клетке специальных систем, осуществляющих пост-трансляционную модификацию альфа-цепей К.: гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков и гликозилирование оксилизиновых остатков. Реакция гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков про-альфа-цепей катализируется различными ферментами (пролил- и лизилгидроксилазами), связанными с мембранами эндоплазматического ретикулума, но в основе этой реакции лежит один и тот же механизм. Трансляция a-цепей проколлагена происходит и при блокировании реакции гидроксилирования, но в этом случае образующийся негидроксилированный проколлаген (протоколлаген, протопроколлаген) не секретируется из клетки. После окончания трансляции a-цепей входящие в состав К. галактоза и глюкоза связываются с OH-группой одного из остатков оксилизина в виде дисахарида (глюкозил-галактоза). Этот процесс также происходит при участии связанных с мембранами ферментов — коллагеновых галактозил- и глюкозилтрансфераз.

В распаде коллагеновых белков в организме главную роль играет специальный фермент — коллагеназа, расщепляющая молекулу К. на два фрагмента, составляющих 3/4 и 1/4 от ее длины. В результате понижается стабильность структуры К. и облегчается его расщепление другими протеолитическими ферментами (кислыми и нейтральными протеазами лизосомного происхождения), которые не действуют на нативный К.

Скорость образования коллагенового волокна in vivo или in vitro в большой степени зависит от величины pH, температуры и присутствия в окружающей среде тех или иных, веществ, ускоряющих или замедляющих этот процесс (АТФ, гликозаминогликаны, мочевина, аскорбиновая к-та, катехоламины и т. д.). При этом в зависимости от условий могут образовываться не только волокна обычного типа с периодом 64 нм, но и другие фибриллярные структуры, напр, агрегаты с периодом поперечной исчерченности 200—300 нм (фибриллярные или сегментарные структуры с большими периодами).

Процессы биосинтеза, распада К. и фибриллогенеза могут протекать с различной скоростью в зависимости от типа соединительной ткани, а также изменяться при ряде физиол, и патол, состояний организма (возраст, регенерация, воспаление, коллагеновые болезни, авитаминозы, гормональные нарушения и т. д.). Как правило, биосинтез К. и образование коллагеновых волокон значительно усиливаются при различных процессах, сопровождающихся разрастанием соединительной ткани (склеротические изменения сосудов и органов, хрон, воспалительные изменения, заживление ран и переломов костей и др.). Иногда эти процессы могут быть обратимыми и сопровождаться резким усилением распада К. Примером этого может служить быстрое снижение содержания К. в матке после окончания беременности, удаление коллагеновых структур в процессе метаморфоза некоторых организмов, резорбция костной ткани при переломах и т. п.

Патоморфология коллагена

При патологических процессах в соединительной ткани (см.) изменяются основные ее элементы— коллагеновые волокна. Чаще всего эти изменения являются результатом воспалительных реакций, при которых происходят разнообразные превращения как бесструктурного основного вещества, так и К.

При любом воспалительном процессе коллагеновые волокна набухают, затем происходит их фрагментарный распад и растворение под действием протеолитических ферментов полиморфно-ядерных лейкоцитов и фагоцитов. В процессе распада коллагеновые волокна утрачивают присущие им тинкториальные свойства и перестают окрашиваться в гистол. срезах специфическими для них красителями, напр, кислым фуксином.

При коллагеновых болезнях (см.) сначала наступает отек и набухание коллагеновых волокон, а затем их фибриноидное пропитывание (см. Фибриноидное превращение) и некроз (см.). Эти изменения К. и последующие гранулематозные реакции составляют основу всех патол, процессов, протекающих с преимущественным поражением соединительной ткани: дерматомиозита (см.), ревматизма (см.), ревматоидного артрита (см.), острой красной волчанки (см.) и др.

Патол, проявления наблюдаются также при недостаточном или избыточном образовании коллагеновых волокон. Напр., образование келоидных рубцов (см. Келоид) происходит за счет избыточного синтеза К. фибробластами.

Недостаточный коллагеногенез характерен для ряда патол, процессов и синдромов, описанных под названиями десмогенез несовершенный (см.), остеогенез несовершенный (см.) и хондрогенез несовершенный (см.). Сюда же относится и синдром Марфана (см. Марфана синдром). Для всех этих заболеваний характерна врожденная неполноценность коллагенового каркаса кожи, костей, сосудов, вследствие чего резко снижается их механическая прочность.

