Рак щитовидной железы и сахарного диабета

Л. В. Кондратьева, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

Уважаемые читатели! Сегодня мне хотелось бы познакомить вас с одним из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы — гипотиреозом, которое нередко сочетается с сахарным диабетом как 1, так и 2 типов, обратить ваше внимание на некоторые особенности клинических проявлений диабета на фоне сниженной функции щитовидной железы.

Клиническая симптоматика гипотиреоза, как впрочем, и сахарного диабета (СД) 2 типа, чаще развивается медленно, постепенно, порой незаметно для пациента. К сожалению, многие пациенты не обращаются своевременно к врачу, списывая те или иные симптомы то на не очень хорошее самочувствие в связи с наличием сопутствующих заболеваний, среди которых, например, заболевания сердечно-сосудистой системы, или тот же сахарный диабет. Другие пациенты связывают свое самочувствие с магнитными бурями, повышенным или же пониженным атмосферным давлением и т.д.

Трудности в диагностике связаны и с самим пациентом, который зачастую, из-за многообразия клинических проявлений, не знает к какому доктору ему обратиться в первую очередь и, как правило, обращается к тому или иному специалисту, в зависимости от того, какие у него доминируют жалобы. Например, при болях в области сердца или повышенном артериальном давлении (АД) первая встреча пациента, скорее всего, состоится с врачом кардиологом или терапевтом. Упорные запоры, мучащие пациента, наряду с другими, но в меньшей степени беспокоящими его симптомами, приведут в кабинет гастроэнтеролога. Нарушение моторики кишечника входит в клинические проявления гипотиреоза, но у пациента оно никоим образом не ассоциируется с патологией щитовидной железы. И так можно перечислять довольно долго, учитывая, как мы уже отметили, нарушения процессов метаболизма во всех органах и системах.

Наиболее типичными проявлениями гипотиреоза, при наличии которых следует оценить функцию щитовидной железы, являются перечисленные на рис. 1.

Рис. 1. Наиболее типичные клинические проявления гипотиреоза

В данной публикации хотелось бы несколько более подробно остановиться на нарушениях сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта у больных гипотиреозом.

Частота сердечных сокращений (ЧСС) может проявляться по-разному. Примерно, у 30-60% пациентов наблюдается снижение ЧСС (брадикардия), а у 10% — учащение ЧСС (тахикардия), у остальных пациентов ЧСС не нарушается. Артериальное давление также может проявлять себя различным образом. У одних пациентов оно несколько снижается, у других — повышается, причем, в основном, показатели диастолического давления (диастолическая артериальная гипертензия), у остальных пациентов цифры артериального давления не изменяются. Важно также отметить, что при гипотиреозе нарушается липидный обмен, проявляющийся преимущественным накоплением и недостаточным выведением из организма атерогенных фракций липидов. Повышенное содержание холестерина, возрастающее при гипотиреозе в несколько раз, способствует развитию и прогрессированию атеросклероза и его осложнений. Некомпенсированный гипотиреоз может стать причиной развития инфаркта миокарда, а также способствовать появлению более частых приступов стенокардии. Следует отметить, что у пациентов с СД эти заболевания нередко протекают бессимптомно и в безболевом варианте.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта при гипотиреозе настолько характерны, насколько и неспецифичны. Аппетит чаще снижен, утрачиваются некоторые вкусовые качества пищи. Обращает внимание некоторая сухость языка с отпечатками зубов по боковой поверхности, язык едва помещается в ротовой полости. Пациентов мучает метеоризм (вздутие кишечника). Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта приводит к развитию запоров, иногда упорных, трудноподдающихся воздействию слабительных средств.

Нередко гипофункция щитовидной железы у больных СД верифицируется на больничной койке эндокринологического отделения, в которое пациент поступает в состоянии суб- или декомпенсации в связи с СД. Причем, основная жалоба у пациентов СД с некомпенсированным и еще не диагностированным гипотиреозом сводится к более частому развитию гипогликемических состояний. Казалось бы, пациент скрупулезно выполняет рекомендации врача, обучен и умеет управлять СД, но несмотря на это, у него чаще, чем обычно, наблюдаются гипогликемии.

Почему же так происходит? Мы уже упоминали о том, что характерным для гипотиреоза является накопление муцинозной жидкости и отек всех тканей, включая и слизистую кишечника, из которого всасывается пища. У некомпенсированных больных гипотиреозом процесс всасывания пищи, включая углеводы, замедляется, иногда значительно во времени. Допустим, пациент с СД 1 типа с некомпенсированным и еще не диагностированным гипотиреозом, находящийся на интенсифицированном режиме инсулинотерапии, вводит себе инсулин короткого действия для усвоения углеводов из пищи, приготовленной ему на обед. В данной ситуации, учитывая отсутствие компенсации по гипотиреозу, а, следовательно, отек слизистой кишечника, всасывание углеводов будет запаздывать в сравнении с более быстрым действием инсулина и достижением его пика активности. Поэтому мы вправе предположить, что пациент в скором времени после введения инсулина (в зависимости от вида инсулина) почувствует гипогликемию. Научные исследования по изучению функции щитовидной железы у больных СД 1 типа показали, что у многих пациентов с длительностью диабета более 10 лет наблюдается снижение функциональной активности щитовидной железы.

Итак, как вы смогли убедиться нарушение обменных процессов, происходящих как при СД, так и при гипотиреозе, как впрочем и клинические проявления, во многом похожи, что затрудняет своевременную диагностику гипотиреоза, если он развивается на фоне СД.

Всем пациентам со сниженной функцией щитовидной железы назначается терапия тиреоидными гормонами. В зависимости от причин, способствовавших развитию гипотиреоза и состояния организма, пациенту назначают тиреоидные препараты или на несколько месяцев, или на несколько лет, или пожизненно. Основная цель лечения тиреоидными препаратами, например левотироксином (Эутирокс®), заключается в восстановлении нарушенных при гипотиреозе обменных процессов посредством достижения и стойкого поддержания в организме строго определенной концентрации этих гормонов, соответствующей физиологическим потребностям. Критериями адекватности лечения служит постепенное исчезновение клинических симптомов заболевания, а также нормализация и сохранение уровня ТТГ (тиреотропный гормон) в рамках нормальных величин. ТТГ служит основным критерием правильно подобранной дозы тиреоидных препаратов у пациентов с первичным гипотиреозом (нарушения на уровне самой щитовидной железы).

Таблица

Расчетные дозы левотироксина

Категория пациентов	Начальная доза левотироксина	Контроль уровня ТТГ
Пациенты с сердечнососудистыми заболеваниями	12,5-25 мкг в день	Каждые 4-6 недель до нормализации ТТГ, далее каждые 6 месяцев
Пациенты старше 50 лет без сердечнососудистых заболеваний	25-50 мкг в день	Каждые 8 недель до нормализации ТТГ, далее каждые 6 месяцев
Пациенты моложе 50 лет без сердечнососудистых заболеваний	Полная или близкая к полной расчетной дозе: 1,6 мкг/кг при манифестном гипотиреозе	Каждые 8 недель до нормализации ТТГ, далее каждые 6-12 месяцев

В настоящее время на нашем фармацевтическом рынке в дополнение к основным шести дозировкам препарата левотироксин (Эутирокс®) появились и уже нашли широкое применение препараты с так необходимой шаговой дозой в 12,5 мкг — Эутирокс® 88 мкг, 112 мкг, 137 мкг. Безусловно, столь обширный спектр дозировок препарата Эутирокс® позволяет более гибко подбирать конкретную дозу для каждого пациента. Как правило, препарат принимается утром натощак, за 30 минут до еды, однократно и ежедневно.

Основной целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является достижение и поддержание уровня ТТГ в интервале от 0,5 до 1,5 — 2,0 мЕд/л.

Что же касается пациентов пожилого возраста, а также пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, то адекватность терапии тиреоидными гормонами по уровню ТТГ в каждом отдельном случае оценивается индивидуально. Поскольку параметры ТТГ меняются медленно после назначения левотироксина, то его динамический контроль следует проводить не ранее, чем через 6-8 недель после начала лечения или изменения дозы. В последующем динамический контроль ТТГ проводится раз в год, за исключением некоторых ситуаций, например таких, как беременность или прием ряда препаратов.

