Рак яичника с платиной

В.И. Борисов

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м 2 в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.

Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Противоопухолевый препарат

Доза и режим

Лечебный
эффект (%)

175 мг/м 2
– 24 часовая инфузия

50 мг/м 2
– 21 день

1,5 мг/м 2
– 5 дней

1 мг/м 2
– 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней

130 мг/м 2
– двухчасовая инфузия каждый 21 день

110 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

200 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

3,5 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

Липосомальный Доксорубицин (Доксил)

50 мг/м 2
– раз в 21 день

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Цисплатин, доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Kunkеl et al, 1998 (20)

1000 мг/м 2
– 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– в 1 день

Safra et al, 1999 (21)

1000 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Nagourney et al, 2000 (22)

750 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Карбоплатин доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Orlando et al, 2000 (23)

1 г/м2 – 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

Du Bois et al, 2000 (24)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Jackisch et al, 2001 (25)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин

Таксол

Общий
лечебный
эффект (%)

Полная
регрессия
(%)

Poole C. et al, 1998 (26)

1 мг/м 2 – 1, 8, 15 дни

135 мг/м 2 – 8 день

Roman L. et al, 2001 (27)

1 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

80 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.

Олапариб у больных с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников: результаты исследования SOLO3

Ранее в клиническом исследовании 2 фазы авторы показали, что олапариб в капсулах является более эффективным препаратом по сравнению с пегилированным липосомальным доксорубицином у больных платинорезистентным или частично платиночувствительным рецидивирующим раком яичников с мутациями BRCA. Задачей рандомизированного исследования 3 фазы SOLO3 была оценка эффективности олапариба в таблетках в сравнении с неплатиновой химиотерапией у пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников, которые ранее получили не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии.

266 женщин были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу олапариба (таблетки 300 мг, дважды в день) или в группу неплатиновой химиотерапии на выбор врача (пегилированный липосомальный доксорубицин, паклитаксел, гемцитабин или топотекан). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. Дополнительным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Частота объективных ответов оказалась достоверно выше в группе с олапарибом и составила 72,2% по сравнению с 51,4% в группе химиотерапии (P=0,002). В подгруппе пациенток, получивших только 2 линии предшествующей химиотерапии, частота ответов была еще выше – 84,6% и 61,5% соответственно. Медиана ВБП составила 13,4 мес. в группе олапариба и 9,2 мес. в группе химиотерапии (HR=0,62; P=0,013). Профиль нежелательных явлений соответствовал ранее установленной токсичности для олапариба и химиотерапии.

Авторы делают вывод, что олапариб приводил к статистически и клинически значимым улучшениям частоты объективных ответов и ВБП по сравнению с неплатиновой химиотерапией и может быть рекомендован в этой популяции больных раком яичников.

На ASCO 2019 были доложены результаты исследования SOLO3 [1]. В данной работе было показано, что монотерапия олапарибом у больных с платиночувствительным рецидивом рака яичников позволяет достичь большего числа объективных эффектов (первичная конечная точка) по сравнению с монотерапией неплатиновыми агентами. Также авторы продемонстрировали, что достоверно увеличивается медиана времени без прогрессирования (ВБП) в группе больных, получавших PARP ингибитор в качестве линии терапии, по сравнению с группой контроля. Однако различия нивелировались при оценке ВБП2, т.е. прогрессирования после последующей линии лечения.

В рекомендациях NCCN уже зарегистрирована комбинация нирапариб и бевацизумаб у больных с платиночувствительными рецидивами рака яичников (исследование AVANOVA2), где было показано, что такая схема терапии эффективнее, чем монотерапия одним нирапарибом [2]. Вероятнее всего олапариб в монорежиме, который уже зарегистрирован в США в качестве линии терапии при платинорезистентном рецидиве рака яичников, скоро станет возможной опцией при платиночувствительном рецидиве.

Что меня смущает в исследовании SOLO3, так это то, что контрольной группой выступает монотерапия неплатиновым агентом, которая не является стандартом лечения этой категории больных. Интереснее было бы посмотреть, равнозначны ли терапия PARP ингибитором и химиотерапии на основе комбинации с препаратом платины. Вероятно, что PARP ингибиторы могут проиграть одному из самых эффективных препаратов при лечении рака яичников – платине. Тем более этично ли трети больных с рецидивом рака яичников со светлым промежутком более 12 мес. исключать препараты платины из схемы лечения? Авторы исследования базируются на теории, что часть больных, а в исследовании SOLO3 это 2/3 пациенток, являются условно платиночувствительными, т.е. светлый промежуток составляет 6-12 мес. Цель назначения такой терапии может позволить увеличить бесплатиновый интервал. Однако эта теория была развенчана на ASCO в 2016 г. В исследование MITO8 были включены пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичников в интервале 6-12 мес., которые были рандомизированы в два рукава: 1) химиотерапия на основе платиновой комбинации, при последующем прогрессировании монотерапия неплатиновым агентом; 2) и, наоборот, химиотерапия на основе неплатинового агента с последующей терапией на основе комбинации с платиной [3]. Исследование было закрыто досрочно в связи с полученными предварительными результатами. Начало терапии с неплатинового агента достоверно уменьшало как ВБП, так ВБП2, и практически достоверно (р=0,06) снижало продолжительность жизни. В связи с полученными данными подход начинать с неплатиновой терапии при платиночувствительном рецидиве 6-12 мес. был исключен из рутинной практики. При наличии платиночувствительного рецидива необходимо назначать комбинацию на основе платиновых производных.

Теперь сконцентрируемся на больных раком яичников с мутацией BRCA1/2, для которых препараты платины в качестве линии лечения являются наиболее эффективными. В работе Alsop K. c соавторами было показано, что назначение препаратов платины у больных с мутацией BRCA1/2 эффективно не только при платиночувствительных, но и при платинорезистентных рецидивах [4]. Уже есть данные, что пациентки с рецидивом рака яичников в интервале 3-6 мес. вне зависимости от мутации BRCA1/2 после платиносодержащей химиотерапии имеют больший объективный ответ по сравнению с монотерапией неплатиновым агентом. Исследователи предлагают пересмотреть понятие о платинорезистентности [5]. Данные НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина были продемонстрированы на ASCO 2019, где было показано, что максимально длительное использование химиотерапии на основе платины до достижения истинной платинорефрактерности у больных с мутацией BRCA1/2 позволяет улучшить отдаленные результаты лечения данной категории больных [6].

На мой взгляд, наиболее эффективной терапией для больных с мутацией BRCA1/2 и платиночувствительным рецидивом остается комбинация с производными платины. В настоящий момент у нас нет доказательной базы, что существует более эффективное лечение. Монотерапия PARP ингибиторами в качестве линии лечения при платиночувствительном рецидиве может иметь место, например, в ситуации, когда у пациентки развивается аллергическая реакция на все препараты платины и режимы введения с десенсибилизацией оказываются неэффективными.

В заключение хочется отметить, что в исследовании SOLO3 было показано, что чем на более ранней линии больные получали олапариб в качестве лечения, тем у большего числа пациенток наблюдался объективный ответ. Это еще раз демонстрирует, что раннее назначение PARP ингибитора позволяет улучшать результаты лечения больных раком яичников. И, на мой взгляд, самым эффективным ранним назначением олапариба является его использование в качестве поддерживающей терапии после первой линии химиотерапии (на основании данных исследования SOLO1).

Penson RT, Valencia VR, Cibula D, at al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. JCO 2020. ascopubs.org/journal/ jco on February 19, 2020. DOI: doi.org/10.1200/JCO.19.02745.
Mirza MR, MD, Lundqvist EA, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2. Lancet Oncol. 2019 Oct; 20(10): 1409-1419.
Pignata S, Scambia G, Bologna A, et al. Randomized Controlled Trial Testing the Efficacy of Platinum-Free Interval Prolongation in Advanced Ovarian Cancer: The MITO-8, MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG Study. J Clin Oncol. 2017 Oct 10; 35(29): 3347-3353.
Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30: 2654-2663.
Lindemann K, Gao B, Mapagu C, et al. Response rates to second-line platinum-based therapy in ovarian cancer patients challenge the clinical definition of platinum resistance. Gynecol Oncol. 2018 Aug; 150(2): 239-246.
Tyulyandina A, Filipenko M, Rumyantsev A, et al. Impact of BRCA mutation status and time to platinum resistance on patients with advanced ovarian cancer. JCO. 2019. 37(15), abstr. 5561.

В России, Израиле, Германии рак яичников начинают лечить с операции. Удаляется матка с придатками, большой сальник, а также видимые проявления опухоли. Если выполнение операции маловероятно, т о начинают с химиотерапии. Это связано с тем, что рак яичников плохо отвечает на химию. Особенно низкую эффективность химиотерапии наблюдают при муцинозном и светлоклеточном раке яичников.

Операция при раке яичников

Хирургическое вмешательство – всегда всплеск опухолевого роста и метастазирования. Опухолевые клетки механически (скальпелем) разносятся по брюшине, попадают в кровоток. От избытка кислорода раковые клетки активизируются. Это чревато рецидивом и метастазами.

Если злокачественную опухоль до операции задавить химиотерапией, то это снизит активность клеток к росту и метастазированию, увеличит радикальность операции.

Простое введение химиопрепаратов малоэффективно. Поэтому в клинике “К-тест” химиотерапию усиливают, вводя препараты под нагревом методом общей электромагнитной гипертермии. В конечном счете предоперационная терапия по данной схеме улучшает результаты и выживаемость.

Общая гипертермия – перспективный метод лечения онкологии, который исследуется более полувека. Ученые разных стран пробуют возможные способы нагрева (в воде, в специальных камерах и т.д.). Разработками советских ученых в 80-х годах был предложен нагрев в электромагнитных полях. Нижегородские медики и физики объединились и была разработана и апробирована общая электромагнитная гипертермия. Ведущим онкологом этих исследований был профессор Карев. Сейчас он возглавляет клинику “К-тест”. Установки общей электромагнитной гипертермии в постперестроечный период не получили распространения в стране. Причина – высокая стоимость и сложность процедуры. В Нижнем Новгороде как начали лечить, так и лечат более 25 лет. Более простая и дешевая локальная гипертермия используется в ведущих онкоцентрах страны.

Если после 2-3 курсов проводимой химиотерапии в рамках стандартного лечения по ОМС нет заметной положительной динамики, улучшения самочувствия, уменьшения размеров опухоли и метастазов, то следует задуматься о необходимости усиления химиотерапии нагревом. Дальнейшее продолжение стандартной химиотерапии при отсутствии динамики, даже со сменой химиопрепаратов, приведет только к устойчивости рака яичников к лекарствам.

Лечение рака яичников после операции

После операции рекомендована курсовая общая электромагнитная гипертермия с химиотерапией. Для окончательного подавления опухоли и клеток, которые разнеслись по организму в ходе операции.

Введение химиопрепаратов на фоне разогрева тела до температуры гибели опухолевых клеток (42,5 °С и выше) решает проблему устойчивости опухоли к препаратам платины. Также до минимума снижает риск рецидивов.

Число курсов и выбор химиопрепаратов зависит от гистологической классификации опухоли и степени рака. С целью улучшения результата лечения может назначаться таргетная терапия (бевацизумаб).

Рецидив рака яичников можно остановить

Когда к нам обращались пациентки с прогрессированием опухоли яичников после химиотерапии первой линии (платинорефрактерный рак), введение этих же препаратов в условиях общей гипертермии давало ощутимый эффект: опухоль и метастазы уменьшалась уже после первого курса.

Такая картина наблюдалась даже у больных, которые до поступления к нам уже получали множество курсов химиотерапии второй и третьей линий (до 30 курсов) и их переводили на симптоматическую терапию.

Клинический пример:

Больная П., 44 года. Диагноз: Рак яичников T3cNoMo

В 2014 году больная в Екатеринбурге получала комбинированное лечение (экстирпация матки с придатками + адъювантная химиотерапия). Гистология и иммуногистохимия – аденокарцинома, метастазы в большой сальник. В январе 2019 года выявлен асцит. На ПЭТ КТ от 17.01.19 – рецидив опухоли в малом тазу. Проведена химиотерапия – 4 курса. На ПЭТ/КТ от 5.07.2019 выявлена отрицательная динамика – появились уплотнения и инфильтрация (канцероматоз) брюшины (SUV max 7.26), жидкость в малом тазу и брюшной полости. В надключичной области лимфоузлы 9х6 мм (SUV max 1,83). Субплеврально – очаг (SUV max 1,90).

Рак яичников 4 стадии

Применяемая схема позволяет добиться пятилетней выживаемости у 15-20 % пациенток с запущенным и рецидивирующим раком.

При платинорефрактерном раке яичников или рецидиве заболевания переход на химиотерапию в условиях нагрева предпочтительнее, чем химиотерапия второй или третьей линии, которая зачастую не увеличивает продолжительность жизни и ухудшает ее качество в связи с возникновением побочных эффектов.

Хорошие результаты при лечении внутрибрюшинных и отдаленных метастазов рака яичника в легкие и печень.

Под действием критической температуры происходит их резорбция. Становится возможно выполнение метастазэктомии (удаление крупных метастазов).

Лечебное действие электромагнитной гипертермии наряду с противоопухолевым эффектом снимает боли, стимулирует иммунитет, улучшает качество жизни больных.

Клинические примеры:

Сравнение схем лечения по стандарту ОМС и в клинике “К-тест”:

Читайте также: