Рак молочной железы с нейроэндокринной дифференцировкой


  • Причины развития
  • Особенности нейроэндокринных опухолей
  • Классификация нейроэндокринных опухолей
  • Виды нейроэндокринных опухолей и их симптоматика
  • Диагностика заболевания
  • Лечение
  • Прогноз выживаемости

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) образуются из апудоцитов, или APUD-клеток. Эти клетки разбросаны по всему организму и составляют самую древнюю часть эндокринной системы. Они одновременно похожи на нервные клетки и клетки желез внутренней секреции, так как могут реагировать на сигналы извне или изменения состояния организма, способны производить гормоны, выполняющие разные функции.

Опухоли APUD-системы встречаются редко, и их бывает сложно диагностировать. Чаще всего они возникают в желудочно-кишечном тракте, но могут поражать и другие органы. Особенность нейроэндокринных новообразований в том, что опухолевые клетки производят повышенное количество гормонов, и из-за этого могут возникать определенные симптомы.

Согласно данным американского реестра SEER, в 2004 году заболеваемость нейроэндокринными опухолями в США составила 5 случаев на 100 тысяч населения. В России статистика, к сожалению, отсутствует, но, вероятно, заболеваемость находится на аналогичном уровне.

По данным американских экспертов, распространенность нейроэндокринных опухолей ежегодно растет. В первую очередь это связывают с изменениями в характере питания, неблагоприятной экологической обстановкой.

По данным все того же реестра SEER, новообразования APUD-системы часто диагностируются на поздних стадиях: в 50% случаев опухоль успевает распространиться на окружающие ткани, в регионарные лимфоузлы, дать отдаленные метастазы.

Причины развития

У некоторых людей нейроэндокринные опухоли возникают в результате генетических заболеваний:

  • Множественная эндокринная неоплазия (МЭН, MEN) вызвана мутацией в гене MEN, RET или CDKN1B. У больных может развиваться множество нейроэндокринных новообразований и опухолей в железах внутренней секреции. Некоторые из этих опухолей доброкачественные, некоторые — злокачественные. Выделяют четыре типа множественной эндокринной неоплазии: MEN1, MEN2A, MEN2B и MEN4. При MEN1 чаще всего возникают нейроэндокринные опухоли в паращитовидных железах, поджелудочной железе, гипофизе, иногда в пищеварительном тракте и легких. У большинства пациентов с MEN2A и MEN2B обнаруживают медуллярные карциномы (разновидность опухоли щитовидной железы), в некоторых случаях — аденомы паращитовидных желез, феохромоцитому. При MEN4 чаще всего встречаются аденомы гипофиза и паращитовидных желез.
  • Болезнь Гиппеля-Линдау возникает при мутации в гене VHL. У больных в разных частях тела развиваются кисты и опухоли. Среди этих опухолей встречаются нейроэндокринные, в том числе НЭО поджелудочной железы, феохромоцитома.
  • Нейрофиброматоз I типа вызван мутацией в гене NF1. Некоторые люди получают эту мутацию от родителей, у других она возникает спонтанно. Основное проявление заболевания — множество доброкачественных новообразований нервов и кожи. Повышен риск развития опухолей APUD-системы в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, феохромоцитомы.
  • Туберозный склероз приводит к возникновению доброкачественных новообразований в разных органах, включая кожу, глаза, головной мозг, сердце, легкие, почки. Повышен риск развития НЭО.

У людей, которые не являются носителями этих мутаций, нейроэндокринные новообразования тоже могут возникать. Причины до конца не известны. Многие исследования показали, что одним из важнейших факторов риска является наследственность. Если в семье есть люди, у которых была обнаружена нейроэндокринная опухоль, то у остальных членов риски тоже повышены, особенно у ближайших родственников больных (родителей, детей, сестер и братьев). Кроме того, риск опухолей APUD-системы повышен в семьях с отягощенным анамнезом по раку толстой кишки, молочной железы, легкого.

Известны и другие факторы риска, но их роль нельзя считать полностью доказанной:

  • Курение может способствовать развитию нейроэндокринных опухолей в легких, желудке, тонкой кишке и поджелудочной железе.
  • Хронический атрофический гастрит, как показали некоторые исследования, способствует развитию НЕО в желудке.
  • Сахарный диабет связывают с возникновением новообразований APUD-системы в поджелудочной железе, желудке.

Ученые пока не могут сказать, повышаются ли риски при частом употреблении алкоголя, нездоровом питании (много животных жиров), у людей с лишним весом. Нужны дополнительные исследования.

Особенности нейроэндокринных опухолей

Нейроэндокринные клетки не привязаны к какому-либо конкретному органу. Они разбросаны по всему организму. Хотя опухоли чаще всего и возникают в пищеварительном тракте, в более редких случаях они обнаруживаются и в других местах. В 15% случаев найти первичную опухоль не удается.