17 августа 2015 г.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Каждые семь секунд в мире от сахарного диабета умирает один человек. Болезнь стала одной из главных проблем для всех стран. О передовых методах, которые разработали российские медики, чтобы диагностировать и лечить диабет и рак щитовидной железы, президенту России Владимиру Путину рассказал глава Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии Иван Дедов.

Он также предложил принять закон, который позволил бы вести профилактику дефицита йода у населения с помощью пищевой соли.

На встречу с президентом главный эндокринолог страны приходит со свежими цифрами и начинает с проблемных вопросов. C каждым годом по всему миру число больных сахарным диабетом стремительно растет.

"Вы неоднократно мне рассказывали о работе центра. Мы знаем, что у вас все время появляется что-то новое и очень интересное", – обратился Путин к Дедову.

"Сахарный диабет – это главная проблема мира сегодня, – отметил Дедов. – Статистика – она грустная, конечно. Сегодня 420 миллионов больных диабетом".

В нашей стране с таким диагнозом 8 миллионов человек, еще 25 миллионов – на пороге заболевания. Его нельзя вылечить, но с ним можно и нужно научиться жить. И этому учат в Национальном эндокринологическом центре, куда приезжают взрослые и дети со всей страны.

Утренний обход в отделении детской эндокринологии. Здесь, на рабочем месте, наша съемочная группа и встречает президента центра, академика РАН Ивана Ивановича Дедова.

"Эта маленькая помпа заменяет… в сущности, мы ее называем искусственной поджелудочной железой", – показывает Дедов.

"Помпа очень облегчает жизнь. Многочисленные инъекции и ночью, и днем, а так – ребенок спит", – рассказывает мама четырехлетней пациентки.

И вот уже уровень инсулина под контролем искусственного интеллекта. Такие специальные помпы детям устанавливают с трех лет. Но главное, конечно, вовремя выявить опасное заболевание.

Операционный блок национального эндокринологического центра, где каждый день спасают десятки жизней пациентов с сахарным диабетом. И прямо сейчас идет одна из сложнейших сосудистых операций. Это пультовая. Здесь врачи следят за всеми жизненными функциями пациента.

Генетическая предрасположенность – это хоть и не единственная, но одна из основных причин диабета. Победить эту болезнь пытаются и в лаборатории клеточных технологий национального центра.

"Если мы исправим мутацию и потом получим исправленные клетки поджелудочной железы, то можем трансплантировать, тем самым вылечить диабет. Это новые методы лечения, которые помогут навсегда избавить пациентов от инъекций инсулина", – рассказал заведующий лабораторией клеточных технологий НМИЦ эндокринологии Минздрава России Сергей Киселев.

Генетическое редактирование и персонализированная медицина – прорывные направления современной науки и почти сто лет опыта в ведущем лечебно-диагностическом центре, где медицинскую помощь ежегодно получают более 50 тысяч человек.

"Рак щитовидной железы – это самая главная проблема. 30-40 процентов населения имеют вот эти узлы, эту опухоль, – сообщил Дедов. – Но мы научились лечить. 98 процентов выздоровления полного".

Вот он – первый в мире центр метаболической ядерной тераностики. То есть терапии и диагностики одновременно. Его открыли на базе Национального центра эндокринологии. На стыке наук и технологий здесь предсказывают риски заболеваний, обнаруживают патологии на самой ранней стадии и своевременно оказывают помощь.

"Мы вводим препарат, который метаболизируется там и нам подсвечивает это новообразование, таким образом мы видим и степень заболевания и активность процесса", – рассказал директор Института онкоэндокринологии Павел Румянцев.

Отделнию тераностики чуть больше трех лет. За это время благодаря инновационным подходам удалось спасти тысячи жизней. В планах – снижение смертности при онкоэндокринных заболеваниях почти на 70 процентов. И это уже ближайшее будущее.

"Вы неоднократно мне рассказывали о работе Центра. Мы знаем, что у вас все время появляется что-то новое, очень интересное и полезное", - отметил Путин в начале беседы.

В Центре занимаются профилактикой и лечением эндокринных заболеваний, от самых редких до таких массовых, как сахарный диабет I и II типа. Недавно здесь закончили реконструкцию главного корпуса, что позволило значительно оптимизировать работу.

"Сахарный диабет - это главная проблема мира сегодня", - рассказал Путину Дедов. По его словам, в России порядка восьми миллионов человек имеют такой диагноз, в мире - 420 миллионов. Каждые семь секунд кто-то умирает от сахарного диабета, добавил эндокринолог.

"В течение семи секунд умирает один человек в мире от диабета?" - переспросил президент. "Да. Сахарный диабет, как айсберг, подпитывает онкологию и сердечно-сосудистые заболевания", - пояснил академик.

В ходе встречи Дедов рассказал президенту об инсулиновой помпе, которая позволяет избежать ежедневных инъекций и контролировать уровень сахара в крови. "Физическая нагрузка - вбрасывает больше, если покушал человек - побольше выльется", - пояснил Дедов. Он подчеркнул, что важнейший момент в сахарном диабете - это идеально выровнять гликемию (содержание глюкозы в крови. - Прим. "РГ").

Эндокринолог также сообщил президенту об опасном влиянии коронавируса на уровень сахара в крови. "Интересно, что коронавирус показал: привозят людей, которые никогда не болели сахарным диабетом, и у них на два пункта поднимается, как по линейке, уровень сахара", - сообщил Дедов. Он так описал этот процесс: кислород убивает COVID, берет глюкозу из сердца, из печени, из мышц, а потом использует эту энергетику для того, чтобы устраивать "штормы". Отметим, что речь идет о цитокиновых штормах - это потенциально опасная для жизни реакция иммунной системы.

Еще одна важная проблема, по словам Дедова, это рак щитовидной железы, так как "30-40 процентов населения имеют вот эти узлы, эту опухоль". "И главная причина - до сих пор не подписан приказ, вернее, закон о йодном дефиците, о профилактике дефицита с помощью йодированной соли. До сих пор. У меня здесь есть бумага, может быть, еще раз попробуем", - обратился эндокринолог к главе государства.

"Хорошо", - отреагировал Путин.

При этом Дедов рассказал о передовых методиках лечения рака щитовидной железы, при которых фиксируется выздоровление до 98 процентов.

"Мы научились это лечить, и сегодня мы придумали такую вещь, когда, удаляя рак щитовидной железы, мы сразу же стимулируем клетки, которые метастазировали, где бы они ни были, тиреотропным гормоном мощный даем толчок этим клеткам, они редко активизируются, и мы тогда им подносим хорошую дозу йода", - описал лечение эндокринолог. Он пояснил, что йод идет на построение гормонов щитовидной железы.

Дедов считает, что компетенции эндокринологов в целом должны быть расширены. По его словам, центр организовал образовательный институт, взял на себя компетенции минздрава по организации службы, качеству лечебной работы, организации первичного звена, вторичного, третичного. "Мы провели аудит, проехали 47 губерний, и мы видим, в каком это состоянии. Мы предложили, конечно, расширить целый ряд компетенций эндокринологов до семейного врача, участкового врача", - рассказал он президенту.

Академический редактор: Чиен-Джен Чен

Диабетические пациенты имеют более высокий риск различных видов рака. Однако, если диабет может увеличить риск развития рака щитовидной железы, он не был широко изучен. В настоящем документе рассматриваются и обобщаются текущая литература, изучающая взаимосвязь между сахарным диабетом и раком щитовидной железы, а также возможные механизмы, связывающие такую ​​ассоциацию. Эпидемиологические исследования показали значительное или незначительное увеличение риска рака щитовидной железы у женщин с диабетом и незначительное увеличение или отсутствие изменения риска рака щитовидной железы у мужчин с диабетом. Недавний объединенный анализ, в том числе 5 перспективных исследований из США, показал, что суммарный коэффициент риска (95% доверительный интервал) для женщин составил 1,19 (0,84-1,69) и составлял 0,96 (0,65-1,42) для мужчин. Таким образом, результаты противоречивы, и связь между диабетом и раком щитовидной железы, вероятно, является слабой. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы подтвердить их отношения. Предлагаемые механизмы для такой возможной связи между диабетом и раком щитовидной железы включают повышенные уровни тиреотропного гормона, инсулина, глюкозы и триглицеридов, резистентность к инсулину, ожирение, дефицит витамина D и антидиабетические препараты, такие как инсулин или сульфонилмочевины.

За последние несколько десятилетий распространенность диабета заметно возросла 3. Диабет связан с повышенным риском различных видов рака, таких как рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и неходжкинская лимфома 5. Между тем, частота рака щитовидной железы растет со скоростью, которая является одной из самых быстрых из всех злокачественных новообразований [9]. Согласно опросу в Соединенных Штатах, заболеваемость раком щитовидной железы увеличилась в 2,4 раза с 1973 по 2002 год, а 87% прироста состояли из рака размером 2 см или менее, но смертность от рака щитовидной железы была стабильной [10] , Считается, что основной причиной такого увеличения заболеваемости является усиленное выявление ранних опухолей с помощью ультразвукового исследования щитовидной железы и ультразвукового исследования методом аспирации с ультразвуковым контролем. Однако это не может объяснить увеличение распространенности, предшествующее широкомасштабному использованию ультразвука [11]. Это также не может объяснить увеличение частоты крупных (> 5 см) папиллярного рака щитовидной железы [12]. Таким образом, могут быть некоторые другие факторы, способствующие увеличению заболеваемости раком щитовидной железы. Согласно эпидемиологическим исследованиям, воздействие ионизирующей радиации является единственным четко установленным фактором риска [13]. Доброкачественные состояния щитовидной железы и недостаточное или избыточное потребление йода являются возможными факторами риска развития рака щитовидной железы [13]. Ни один из них не может объяснить увеличение заболеваемости раком щитовидной железы. Статистический анализ показал, что диабет, ожирение и метаболический синдром являются потенциальными факторами риска развития рака 15. Неясно, играет ли диабет роль в риске рака щитовидной железы. В этой статье мы рассмотрим литературу, в которой сообщается о взаимосвязи между сахарным диабетом и раком щитовидной железы (суммировано в таблице 1) и предложенными механизмами, связывающими такую ​​ассоциацию (см. Рис. 1).

Распространенность заболеваний щитовидной железы среди диабетиков (10,8%) выше, чем у населения в целом (6,6%) [24]. В нескольких исследованиях раскрыта связь между диабетом и раком щитовидной железы (таблица 1) [13, 17, 18, 20-23]. Исследование № 8 [23] в таблице 1 представляет собой объединенный анализ, включающий 5 проспективных исследований из США, которые включали исследования с номерами 5 [13] и 7 [22]. Значительное или незначительное увеличение риска рака щитовидной железы наблюдалось у женщин с диабетом [13, 18, 19]. Незначительное увеличение или отсутствие изменения риска рака щитовидной железы наблюдалось у людей с диабетом [13, 17, 18, 20]. Результаты противоречивы, и связь между диабетом и раком щитовидной железы, вероятно, является слабой.

В настоящее время существуют некоторые гипотезы, связывающие диабет с риском рака щитовидной железы, включая (i) увеличение индекса массы тела (ИМТ); (ii) повышенные уровни инсулина; (iii) долгосрочное повышение тиреотропного гормона (ТТГ); (iv) долгосрочное воздействие высоких уровней глюкозы и триглицеридов; (v) дефицит витамина D; (vi) использование антидиабетических препаратов, включая инсулин и сульфонилмочевину [22] (рисунок 1). Существуют некоторые эпидемиологические исследования, демонстрирующие взаимосвязь между раком щитовидной железы и ИМТ, ТТГ, глюкозой в крови и триглицеридами.

У нормальных взрослых вес и состав щитовидной железы остаются в целом постоянными [25]. Оборот клеток составляет около 6-8 лет во взрослой жизни [25]. Рост клеток тесно регулируется паракринной функцией фолликулярных клеток, которые секретируют такие факторы, как инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1) и фактор роста фибробластов для контроля других клеток [26].

В щитовидной железе были предложены три различных митогенных пути: (i) система протеинкиназы-циазы-рецептора рецептора гормонов-цАМФ (AC / cAMP / PKA); (ii) пути пути тирозиновой протеинкиназы (RTK) гормонального рецептора; (iii) путь каскадного (ПЛК) гормонорецепторной фосфолипазы C [27]. TSH является основным стимулятором пути AC / cAMP / PKA путем связывания с рецептором TSH (TSHR). Этот путь регулирует функцию, дифференцировку и пролиферацию щитовидной железы [28]. Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует путь RTK, что приводит к увеличению активности транскрипции [29]. Путь ПЛК активируется ТТГ, нейротрансмиттерами, факторами роста и эфиром форбола. Этот путь впоследствии увеличивает активность внутриклеточного кальция и протеинкиназы С [30]. Существуют две модели канцерогенеза щитовидной железы: теория канцерогенеза плода и многоступенчатая теория канцерогенеза [27]. Факторы, влияющие на митогенные пути, могут быть вовлечены в патогенез рака щитовидной железы.

Молекулярный патогенез связан с генетическими событиями [31]. Активация точечных мутаций генов RAS часто встречается при фолликулярных карциномах щитовидной железы [31]. Перегруппировка генов (RET, TKR) трансмембранных рецепторов с активностью тирозинкиназы и активирующими точечными мутациями гена BRAF обнаруживается в папиллярных карциномах щитовидной железы [31]. Установлено, что у плохо дифференцированных и анапластических карциномов щитовидной железы есть инактивирующие точечные мутации гена P53 [31]. Мутации RET-онкогена также могут быть ответственны за опухолегенез медуллярного рака щитовидной железы [31].

Хронический повышенный уровень циркулирующего инсулина наблюдается у диабетиков и может быть вызван эндогенными (связанными с инсулином резистентностью) или экзогенными источниками (лекарствами). Инсулин разделяет структурную гомологию и аффинность рецепторов с IGF-1 и играет важную роль в клеточной пролиферации и апоптозе [32]. Повышенные уровни инсулина и IGF-1 связаны с различными видами рака, такими как рак молочной железы и толстой кишки [33, 34]. Как упоминалось выше, IGF-1 может контролировать рост фолликулярных клеток [26]. В культурах фолликулярных клеток инкубация фолликулярных клеток с ТТГ и инсулином вызывает значительное увеличение числа клеток, чем инкубация только с помощью ТТГ [35], предполагая, что инсулин может имитировать IGF-1 в фолликулярных клетках. Фолликулярные клетки синтезируют IGF-1 и имеют рецепторы IGF-1, что связано с патогенезом узлов щитовидной железы путем потенцирования действия TSH [36]. Таким образом, инсулин может также играть роль в канцерогенезе щитовидной железы. Некоторые исследования продемонстрировали связь между резистентностью к инсулину и узлами щитовидной железы и раком щитовидной железы [37, 38]. Однако, насколько нам известно, не было проведено ни одного исследования, непосредственно подтверждающего связь между воздействием инсулина и раком щитовидной железы.

Как упоминалось выше, ТТГ участвует в митогенных путях щитовидной железы [27]. TSH является независимым фактором риска развития рака щитовидной железы 39. Риск рака щитовидной железы увеличивается с более высоким уровнем ТТГ [40]. Более высокий уровень ТТГ также связан с продвинутой стадией дифференцированного рака щитовидной железы [40]. Диабетические пациенты более склонны к хронически мягкому повышению ТТГ. Предыдущее исследование показало, что у 3% инсулинозависимых диабетиков был гипотиреоз, а у 13-20% были повышенные уровни ТТГ и антитиреоидные антитела [42]. Недавнее исследование показало, что частота первичного гипотиреоза у диабетиков 2-го типа больше, чем у недиабетической популяции (отношение шансов = 3,45, 95% ДИ: 2,51-4,79) [43]. Повышенный риск рака щитовидной железы может быть связан с повышенным уровнем ТТГ у пациентов с диабетом.

Тучность связана с несколькими видами рака, такими как аденокарцинома пищевода, толстой кишки, почек, эндометрия и злокачественной меланомы [44]. Тучные люди в 10 раз увеличивают риск развития диабета [45]; и они могут иметь повышенный риск развития рака щитовидной железы [22, 46, 47]. Корректировка ИМТ слегка снизила риск рака щитовидной железы, связанный с диабетом, но ИМТ не смог объяснить связь между диабетом и раком щитовидной железы [22]. Мета-анализ показал, что увеличение ИМТ 5 кг / м2 связано с повышенным риском рака щитовидной железы у мужчин (RR = 1,33, P = 0,02) и у женщин (RR = 1,14, P = 0,001) [47].

Потенциальные механизмы, связывающие ожирение и риск рака щитовидной железы, включают повышенные уровни ТТГ, резистентность к инсулину и адипокины [9, 46]. Некоторые исследования показали, что уровни ИМТ и ТТГ были положительно коррелированы, но другие не сделали [46]. Как упоминалось выше, TSH и инсулин влияют на рост и дифференцировку фолликулярных клеток [27]. Адипокины, такие как адипонектин, лептин и фактор роста гепатоцитов, могут регулировать пролиферацию раковых клеток и могут быть связаны с прогрессированием рака [9]. Сообщалось о повышенной экспрессии лептина и его рецептора при раке щитовидной железы [48]. Также была продемонстрирована его связь с агрессивностью опухолей и биологическим поведением [48]. Однако обратная связь была идентифицирована между ИМТ и инвазией опухолей и узловыми метастазами в клинико-патологическом когортном исследовании [9]. Дальнейшее исследование необходимо для определения взаимосвязи между ИМТ и результатом рака щитовидной железы.

Согласно предыдущим исследованиям, риск рака у пациентов, получавших метформин, аналогичен раку у пациентов, не получающих лекарства от диабета [49]. Метформин снижает стимуляцию роста инсулином и ингибирует рост рака щитовидной железы in vitro [50]. Существует несколько механизмов, предложенных для противоопухолевого эффекта метформина, такие как увеличение сигнального пути активации АМФ-активированной протеинкиназы и прямое влияние на иммунную компетентность [51].

Сульфонилмочевины связаны с повышенной смертностью (HR = 1,3, 95% ДИ: 1,1-1,6) [52]. Смертность от рака примерно удваивается среди потребителей инсулина по сравнению с пользователями метформина (HR = 1,9, 95% ДИ: 1,5-2,4) [52]. Рак риска увеличивается примерно на 20% за каждый год терапии инсулином [53]. Увеличение уровня циркулирующего инсулина может быть еще одним объяснением повышенного риска развития рака, связанного с сульфонилмочевинами и инсулинотерапией [51]. Как упоминалось выше, высокие уровни инсулина и связанные с ними изменения оси IGF-1 могут быть связаны с развитием рака. Гларгин, аналог инсулина длительного действия, может иметь даже более высокий риск развития рака по сравнению с человеческим инсулином [51]. Возможно, это связано с длительным связыванием рецептора IGF-1, что приводит к увеличению митотической активности [51]. Насколько нам известно, не было проведено ни одного человеческого исследования, подтверждающего связь между лечением инсулином и сульфонилмочевиной и раком щитовидной железы [22].

Широко обсуждалась связь инкретин-терапии и медуллярного рака щитовидной железы. Глюкагоноподобная активация рецептора-пепида-1 способствует пролиферации С-клеток и медуллярного рака щитовидной железы у грызунов [54, 55]. В настоящее время нет достаточных данных, подтверждающих связь между терапией на основе инкретина и раком щитовидной железы у людей [56].

Другими потенциальными лекарственными средствами являются агонисты γ-агонистов, активированных пролифератором пероксисома (PPARs), которые, как было продемонстрировано, способствуют росту и инвазии клеток рака щитовидной железы in vitro с увеличением фазы G1 и уменьшением фаз S и G2 / M [57 ]. Но механизм неясен.

Исследования показали, что мужчины с повышенным уровнем триглицеридов и женщины с повышенным уровнем глюкозы в крови более склонны к раку щитовидной железы [14, 58, 59]. Возможным механизмом является повышенный окислительный стресс. Свободные жирные кислоты и глюкоза стимулируют ядерный фактор-κ B, что увеличивает производство оксида азота, субстрата для реакционноспособных видов кислорода (ROS) [60]. Низкий уровень ROS регулирует клеточную сигнализацию и имеет важное значение для нормальной пролиферации клеток. Увеличение ROS наблюдается в раковых клетках [14]. Однако недавний крупномасштабный когортный анализ показывает, что глюкоза была обратно связана с риском развития рака щитовидной железы у женщин в возрасте до 50 лет, не была связана с риском развития рака щитовидной железы у женщин старше 50 лет и была связана с повышенным риском рака щитовидной железы в мужчин [61]. Предлагаемый механизм представляет собой сложную взаимосвязь между репродуктивными гормонами, глюкозой и раком щитовидной железы. Поскольку в исследовании не содержится подробной информации о репродуктивной истории и использовании половых гормонов, он не может прийти к какому-либо заключению. Таким образом, текущие исследования человека показали противоречивые отношения между уровнем глюкозы и риском развития рака щитовидной железы.

Дефицит витамина D наблюдается у 70% диабетиков, хотя причина неясна [22, 62]. Витамин D способствует дифференцировке и апоптозу раковых клеток [63]. Низкий уровень витамина D снижает деиодиназу 2, что приводит к снижению внутриклеточного трийодтиронина (Т3) [22]. Снижение концентрации Т3 в скелетных мышцах и жировой ткани должно приводить к уменьшению транскрипции транскрипции глюкозы 4 и, следовательно, к резистентности к инсулину [22]. Снижение концентрации Т3 в гипофизе стимулирует высвобождение TSH [22]. Как упоминалось выше, резистентность к инсулину и ТТГ могут быть связаны с раком щитовидной железы. Насколько нам известно, ни одно человеческое исследование не было напрямую подтверждено ассоциацией между дефицитом витамина D и раком щитовидной железы.

Эпидемиологические исследования показали значительное или незначительное увеличение риска рака щитовидной железы у женщин с диабетом и незначительное увеличение или отсутствие изменения риска рака щитовидной железы у людей с диабетом. Результаты противоречивы, и доказательства недостаточно сильны, чтобы увязать диабет и рак щитовидной железы. Механизмы, предлагаемые для связывания диабета и рака щитовидной железы, включают повышенный ТТГ, инсулин, глюкозу, триглицериды, резистентность к инсулину, ожирение, дефицит витамина D и антидиабетические препараты. Однако эти механизмы в основном постулируются из эпидемиологических исследований, а исследования, обеспечивающие прямые биологические способы действия, все еще недостаточны. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения взаимосвязи между диабетом и раком щитовидной железы и изучения основных механизмов.

Патофизиология предложила связать диабет и рак щитовидной железы вместе. Сахарный диабет может влиять на митогенный путь фолликулярных клеток через несколько механизмов. Увеличение количества инсулина стимулирует фолликулярные клетки из-за его структурного сходства с инсулиноподобным фактором роста. Повышенный TSH стимулированный AC / cAMP / PKA путь. Увеличение индекса массы тела приведет к увеличению количества адипокинов и последующему стимулированию митогенных путей. Антидиабетические препараты сульфонилмочевины и инсулина способствуют повышению уровня инсулина. Гипергликемия и гипертриглицемия увеличивают окислительный стресс и стимулируют митогенный путь. Дефицит витамина D уменьшает транскрипцию дейодиназы 2, Т3 и GLUT4, которая впоследствии увеличивает уровни ТТГ и инсулина и активирует митогенные пути.

Резюме имеющихся исследований, оценивающих отношения между диабетом и раком щитовидной железы.

№ исследования. 5 и 7 были включены в объединенный анализ исследования 8. CI: доверительный интервал, HR: коэффициент опасности, OR: отношение шансов, RR: относительный риск, SIR: стандартизованный коэффициент заболеваемости по конкретным объектам, NA: недоступен.