Причины гипо- и гиперколлагеногенеза остаются неясными. При врожденных заболеваниях речь, очевидно, идет о генетических дефектах. Полнее изучены процессы коллагенообразования при раневом процессе. В частности, установлено, что АКТГ и глюкокортикоиды вызывают раннюю дифференциацию и созревание фибробластов, что сопровождается нарушением коллагеногенеза, недостаточным образованием грануляций и их ранним созреванием с формированием слабого рубца. Минералокортикоидные гормоны, соматотропный гормон, тироксин, тиреокальцитонин, напротив, стимулируют коллагеногенез настолько, что образуется грубый рубец.

Библиография: Мазуров В. И. Биохимия коллагеновых белков, М., 1974, библиогр.; Слуцкий Л. И. Биохимия нормальной и патологических измененной соединительной ткани, Л., 1969, библиогр.; Biochemistry of collagen, ed. by G. N. Ramachandran a. A. H. Reddi, N. Y., 1976; Bornstein P. The biosynthesis of collagen, Ann. Rev. Biochem., v. 43, p. 567, 1974; Gallop P. M. a. Paz М. А. Posttranslational protein modifications, with special attention to collagen and elastin, Physiol. Rev., v. 55, p. 418, 1975; Martin G.R., Byers P. H. a. Piez K. A. Procollagen, Advanc. Enzymol., v. 42, p. 167, 1975, bibliogr.

В. И. Мазуров; Пермяков (пат. ан.).

Распад опухоли — это закономерное следствие слишком активного роста ракового узла по периферии или осложнение избыточно высокой реакции распространённого злокачественного процесса на химиотерапию.

Не каждому пациенту доводится столкнуться с тяжелой проблемой распада ракового процесса, но при любой интенсивности клинических проявлений инициируемое распадом злокачественной опухоли состояние непосредственно угрожает жизни и радикально меняет терапевтическую стратегию.

Распад опухоли: что это такое?

Распад — это разрушение злокачественного новообразования, казалось бы, что именно к распаду необходимо стремиться в процессе противоопухолевой терапии. В действительности при химиотерапии происходит уничтожение раковых клеток, только убийство органичное и не массовое, а единичных клеток и небольших клеточных колоний — без гибели большого массива ткани с выбросами в кровь из распадающихся клеток токсичного содержимого.

Под действием химиотерапии клетки рака приходят не к распаду, а к процессу апоптоза — программной смерти. Останки раковых клеток активно утилизируются фагоцитами и уносятся прочь от материнского образования, а на месте погибших возникает нормальная рубцовая ткань, очень часто визуально не определяющаяся.

Регрессия злокачественного новообразования в форме апоптоза происходит медленно, если наблюдать за новообразованием с перерывами в несколько дней, то заметно, как по периферии раковый узел замещается совершенно нормальной тканью и сжимается в размере.

При распаде раковый конгломерат не замещается здоровыми клетками соединительной ткани, мертвые клеточные пласты формируются в очаг некроза, отграничивающийся от остальной раковой опухоли мощным воспалительным валом. Внутри злокачественного новообразования некроз не способен организоваться и заместиться рубцом, он только увеличивается, захватывая новые участки ракового узла, походя разрушая опухолевую сосудистую сеть. Из мертвого очага в кровь поступают продукты клеточного гниения, вызывая интоксикацию.

Массированный выброс клеточного субстрата становится причиной тяжелейшей интоксикации, способной привести к смерти.

Причины распада злокачественной опухоли

Инициируют распад ракового образования всего только две причины: сама жизнедеятельность клеток злокачественной опухоли и химиотерапия.

Первая причина спонтанного — самопроизвольного распада характерна для солидных новообразований, то есть рака, сарком, злокачественных опухолей головного мозга и меланомы. Вторая причина распада типична для онкогематологических заболеваний — лейкозов и лимфом, при онкологических процессах встречается чрезвычайно редко.

Второй вариант распада, типичный для онкогематологических заболеваний, можно констатировать по клиническим симптомам тяжелейшей интоксикации с осложнениями — тумор-лизис-синдрому (СОЛ) и биохимическим анализам крови, где резко повышена концентрация мочевой кислоты, калия и фосфора, но существенно снижен кальций. Конкретная побудительная причина для развития СОЛ — обширное злокачественное поражение с очень высокой чувствительностью к химиотерапии.

При онкологических процессах — раках, саркомах, меланоме реакция на цитостатики преимущественно умеренная и не столь стремительная, поэтому СОЛ принципиально возможен только в исключительных случаях мелкоклеточного, недифференцированного или анаплазированного злокачественного процесса.

Симптомы распада злокачественной опухоли

Клиническим итогом спонтанного распада раковой опухоли становится хроническая интоксикация, нередко сочетающаяся с симптомами генерализованного воспаления вследствие образования гнойного очага. Симптомы разнообразны, но у большинства отмечается прогрессивно нарастающая слабость, повышение температуры от субфебрильной до лихорадки, сердцебиение и даже аритмии, изменение сознания — оглушенность, нарушение аппетита и быстрая потеря веса.

Локальные проявления спонтанного разрушения раковой опухоли определяются её локализацией:

• рак молочной железы, меланома и карцинома кожи, опухоли ротовой полости — гнойная, обильно секретирующая открытая язва с грубыми подрытыми краями, часто источающая гнилостный запах;
• распадающаяся карцинома легкого — при прободении некротической полости в крупный бронх возникает приступообразный кашель с гнойной мокротой, нередко с прожилками крови, иногда случается обильное легочное кровотечение;
• разрушение новообразования органов желудочно-кишечного тракта — развитие локального перитонита при прободении ракового конгломерата в брюшную полость, кровотечение с чёрным стулом и рвотой кофейной гущей;
• распадающаяся карцинома матки — интенсивные боли внизу живота, нарушение мочеиспускания и дефекации при образование гнойных свищей.

Синдром опухолевого лизиса при лейкозах и лимфомах потенциально смертельное состояние, приводящее:

• в первую, очередь к осаждению кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах с выключением функции и острой почечной недостаточностью;
• дополнительно повреждает почки быстрое закисление крови — лактатацидоз;
• снижение уровня кальция и повышение фосфатов инициирует судорожный синдром, дополняемый неврологическими проявлениями вследствие выброса цитокинов;
• повышения калия негативно отражается на сердечной деятельности;
• выброс биологически-активных веществ из клеток приводит к повышению проницаемости мелких кровеносных сосудов, что снижает уровень белков и натрия крови, уменьшает объем циркулирующей плазмы, клинические проявляется падением давления и усугублением поражения почек;
• обширные и глубокие нарушения метаболизма во всех системах органов с исходом в полиорганную недостаточность.

Лечение распада опухоли

Формально при распадающейся опухоли невозможна радикальная операция, зачастую заболевание считается неоперабельным, но химиотерапия и облучение исключаются из программы, потому что способны усугубить некроз. Отчаянное положение пациента и вероятность массированного кровотечения из изъеденного раком крупного сосуда оправдывает выполнение паллиативной операции, основная цель которой — удаление очага хронического воспаления и интоксикации.

Синдром лизиса опухоли лечится многочасовыми капельными вливаниями при усиленном диурезе — выведении мочи, связыванием мочевой кислоты специальными лекарствами. Одновременно поддерживается работа сердечно-сосудистой системы, купируется интоксикация и воспаление. При развитии острой почечной недостаточности проводится гемодиализ.

Синдром лизиса опухоли сложно лечить, но можно предотвратить или хотя бы уменьшить его проявления. Профилактика начинается за несколько дней до курса химиотерапии и продолжается не менее трёх суток после завершения цикла. Кроме специальных препаратов, выводящих мочевую кислоту, назначаются продолжительные капельницы, вводятся недостающие микроэлементы, а избыточные выводятся или связываются другими лекарствами.

Профилактика лизиса опухоли стала стандартом лечения онкогематологических больных, чего нельзя сказать об онкологических пациентах с распадающимися злокачественными процессами, которым очень сложно найти хирурга, готового выполнить паллиативную операцию. Во вмешательстве по санитарным показаниям отказывают из-за сложности выхаживания тяжелого больного после обширного хирургического вмешательства. В нашей клинике никому не отказывают в помощи.