Нейроэндокринные опухоли могут производить гормоны, которые вызывают в органах определенные эффекты, и из-за этого пациент испытывает те или иные симптомы. Такие новообразования называют функционирующими. Если гормоны не вырабатываются — это нефункционирующая опухоль.

Классификация нейроэндокринных опухолей

Существуют разные классификации нейроэндокринных опухолей. Ниже в таблице представлены основные группы:

Стадию нейроэндокринных опухолей определяют в соответствии с общепринятой системой TNM:

  • T — размер первичной опухоли, ее прорастание в окружающие ткани.
  • N — поражение регионарных (близлежащих по отношению к опухоли) лимфатических узлов.
  • M — наличие отдаленных метастазов.

Классификация по стадиям различается в зависимости от того, в каком органе находится нейроэндокринное новообразование. Например, стадию опухоли APUD-системы в легком определяют так же, как для немелкоклеточного рака легкого. Для нейроэндокринных новообразований в желудке, тонкой кишке, червеобразном отростке, ободочной, прямой кишке и поджелудочной железе разработаны собственные системы классификации по стадиям.

Виды нейроэндокринных опухолей и их симптоматика

Так как существуют разные типы нейроэндокринных опухолей, и они могут находиться в разных органах, то и симптомы различаются. Можно выделить три основные группы проявлений. Первая — это общие симптомы, характерные для любого типа рака: слабость, повышенная утомляемость, снижение аппетита, потеря веса без видимой причины.


Вторая группа симптомов связана с локализацией опухоли и ее размерами, сдавлением анатомических структур и нарушением функции пораженного органа. Беспокоят боли в определенной части тела, тошнота, упорный хронический кашель, расстройства стула, мочеиспусканий, кровотечения, необычные выделения. При поражении печени, желчных протоков, поджелудочной железы развивается механическая желтуха.

Третья группа симптомов вызвана гормонами, которые продуцируют нейроэндокринные клетки:

  • диарея — жидкий стул более трех раз в сутки;
  • постоянная жажда, голод, частые мочеиспускания, — признаки повышения уровня глюкозы в крови;
  • повышенная утомляемость, раздражительность, дрожь, головокружение, судороги, потери сознания — признаки снижения уровня глюкозы в крови;
  • язвенная болезнь, которая не поддается лечению;
  • тревожность;
  • сыпь на коже.

Желудочно-кишечный тракт — наиболее распространенное место локализации нейроэндокринных опухолей. Такие новообразования часто называют карциноидными опухолями. Частота поражения разных отделов пищеварительного тракта:

  • тонкая кишка — 39%;
  • прямая кишка — 15%;
  • червеобразный отросток (аппендикс) — 7%;
  • толстая кишка — 5–7%;
  • желудок — 2–4%.

Опухоли в пищеварительном тракте вызывают классический карциноидный синдром. Он проявляется в виде покраснения и ощущения тепла в области лица, диареей, одышкой, симптомами, напоминающими бронхиальную астму, слабостью, учащенным сердцебиением, увеличением веса без видимой причины, высоким артериальным давлением, его частыми колебаниями.

Вторым по частоте местом локализации опухолей APUD-системы после НЭО ЖКТ являются легкие. Примерно в 30% случаев нейроэндокринное новообразование возникает в бронхиальной системе.

Феохромоцитома — опухоль надпочечников (иногда в других частях тела), которая вырабатывает гормоны стресса: адреналин и норадреналин. В результате избыточного уровня гормонов возникают приступы (кризы), во время которых человек испытывает беспокойство, страх, озноб, дрожь, головную боль и боль в грудной клетке, его кожа становится бледной, учащается сердцебиение, возникают экстрасистолы, тошнота, рвота.

Рак из клеток Меркеля — злокачественная опухоль кожи. Она встречается очень редко, но отличается высокой агрессивностью, рано распространяется в лимфатические узлы, метастазирует. Патология проявляется в виде одного или нескольких узелков на коже красного и синюшного цвета. Они могут изъязвляться. Рак из клеток Меркеля сложно диагностировать, зачастую его выявляют уже на поздних стадиях.

Диагностика заболевания

В большинстве случаев нейроэндокринные новообразования обнаруживаются случайно, когда человек проходит обследование по другому поводу. Опухоль можно обнаружить с помощью таких методов диагностики, как:

  • Ультразвуковое исследование.
  • Эндоскопические исследования: гастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия.
  • Рентгенография с контрастным усилением. Перед исследованием пациенту дают выпить раствор, который помогает четко увидеть контуры желудка, кишечника.

Диагноз подтверждается с помощью биопсии. Обнаружив патологическое образование, врач удаляет из него фрагмент ткани и отправляет в лабораторию для исследования под микроскопом. Если опухоль предположительно является феохромоцитомой, к биопсии прибегают только в крайних случаях, так как она сопряжена с серьезными рисками.


Компьютерная томография и МРТ помогают обнаружить опухоль, оценить ее размеры, локализацию, степень распространения в организме, обнаружить метастатические очаги. Для поиска метастазов применяют ПЭТ-сканирование. Врач может назначить анализы, которые помогают обнаружить гормоны, вырабатываемые опухолью, например, исследование мочи на 5-HIAA — продукт обмена серотонина. Определение уровня хромогранина А в крови помогает контролировать эффективность лечения.

Лечение

Выбор лечения зависит от типа опухоли, ее локализации, степени злокачественности, стадии. В некоторых случаях, если нейроэндокринное новообразование является высокодифференцированным и практически не растет, врач назначает активное наблюдение. Нужно периодически являться на осмотры, проходить КТ, МРТ, сдавать анализы крови. Как только появляются признаки роста или распространения в организме, начинают активное лечение.

В большинстве случаев нейроэндокринные новообразования успешно лечатся хирургическим путем. Во время операции удаляют саму опухоль и некоторое количество окружающих тканей. Затем удаленный материал изучают в лаборатории. Если получен негативный край резекции, это означает, что опухолевая ткань удалена полностью.

Если радикальное вмешательство невозможно, может быть выполнена циторедуктивная операция, во время которой стараются удалить как можно большее количество опухолевой ткани.

Если у пациента имеются признаки карциноидного синдрома, есть риск, что его состояние во время операции может сильно ухудшиться. Врач-анестезиолог должен быть осведомлен о такой возможности и принять необходимые меры.

При неоперабельных опухолях назначают медикаментозное лечение, лучевую терапию. Применяют различные виды химиопрепаратов, таргетные препараты, иммунотерапию. Терапия аналогами соматостатина помогает справиться с симптомами и замедлить рост опухоли.

Если нейроэндокринные опухолевые очаги имеются в печени, может быть проведена радиочастотная аблация, эмболизация артерии, питающей опухоль. Врачи Европейской клиники обладают большим опытом в проведении таких вмешательств.

Прогноз выживаемости

Прогноз зависит от того, какой вид опухоли был диагностирован, насколько она агрессивна, на какой стадии находится. Лечение преследует одну из двух целей:

  • Полностью удалить опухолевые очаги. Если по результатам обследований не выявляются признаки присутствия опухоли в организме, констатируют ремиссию.
  • Избавить пациента от симптомов и сдержать рост новообразования. При этом больной может прожить довольно долго.

Стоит поговорить с врачом перед началом лечения, спросить, какой будет цель, какого результата можно ожидать, и что планируется делать в случае, если ситуация ухудшится, опухоль рецидивирует.

Нейроэндокринные опухоли

Гистологическое строение опухоли из нейроэндокринных клеток одинаковое независимо от органа поражения.

Они могут иметь типичный карциноидный или недифференцированный вид.

В раке недифференцированного нейроэндокринного типа отмечают способность к слизепродуцированию, что может затруднить диагностику этого гистологического варианта.

Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэндокринной дифференцировки, в отдельных клетках рака не дает оснований для выделения такого случая в группу нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагноза необходимо доказать продукцию нейроэндокринных гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.

Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2-5% пациенток с раком молочной железы (РМЖ). В клинике нейроэндокринного рака крайне редко отмечают проявление синдрома нейроэндокринной секреции, в то же время при лабораторных исследованиях определяют повышенный уровень в крови хромогранина А.

В зависимости от вида роста и степени анаплазии клеток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мелко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупноклеточный рак.

Солидный нейроэндокринный рак характеризуется сплошным типом роста с гнездными или трабекулярными структурами, с тонкими фиброваскулярными перегородками. Редко можно отметить образование структур типа розеток или палисадов. В соседних участках можно видеть внутрипротоковый папиллярный или дольковый рак. Митотическая активность клеток возрастает в альвеолярных участках рака.

Мелко/овсяноклеточный РМЖ по морфологической характеристике и иммунофенотипу неотличим от мелко/овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают метастазирование по ходу лимфатических сосудов.

Нейроэндокринный крупноклеточный рак построен из крупного или среднего размера клеток, расположенных хаотично. В опухоли выражен полиморфизм клеток и высокий уровень митотической активности.

Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гранулы, однако при оценке этой реакции необходимо учитывать только клетки с темными гранулами. Доказательством нейроэндокринной дифференцировки является позитивная реакция с антителами, выявляющими хромогранин и синаптофизин.

Для недифференцированных форм рака характерен хромогранин А, для более зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случаев нейроэндокринного рака дают окраску на синаптофизин. Мелкоклеточные варианты в 100% случаев экспрессируют нейронспецифическуто энолазу, но только в 50% — хромогранин А и синаптофизин, в 20% — стиреоидтрансформирующий фактор-1 (TTF-1).

Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэндокринную опухоль молочной железы от метастаза. Для первичного поражения молочной железы типичным является позитивная реакция опухолевых клеток к цитокератину 7 и негативная к цитокератину 20, также характерно наличие в близлежащих тканях внутрипротокового рака.

Важна также информация о наличии рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При нейроэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экспрессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать его от долькового рака.

Прогноз зависит исключительно от степени атипии клеток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные варианты всегда рассматривают как недифференцированные (фото 72).



Фото 72. Нейроэндокринный (овсяноклеточный) рак молочной железы из мелких клеток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Специфических генных аномалий при нейроэндокринных раках не выявлено.

Инвазивный папиллярный рак

Это форма РМЖ с более благоприятным прогнозом. Составляет 1-2% в структуре рака молочной железы. Термин не следует использовать для определения инвазивного РМЖ, утратившего папиллярное строение в своем инвазивном компоненте, даже при условии сохранения его в небольших неинвазивных участках рака. Среди пациенток с этим раком преобладают женщины в постменопаузальный период.

Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консистенцией, но не такой как консистенция медуллярного рака. Структура опухоли более рыхлая, напоминающая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной локализации опухоли можно четко выявить папиллярный тип роста.

Характерным микроскопическим признаком данной опухоли является образование сосочковых структур. Это классические папиллярные структуры, более грубые или более нежные в зависимости от степени развития стромы. По периферии инвазивного папиллярного рака отмечают поля солидного роста.

У клеток опухоли апокриновый тип строения с более или менее выраженной цитоплазмой. В Уз случаев выявляют инвазию лимфатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлечение в опухолевый процесс кожи или соска, но без педжетоидной трансформации.

Результаты разных исследований отмечают разную выживаемость. Достоверно прогнозировать клиническое течение рака только на основании гистологического строения опухоли невозможно, и лишь наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах позволяет создать предварительную картину выживаемости (фото 73-75).



Фото 73. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100



Фото 74. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100



Фото 75. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100

Инвазивный микропапиллярный рак

Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых клеток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показывает большую склонность к инвазии стенки сосудов.

Частота заболеваемости этим видом рака составляет менее 2%, хотя в 3-6% случаев инвазивного РМЖ также можно выявить участки микропапиллярного роста.

Типичным является расположение мелких желез как бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен, нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация стромы (фото 76).



Фото 76. Инвазивный микропапиллярный рак молочной железы. Опухолевые клетки с признаками апокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200

Довольно часто в инвазивном микропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосудов (60%). В 72-77% первично выявленного рака отмечают наличие метастазов в периферических лимфатических узлах (фото 76).

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук


Среди многообразия злокачественных опухолей выделяется группа новообразований различной локализации, способных синтезировать биогенные амины и многочисленный класс пептидных гормонов, источником которых являются клетки диффузной эндокринной системы – нейроэндокринные опухоли (НЭО). Несмотря на то, что НЭО относят к классу редких опухолей, их встречаемость ежегодно увеличивается. Проблема НЭО стоит чрезвычайно остро, о чем свидетельствует мировая статистика: за последние 30 лет частота выявления НЭО увеличилась в 5 раз [10]. Это обусловлено тем, что нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевания ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных новообразований. При этом наличие очагов с эндокринной дифференцировкой, а также обнаружение эндокринных маркеров в единичных, рассеянных опухолевых клетках не является основанием для причисления данной опухоли к НЭО. К основным типам НЭО следует отнести эпителиальные новообразования, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, в которых экспрессия нейроэндокринных маркеров (НЭМ) выявляется более чем в 50 % клеток всей клеточной популяции.

Диагностика НЭО является достаточно сложной. В 12 % случаев НЭО оказываются клинически нефункционирующими, длительно существуют без характерной симптоматики и почти в 60 % случаев выявляются на стадиях, когда уже имеются отдаленные метастазы [3, 4]. При этом гормонально обусловленные (карциноидный) синдромы встречаются исключительно редко, в основном при парадоксальном повышении уровня нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А, в крови. В настоящее время дискуссионными остаются вопросы о клинико-морфологических характеристиках и особенностях биологического поведения этих новообразований.

Для выявления нейроэндокринной дифференцировки опухолевых элементов применяется импрегнационный метод серебрения по Гримелиусу, в результате которого положительно окрашенными, аргирофильными, считаются только клетки с четким, зернистым, темным окрашиванием. Однако некоторые раки могут симулировать строение НЭО, при этом плотные гранулы мукопротеинов в цитоплазме трудно отличимы от нейроэндокринных гранул не только при проведении гистохимических реакций, поскольку могут давать положительную аргирофильную реакцию, но и при электронно-микроскопическом исследовании [7]. Следует отметить, что количество нейроэндокринных клеток при опухолевом росте выше, чем в норме и при гиперпластических процессах. В последние годы большое внимание уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли [2, 5]. Большую значимость приобретает не морфологическое типирование, а иммуногистохимическое определение тех или иных маркеров [1, 6].

Морфофункциональный профиль молочной железы определяется наличием двух клеточных дифферонов: эпителиоклеточного и инкреторных гранулоцитов, апудоцитов (нейроэндокринных аргирофильных и хромагранин А-реактивных клеток), которые в норме располагаются между миоэпителиальными клетками и пластом эпителиальных клеток и осуществляют синтез биогенных аминов и полипептидных гормонов. Наличие различных комбинаций опухолевых производных двух дифферонов позволяет предполагать их общее происхождение из полипотентной стволовой клетки. В пользу возможности подобной двойной дифференцировки свидетельствует и наличие в опухолевых клетках НЭРМЖ рецепторов стероидных гормонов (50 % клеток в мелкоклеточных НЭРМЖ и большинство клеток при высокодифференцированных НЭРМЖ). Классификация WHO (World Health Organization Classification of Tumors) относит к НЭРМЖ только случаи с экспрессией нейроэндокринных маркеров в более чем 50 % клеточной популяции.

Первичный нейроэндокринный рак молочной железы (НЭРМЖ) – это группа НЭО редкой локализации, не имеющая значительных морфологических отличий от опухолей APUD-системы других органов, встречается в 2–5 % всех раков молочной железы, чаще в возрасте 60–70 лет [8]. Следует отметить, что до настоящего времени не существует общего соглашения о стандартах лечения НЭРМЖ. Считается, что НЭРМЖ имеют более благоприятный прогноз, чем раки молочной железы, не содержащие апудоцитов, и при обычном лечении даже низкодифференцированных мелкоклеточных НЭРМЖ безрецидивный период составляет 33–48 месяцев. В то же время прогноз НЭРМЖ во многом зависит от уровня дифференцировки опухоли. Если исключить мелкоклеточные раки, то почти 45 % этих опухолей хорошо дифференцированы, 40 % имеют умеренную дифференцировку и только 15 % – плохо дифференцированы. Продукция слизи, наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону в нейроэндокринной опухоли являются благоприятным прогностическим признаком.

Ведущими экспертами был разработан минимальный набор универсальных данных, необходимых для морфологического заключения. Для диагностики НЭРМЖ во всем мире рекомендуют и традиционно используют панель антител: 3–4 маркера для гистологического типирования опухоли и 1 прогностический, характеризующий пролиферативную активность опухоли. Основными диагностическими ИГХ-маркерами, рекомендованными для практического применения, являются маркеры, ассоциированные с секреторными гранулами: хромогранин А (СhromА), который считается одним из наиболее характерных неспецифических маркеров нейроэндокринной дифференцировки, связанный с плотными эндокринными гранулами (LDCV), и синаптофизин (Synap) – маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами (SLMV). Остальные маркеры, такие как CD56 (NCAM), PGP9,5 и NSE, обладают высокой чувствительностью, но не являются достаточно специфичными. В последнее время изучают новые антигены, которые являются эффективными нейроэндокринными маркерами: VMAT1 и VMAT2, NESP55, SV2. Кроме того, обязательно уточняется степень злокачественности с учетом пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67).

Материалы и методы исследования

Гистологическая обработка материала проводилась по общепринятым методикам. Использовали серийные срезы толщиной 3–5 µ. Для морфологического анализа препараты окрашивали гематоксилином и эозином.

При иммунофенотипировании опухолевых клеток результаты реакций оценивали полуколичественным методом, с учетом уровня диссоциации в количестве окрашенных клеток и интенсивности окрашивания по каждому маркеру отдельно от 1 до 3 баллов. Определение уровня пролиферативной активности опухолевых клеток проводили на основе индекса Ki-67 (низкая – до 2, средняя – до 20 и высокая – более 20) как частоты окрашенных ядер при анализе 2000 опухолевых клеток в областях наибольшей пролиферативной активности.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведен анализ антигенных характеристик в опухолях 21 пациенток с первичным НЭРМЖ (Т2-4N0-1M0-1), что составило 3,4 % от общего числа исследований РМЖ. Средний возраст обследованных составлял 68,1 ± 6,9 лет, из них 16 (72,2 %) были старше 60 лет. Локальная стадия НЭРМЖ (T1-3N0M0) установлена в 7 случаях (33,3 %), локорегиональная стадия (T1-3N1-2M0) в 7 случаях (33,3 %). Первичная опухоль чаще локализовалась в правой молочной железе (15 больных; 71,4 %), чем в левой железе (6 больных; 28,6 %). Количество диагностированных случаев НЭРМЖ увеличилось в 2011 г. в сравнении с 2007 г. в 8 раз.

Экспрессия NSE была выявлена в 100 % наблюдений, при этом в 16 случаях (76,2 %) отмечен высокий уровень содержания антигена (2–3 балла).

Остальные маркеры встречались значительно реже: Synap – в 7 случаях (23,8 %), ChromA – в 12 случаях (57,1 %), CD56/NCAM – в 8 случаях (38,1 %). При этом наличие только NSE было установлено в 6 случаях (28,6 %). В остальных наблюдениях имелась коэкспрессия NSE c одним НЭМ в 4 случаях (19 %), с двумя НЭМ – в 5 случаях (23,8 %), и в 6 случаях выявлена коэкспрессия всех четырех НЭМ (28,6 %). Все исследованные НЭРМЖ характеризовались низкой степенью пролиферативной активности: индекс Ki-67 составил 1–2 %.

Исследование рецепторов стероидных гормонов ER и PgR показало, что в 12 случаях (57,1 %) опухолевые клетки имели рецепторы обоих гормонов.

Приводим описание двух собственных наблюдений.

Заключение

В результате проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования установлено увеличение частоты диагностики НЭРМЖ за 5 лет наблюдения в 8 раз, что находится в соответствии с современными данными литературы [8, 9]. НЭРМЖ встречается в 3,4 % всех раков молочной железы и достоверно чаще у женщин в возрасте старше 60 лет. Анализ полученных данных свидетельствует, что НЭРМЖ при различной локализации, макроскопической картине и ИГХ профиле панцитокератинов и стероидных гормонов имеет четко выраженную экспрессию нейроэктодермальных и нейроэндокринных маркеров в различной комбинации, с высокой специфичностью NSE (100 %) и ChromA (57,1 %).

Таким образом, рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, которое существенно различается по клиническому течению, морфологическому и молекулярному строению опухолевых элементов, что требует различных подходов к его диагностике с оптимизацией клинико-морфологического исследования и проведением иммуногистохимической верификации. НЭРМЖ образуют редкую и гетерогенную группу опухолей. ИГХ исследование выявляет гормонсекретирующие элементы и их долю в опухолевом пуле и позволяет дифференцировать НЭРМЖ от других форм рака молочной железы, в том числе и при исследовании пункционного биоптата.

Рецензенты:

Авдалян А.М., д.м.н., заведующий лабораторией молекулярной диагностики Алтайского филиала ФГБУ Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН, г. Барнаул;

Горчаков В.Н., д.м.н., профессор, заведующий лабораторией функциональной морфологии лимфатической системы, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, г. Новосибирск.


Нейроэндокринные опухоли – гетерогенная группа эпителиальных новообразований, происходящих из клеток APUD-системы. У большинства больных нейроэндокринными опухолями развивается карциноидный синдром, включающий в себя приливы, боли в животе, диарею, нарушения дыхания, поражение сердечных клапанов и телеангиэктазии. Возможны также гипогликемия, чувство голода, расстройства сознания, судороги, пептические язвы, похудание, диабет, дерматит, тромбозы и тромбоэмболии. Диагноз выставляется с учетом симптомов, данных лабораторных и инструментальных исследований. Лечение – операция, химиотерапия, симптоматическая терапия.


  • Классификация нейроэндокринных опухолей
  • Симптомы нейроэндокринных опухолей
    • Нейроэндокринные опухоли ЖКТ
    • Другие нейроэндокринные опухоли
  • Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей
    • Прогноз при нейроэндокринных опухолях
  • Цены на лечение

Общие сведения

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа новообразований различной степени злокачественности, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины. Нейроэндокринные опухоли относятся к числу редко встречающихся онкологических заболеваний. Обычно поражают пищеварительную и дыхательную системы, но могут выявляться и в других органах. Возникают спорадически или являются следствием одного из нескольких наследственных синдромов, сопровождающихся развитием множественных нейроэндокринных опухолей в различных органах.

Статистические показатели заболеваемости составляют 2-3 человека на 100 тыс. населения, однако специалисты указывают на то, что в процессе аутопсии нейроэндокринные опухоли обнаруживаются у 8-9 человек на 100 тыс. населения, что свидетельствует о низком уровне прижизненной диагностики. Обычно выявляются у взрослых, мужчины страдают чаще женщин. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, эндокринологии и других областей медицины (в зависимости от локализации новообразования).


Классификация нейроэндокринных опухолей

С учетом особенностей эмбриогенеза различают три группы нейроэндокринных опухолей:

  • Новообразования, происходящие из верхнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало легким, бронхам, пищеводу, желудку и верхней части двенадцатиперстной кишки.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из среднего отдела первичной эмбриональной кишки, являющегося предшественником нижней части двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и верхних отделов толстого кишечника, включая аппендикс, слепую, подвздошную и восходящую ободочную кишку.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из нижнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало нижним отделам толстого кишечника и прямой кишке.

С учетом локализации выделяют бронхопульмональные нейроэндокринные опухоли и новообразования пищеварительной системы. НЭО бронхов и легких составляют около 3% от всех онкологических заболеваний дыхательной системы и примерно 25% от общего количества нейроэндокринных опухолей. НЭО пищеварительной системы составляют около 2% от всех онкологических процессов данной локализации и более 60% от общего числа нейроэндокринных опухолей. Поражения пищеварительной системы, в свою очередь, подразделяются на эндокринные карциномы (устаревшее название – карциноиды) и другие новообразования (инсулиномы, випомы, глюкагономы, соматостатиномы, гастриномы). Эндокринные карциномы чаще всего встречаются в аппендиксе и тонкой кишке, другие неоплазмы – в поджелудочной железе.

В отдельных случаях нейроэндокринные опухоли образуются из клеток, являющихся производными эндодермы, нейроэктодермы и эмбрионального нервного гребешка, и локализуются в передней доле гипофиза, щитовидной железе, паращитовидных железах, надпочечниках, предстательной железе, молочной железе, почках, коже или яичниках. Нейроэндокринные опухоли, расположенные за пределами дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, составляют около 15% от общего количества новообразований данной группы.

Согласно классификации ВОЗ, все нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы вне зависимости от их вида и локализации подразделяются на три категории:

  • Высокодифференцированные новообразования с доброкачественным течением или неопределенной степенью злокачественности.
  • Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли с низким потенциалом злокачественности.
  • Низкодифференцированные новообразования с высоким потенциалом злокачественности.

В отличие от новообразований ЖКТ, нейроэндокринные опухоли дыхательной системы сохранили старое название карциноид. В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют четыре категории таких неоплазий:

  • Карциноиды с низким потенциалом злокачественности.
  • Карциноиды со средним потенциалом злокачественности.
  • Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы.
  • Мелкоклеточный рак легкого.

Симптомы нейроэндокринных опухолей

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ (эндокринные карциномы, карциноидные опухоли ЖКТ) чаще всего выявляются в области червеобразного отростка. Второе место по распространенности занимают неоплазии тонкого кишечника. Нейроэндокринные опухоли толстого кишечника и прямой кишки составляют 1-2% от общего количества онкологических процессов этой анатомической зоны. Новообразования желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются относительно редко. У 10% пациентов выявляется генетическая предрасположенность к возникновению множественных нейроэндокринных опухолей.

Все эндокринные карциномы выделяют пептиды и биогенные амины, однако перечень биологически активных соединений и уровень активности секреторных клеток новообразований может существенно варьировать, что обуславливает возможные различия в клинической картине заболевания. Наиболее характерным признаком нейроэндокринных опухолей ЖКТ является карциноидный синдром, обычно возникающий после появления метастазов в печени, сопровождающийся приливами, диареей и болями в животе. Реже при данном синдроме встречаются поражения сердечных клапанов, расстройства дыхания и телеангиэктазии.

Приливы наблюдаются у 90% пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качестве основной причины развития приступов рассматривают выброс в кровь большого количества серотонина, простагландинов и тахикининов. Приливы развиваются спонтанно, на фоне употребления алкоголя, эмоционального напряжения или физической нагрузки и длятся от нескольких минут до нескольких часов. Во время приливов у пациентов с нейроэндокринными опухолями выявляется гиперемия лица или верхней половины туловища в сочетании с гипотонией (редко – гипертонией), тахикардией и головокружением.

Диарея может отмечаться как на фоне приступов, так и в их отсутствие и выявляется у 75% больных нейроэндокринными опухолями. Поражение сердечных клапанов развивается постепенно, встречается у 45% пациентов. Патология обусловлена фиброзом сердца, возникающим в результате длительного воздействия серотонина. У 5% пациентов с карциноидным синдромом наблюдается пеллагра, проявляющаяся слабостью, нарушениями сна, повышенной агрессивностью, невритом, дерматитом, глосситом, фотодерматозом, кардиомиопатией и когнитивными расстройствами.

У 5% больных нейроэндокринными опухолями отмечается атипичное течение карциноидного синдрома, обусловленного выбросом в кровь гистамина и 5-гидрокситриптофана. Обычно этот вариант выявляется при НЭО желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки. Атипичный карциноидный синдром при нейроэндокринных опухолях проявляется головной болью, приливами, бронхоспазмом и слезотечением. Во время приливов выявляется непродолжительная гиперемия лица и верхней половины туловища, сопровождающаяся жаром, потливостью и кожным зудом. По окончании приливов в области покраснения образуются многочисленные телеангиэктазии.

Опасным осложнением нейроэндокринных опухолей является карциноидный криз. Обычно такой криз развивается на фоне хирургического вмешательства, инвазивной процедуры (например, биопсии) или сильного стресса, но может возникать и без видимых внешних причин. Состояние сопровождается резким падением артериального давления, выраженной тахикардией и сильным брохноспазмом. Представляет опасность для жизни, требует проведения неотложных лечебных мероприятий.

Инсулиномы – нейроэндокринные опухоли, в 99% случаев возникающие в тканях поджелудочной железы, в 1% случаев – в области двенадцатиперстной кишки. Как правило, протекают доброкачественно, обычно бывают одиночными, реже – множественными. Женщины страдают чаще мужчин. У 5% больных нейроэндокринные опухоли развиваются на фоне генетических нарушений. Проявляются гипогликемией, чувством голода, нарушениями зрения, спутанностью сознания, гипергидрозом и дрожанием конечностей. Возможны судороги.

Гастриномы – нейроэндокринные опухоли, в 70% случаев локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, в 25% - в поджелудочной железе, в остальных случаях – в желудке или тонком кишечнике. Обычно протекают злокачественно. Чаще встречаются у мужчин. У 25% пациентов обнаруживается генетическая предрасположенность. На момент постановки диагноза у 75-80% больных нейроэндокринными опухолями выявляются метастазы в печень, у 12% - метастазы в кости. Основным проявлением становятся одиночные или множественные пептические язвы. Часто наблюдается тяжелая диарея. Причинами летального исхода могут стать кровотечение, перфорация или нарушения функций органов, пораженных отдаленными метастазами.

Випомы – нейроэндокринные опухоли, обычно возникающие в поджелудочной железе, реже – в легких, надпочечниках, тонкой кишке или средостении. Панкреатические нейроэндокринные опухоли, как правило, протекают злокачественно, внепанкреатические – доброкачественно. Наследственная предрасположенность выявляется у 6% больных. Основным симптомом нейроэндокринной опухоли являются опасные для жизни, изнуряющие хронические поносы, вызывающие нарушения водно-электролитного баланса с развитием судорог и сердечно-сосудистых расстройств. Среди других проявлений болезни – гиперемия верхней половины тела и гипергликемия.

Глюкагономы – нейроэндокринные опухоли, всегда локализующиеся в поджелудочной железе. В 80% случаев протекают злокачественно, обычно метастазируют в печень, реже – в лимфоузлы, яичники и позвоночник. Возможна диссеминация брюшины. Средний размер нейроэндокринной опухоли на момент постановки диагноза составляет 5-10 см, у 80% больных при первичном обращении выявляются метастазы в печени. Глюкагономы проявляются снижением веса, диабетом, расстройствами стула, стоматитом и дерматитом. Возможны тромбозы, тромбоэмболии и психические нарушения.

Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей

Диагноз устанавливается на основании клинических симптомов, результатов лабораторных и инструментальных исследований. При эндокринных карциномах определяют уровень серотонина в крови и 5-ГИУК в моче. При инсуломах проводят исследование крови на содержание глюкозы, инсулина, проинсулина и С-пептида. При глюкагономах выполняют анализ крови на глюкоген, при випомах – на вазоактивный интестинальный пептид, при гастриномах – на гастрин. Кроме того, план обследования больных с подозрением на нейроэндокринную опухоль включает в себя УЗИ органов брюшной полости, КТ и МРТ органов брюшной полости, ПЭТ, сцинтиграфию и эндоскопические исследования. При подозрении на злокачественный характер опухоли осуществляют биопсию.

Радикальным методом лечения нейроэндокринной опухоли является ее оперативное иссечение в пределах здоровых тканей. Из-за множественности новообразований, затруднений при определении расположения небольших узлов и высокой частоты метастазирования полное удаление нейроэндокринных опухолей у значительной части больных не представляется возможным. Для уменьшения клинических проявлений заболевания назначают симптоматическое лечение с использованием октреотида и других аналогов соматостатина. При быстром росте злокачественных новообразований показана химиотерапия.

Прогноз зависит от типа, степени злокачественности и распространенности неоплазии. Средняя пятилетняя выживаемость больных эндокринной карциномой составляет 50%. У пациентов с карциноидным синдромом этот показатель снижается до 30-47%. При гастриноме без метастазов до пяти лет с момента постановки диагноза удается дожить 51% больных. При наличии метастазов пятилетняя выживаемость пациентов с такой нейроэндокринной опухолью снижается до 30%. Прогноз при глюкагономе неблагоприятен, однако средние показатели выживаемости точно не установлены из-за редкой встречаемости данного типа нейроэндокринной опухоли.

Читайте также: