Рак молочной железы интерферон альфа

Наиболее частый тип рака у женщин – рак молочной железы (РМЖ) – десятки лет находится под пристальным вниманием врачей и ученых.

РМЖ – одно из нескольких онкологических заболеваний, для которых сегодня разрабатывается принципиально новый метод лечения, - иммунотерапия.

Необходимость в более эффективном лечении рака молочной железы обусловлена высокой распространенностью заболевания, плохой переносимостью недостаточными результатами традиционной терапии, особенно на поздних стадиях.

Нынешняя доля РМЖ в структуре онкозаболеваний составляет 12%. В 2012 году в мире диагностировано 1 700 000 новых случаев рака молочной железы, а 500 000 женщин за этот же период умерло.

Если верить западной статистике, 1 из 8 женщин рано или поздно столкнется с этим заболеванием.

Существующие методы лечения рака молочной железы обычно предполагают хирургическое удаление опухолевой ткани. В зависимости от стадии и молекулярных характеристик опухоли, комплексная терапия может включать химиопрепараты, антигормональные средства, облучение.

Функции иммунотерапии при раке груди:

• Останавливать или замедлять размножение раковых клеток
• Делать опухоль уязвимой перед другими химиопрепаратами
• Предотвращать образование метастазов

Иммунотерапия РМЖ активно использует синтетические и природные вещества.

Каждая здоровая клетка нашего организма содержит поверхностные белки, не позволяющие лейкоцитам атаковать их. При аутоиммунных заболеваниях эта система распознавания дает сбой, и иммунитет набрасывается на собственные нормальные клетки. Если поражается щитовидная железа, возникает аутоиммунный тиреоидит, если воспаление развивается в суставах – артрит, если в печени – гепатит и т.д.

Аномальные, или чужеродные клетки содержат на своей поверхности и внутри клетки незнакомые белки, которые иммунная система не узнает – это антигены. Они запускают каскад сложных реакций, приводящих к нейтрализации чужака, будь то вирусы, бактерии или инфицированные клетки.

Почему иммунная система самостоятельно не атакует клетки рака молочной железы, без помощи иммунотерапевтических препаратов?

Этому есть две основные причины:

Но все же раковые клетки несут определенные генетические мутации и продуцируют аномальные белки, которые иммунная система рассматривает как чужеродные. В некоторых случаях наш иммунитет быстро включается в борьбу и сдерживает опухоль, в других случаях он молчит – а рак убивает.

Это одна из причин, почему у разных пациентов болезнь прогрессирует с разной скоростью.

Рак молочной железы не возникает в одночасье; опухоль развивается в течение определенного времени.

По мере того, как здоровые клетки трансформируются в опухолевые, содержащаяся внутри них генетическая информация постоянно изменяется. Некоторые из этих генетических мутаций позволяют опухолевым клеткам избежать обнаружения лимфоцитами, то есть служат своеобразной маскировкой.

Другие изменения позволяют им ускорять темпы роста и размножаться намного быстрее, чем обычные клетки. Этот процесс может превосходить возможности иммунной системы и выходить из-под контроля.

Иммунотерапия при раке груди подразделяется на два основных типа:

1. Активная иммунотерапия

2. Пассивная иммунотерапия

Основана на введении в организм больных искусственных компонентов иммунной системы, помогающих лечить рак. Пассивная иммунотерапия при РМЖ не стимулирует иммунитет, как это делают вакцины. Типичные примеры такой терапии – цитокины и ингибиторы иммунных контрольных точек.

Давайте остановимся подробнее на каждом классе иммунотерапевтических препаратов:

1. Вакцины против рака молочной железы

Вероятно, вы знакомы с традиционными вакцинами от дифтерии, эпидемического паротита, коклюша, полиомиелита, краснухи, столбняка и других заболеваний, которые были практически истреблены в России. Для вакцинации против инфекций врачи используют убитый или ослабленный штамм болезнетворного организма, который не опасен для человека, но запускает иммунный ответ.

Противоопухолевые вакцины действуют несколько иначе. Они заставляют иммунную систему атаковать раковые клетки, но применяются не для профилактики рака (как многие считают), а для целенаправленного лечения конкретного типа опухоли. Вакцины создают из собственного биоматериала больных.

В некоторых случаях лимфоциты извлекаются из организма пациента и подвергаются обработке антигенами прямо в лаборатории. Как только иммунные клетки будут готовы к поиску рака, их возвращают в кровь.

Чтобы получить серьезные результаты, противоопухолевым вакцинам требуются месяцы. Поэтому при раке молочной железы их обычно назначают после основных лечебных мероприятий, для снижения вероятности рецидива в отдаленном будущем. Это адъювантная терапия, то есть назначаемая после операции.

В настоящее время вакцины при раке груди – экспериментальная область онкологии. Ни в Соединенных Штатах, ни в большинстве других развитых стран они не были одобрены для лечения РМЖ. Но сегодня ведется ряд многообещающих клинических испытаний противоопухолевых вакцин. В частности, ученые комбинируют вакцины с другими препаратами, такими как трастузумаб (Герцептин) и стандартная химиотерапия.

2. Адоптивная клеточная терапия при раке груди

Адоптивная клеточная терапия направлена на активацию клеток иммунной системы – Т-киллеров – распознающих и уничтожающих раковые клетки.

При адоптивной терапии врачи берут кровь пациента, из которой удаляют и концентрируют Т-лимфоциты. Затем их модифицируют, чтоб те лучше распознавали опухолевые антигены. Модифицированные лимфоциты выращивают крупными партиями в лаборатории – процесс занимает от двух недель до нескольких месяцев. Наконец, Т-киллеры возвращают в организм пациентов.

Существует два типа адоптивной клеточной терапии:

• Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR). Генетически модифицированные лимфоциты снабжают химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptors), благодаря которым лимфоциты лучше распознают злокачественные опухоли и атакуют их.

• Т-клеточная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и интерлейкином-2 (IL-2). Заключается в извлечении из крови особой популяции опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) с их последующей обработкой белком интерлейкином. Синтетический аналог IL-2 был одобрен под маркой Пролейкин (альдеслейкин).

Во всех случаях возвращенные в организм пациентов лимфоциты гораздо успешнее распознают и атакуют злокачественные клетки. Замедляется рост опухоли, сокращается риск образования метастазов.

3. Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке груди

На поверхности Т-лимфоцитов выделяются особые белки-предохранители, называемые иммунными контрольными точками. Блокада иммунных контрольных точек, или checkpoint-блокада – перспективное направление иммунотерапии рака груди, развязывающее руки киллерным Т-клеткам. Т-киллеры перемещаются по организму, разыскивая признаки рака или инфекции. Когда они встречаются с другой клеткой, то анализируют определенные белки на поверхности мембраны, идентифицируя ее.

Эти специализированные белки и называются иммунными контрольными точками.

Например, PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной смерти 1 типа) содержится на мембранах лимфоцитов. PD-L1 - еще один белок контрольной точки, вырабатываемый многими здоровыми клетками организма. Когда PD-1 связывается с PD-L1, он не позволяет Т-киллеру уничтожить клетку.

Этой хитрой лазейкой пользуются некоторые раковые опухоли, клетки которых несут на своей поверхности лиганд PD-L1. Они сигнализируют, что якобы здоровы, и успешно уклоняются от Т-лимфоцитов.

Ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 могут применяться для лечения рака молочной железы.

Среди приоритетных препаратов данной группы:

• Пембролизумаб (Кейтруда). Применяют для лечения рака кожи поздних стадий, некоторых видов немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, ходжкинской лимфомы, опухолей мочеполовой системы поздней стадии, рака молочной железы и других злокачественных опухолях с микросателлитной нестабильностью ДНК.

• Ниволумаб (Опдиво). Назначают для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, рака почки поздних стадий, уротелиальной карциномы, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, метастатического рака кожи, рака груди и др.

• Атезолизумаб (Тецентрик). Используется для лечения рака мочеполовой системы, опухолей молочной железы на поздних стадиях, метастатического немелкоклеточного рака легкого.

• Дурвалумаб (Имфинзи). Применяют для лечения рака груди и опухолей мочеполовой системы.

• Авелумаб (Bavencio). Назначается для лечения редкого метастатического рака кожи – карциномы клеток Меркеля, а также уротелиальной карциномы и РМЖ на поздних стадиях.

Клинические испытания ингибиторов PD-1 / PD-L1 и их комбинаций все еще продолжаются.

CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 типа) – другой белок иммунных контрольных точек, содержащийся на поверхности некоторых Т-клеток. CTLA-4 связывается с белком B7 в злокачественной клетке, не позволяя лимфоцитам уничтожить рак.

Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб (Ервой) воздействует на эту контрольную точку, блокируя соединение CTLA-4 с B7 и останавливая иммунную реакцию. Препарат Ервой был одобрен FDA и применяется во многих странах мира для лечения рака кожи на поздних стадиях. Активно изучается при РМЖ.

Одна из самых серьезных проблем с ингибиторами иммунных контрольных точек – это риск поражения собственных здоровых тканей. Поскольку эти препараты вмешиваются в природный защитный механизм, лимфоциты могут свободно атаковать не только раковые, но и другие клетки.

Этим объясняются редкие, но весьма тяжелые побочные эффекты со стороны легких, печени, кишечника, поджелудочной железы, почек, желез внутренней секреции.

В настоящее время FDA не одобрила ингибиторы иммунных контрольных точек для иммунотерапии рака молочной железы, но результаты последних клинических испытаний выглядят многообещающе.

4. Цитокины при раке молочной железы

Цитокины считаются неспецифическими препаратами для иммунотерапии, потому что они не связаны с конкретными клеточными мишенями рака. Вместо этого они способствуют общему повышению функций лейкоцитов. Этот общий толчок способствует лучшему ответу на терапию. Во многих случаях цитокины назначают после или одновременно с другими лечебными воздействиями, включая стандартную химиотерапию или лучевую терапию.

Цитокины представляют собой белки, продуцируемые клетками иммунной системы. Они участвуют в контроле роста и активности других клеток иммунной системы, а также клеток крови.

В настоящее время цитокины при раке молочной железы являются больше экспериментальной опцией, чем стандартом лечения. Ведущие фармацевтические производители проводят десятки клинических испытаний с применением цитокинов и их комбинаций для лечения РМЖ.

Существует два основных типа цитокинов, пригодных для лечения рака:

Группа цитокинов, которые помогают лейкоцитам общаться друг с другом, обеспечивая эффективный иммунный ответ. Один из самых известных цитокинов интерлейкин-2 способствует ускоренному росту и делению лимфоцитов, а значит, быстрее растет популяция противоопухолевых клеток.

Синтетический аналог интерлейкина-2 альдеслейкин (Пролейкин) назначают при раке почки и метастатическом раке кожи. Проходит испытания для иммунотерапии рака груди.

Побочные эффекты IL-2 включают: озноб, повышение температуры тела, потерю веса, тошноту, рвоту и диарею, падение артериального давления, слабость и утомляемость.

Перспективными выглядят и другие интерлейкины - IL-7, IL-12 и IL-21.

Интерфероны – белки, которые помогают организму бороться с вирусными инфекциями и злокачественными заболеваниями. Некоторые исследования доказали, что интерфероны замедляют рост раковых опухолей.

Выделяют три типа интерферонов, которые сокращенно обозначают альфа, бета и гамма. Для лечения рака одобрен только альфа-интерферон, стимулирующий лейкоциты и замедляющий развитие необходимой для питания опухоли сосудистой сетки – опухолевый ангиогенез.

Синтетический аналог альфа-интерферона под разными торговыми наименованиями (Интрон А) назначают для лечения волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака кожи, а также гепатита С и В.

Побочные эффекты интерферонов напоминают симптомы простуды: озноб, лихорадка, головная боль, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота. Может наблюдаться цитопения, кожная сыпь, истончение волос. Иногда тяжелые побочные реакции делают невозможным продолжение лечения.

Поскольку иммунотерапевтические препараты действуют на опухоль опосредованно, через иммунную систему, процесс лечения может занять много времени. На данный момент окончательно не ясно, сколько должна продолжаться иммунотерапия для победы над болезнью – это зависит от многих факторов.

Многие эксперты верят в эффективность комбинаций иммунотерапевтических препаратов. Например, противоопухолевых вакцин и ингибиторов иммунных контрольных точек.

Большое внимание удаляется таргетным препаратам, которые успешно дополняют иммунотерапию рака груди.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кампова-полевая Е. Б.

ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН, отделение опухолей молочных желез

Изучение изменений иммунного статуса у больных раком молочной железы (РМЖ) разных стадий в процессе различных видов специфической противоопухолевой терапии явилось основой для рекомендаций о рациональном использовании иммунокорригирующих средств в клинике [2, 6 ]. При этом необходимо руководствоваться следующим принципом: иммунотерапия, основанная на прямолинейно понимаемой необходимости стимуляции системы иммунитета, малоэффективна. В основе иммунотерапии должна лежать не стимуляция эффекторного звена, а необходимость воздействия на регуляторный блок системы, т.е. хелперы, супрессоры, макрофаги и т.д. [2, 3 ]. Разработанные нами методические подходы к неспецифической иммунотерапии РМЖ учитывают не столько количественные, сколько качественные нарушения иммунного статуса больных, а также чувствительность к применяемым иммуномодуляторам.

Изучение роли лейкоцитарного а-интерферона при лечении РМЖ

Одной из задач проведенного нами клинического исследования было выяснение механизма действия и лечебного эффекта различных видов лейкоцитарного а-интерферона на опухолевую ткань, регионарный лимфатический аппарат и общие иммунологические реакции, а также определение места интерферона в комплексном лечении местно-распространенного РМЖ.

Нами было использовано 3 препарата интерферона у 131 больной: человеческий лейкоцитарный а-интер-ферон инъекционный II, рекомбинантный интерферон (реаферон) и комбиферон — комбинированный препарат природного и рекомбинантного интерферона. В группе больных при однократном внутриопухолевом введении интерферона в 88,6% случаев отмечены морфологические признаки, расцененные как "лекарственный патоморфоз". Выраженный патоморфоз, который заключался в резком нарушении структуры опухоли за счет фиброзного замещения или обширного некроза, выявлен в 22,6% случаев. У 89,8% больных отмечена лимфогистиоцитарная инфильтрация, носящая как очаговый, так и диффузный характер. Выраженность морфологических изменений в опухоли и регионарных лимфоузлах зависела как от дозы, так и от вида вводимого препарата (табл. 1).

Сравнительная оценка различных препаратов а-интерферона показала, что наиболее эффективным является реаферон.

Иммуномодулирующий эффект интерферона при динамическом длительном исследовании иммунологических показателей проявился неоднозначным влиянием различных доз препарата на показатели Т-лим-фоцитов периферической крови больных. При этом обнаружена коррелятивная связь между дозой препарата

E.B. Kampova-Polevaya IMMUNOTHERAPY OF BREAST CANCER

Research Institute of Clinical Oncology

Results of clinical studies of changes in the immunity of patients with breast cancer (BC) of various stages during specific antitumor therapy are a basis for rational clinical application of drugs for immunity correction [2, 6]. The following pronciple should be taken into consideration: immunotherapy as direct stimulation of the immunity is of low efficacy. The immunotherapy should influence the regulatory block of the system, i.e. heplers, suppressors, macrophages, etc., rather than stimulate the effector component [2, 31. Our approaches to non-specific immunotherapy of BC take account of qualitative rather than quantitative changes in the immunity as well as response of the patients to immunomodulators received.

Study of leukocyte a-interferon in BC.

One of the objectives of our clinical study was to discover mechanism of action and therapeutic effect of various forms of leukocyte a-interferon on tumor tissue, regional lymph nodes and general reactions, as well as evaluation of interferon role in complex treatment for locally advanced BC.

131 patients were entered into the study. They received 3 interferon drugs: human leukocyte a-interferon for injections II, recombinant interferon (reaferon) and combiferon, a combined preparation of natural and recombinant interferons. In 88.6% of the cases single intratumoral administration of interferon resulted in morphological changes evaluated as drug pathomor-phosis. Pronounced pathomorphosis as serious tumor destruction in the form of fibrous substitution or extensive necrosis was observed in 22.6% of the cases. 89.8% of the patients presented diffused or focal lym-phohistiocytal infiltration. The grade of the morphological changes in the tumor and regional lumph nodes depended upon both dose and type of the drug (table 1).

The comparison of the a-interferon drugs showed reaferon to be the most effective. The interferon immu-nomodulating effect in long-term observations of the patients’ immunological characteristics manifested itself as dose-dependent influence on peripheral blood T-lymphocytes. We discovered the drug doses to correlate with the pathomorphosis degree as well as with alteration of immunity parameters characterizing T-cells.

Of the patients receiving single intratumoral administration of interferon 1 patient died at 4 years after treatment, 4 patients presented progressive disease within 5 years of follow-up. The 3-year relapse-free survival was 100%, 5-year relapse-free survival was 92.6%, progression onset was at 43 mo (3.7 years) on the average.

We attempted to improve the effectiveness of treatment for locally advanced BC and performed an appropriate study in a limited number of patients due to ex-

Местные иммунные реакции и лекарственный патоморфоз у больных РМЖ при внутриопухолевом введении различных препаратов а-интерферона

Patients’ local immune reactions and ВС drug pathomosrphosis induced by intratumoral administration of various a-interferon drugs

Препарат Лекарственный патоморфоз, % Лимфоидная инфильтрация Синусовый ГИСТИ0ЦИТ03 Гиперплазия паракортикальной зоны Фолликулярная гиперплазия

Интерферон Interferon 41,2 45,0 82,8 91,1 7,4

инъекционный II for Injections II

Реаферон Reaferon 70,0 75,0 100,0 100,0 50,0

Комбиферон Comblferon 41,1 50,4 47,0 100,0 23,5

Контрольная группа Control 37,2 66,6 87,9 14,7

Drug Drug Lymphoid Sinus Paracortical Follicular

pathomorphosls, % Infiltration histiocytosis hyperplasia hyperplasia

и выраженностью патоморфоза, а также изменениями в иммунологических показателях, характеризующих Т-клеточное звено иммунитета.

В исследуемой группе больных при однократном внутриопухолевом применении интерферона умерла 1 больная через 4 года после начала лечения, у 4 больных выявлено прогрессирование процесса в течение 5 лет наблюдения. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 92,6%, прогрессирование в среднем наступило через 43 мес (3,7 года).

С целью улучшения эффективности лечения местно-распространенного РМЖ нами было проведено исследование, включившее ограниченное число больных в силу поискового характера работы и высокой стоимости препарата. В группу исследуемых вошли 14 больных местно-распространенным РМЖ III стадии (Т2-4Ы2-ЗМ0), которым, кроме стандартного лечения, включавшего полихимиотерапию в пред- и послеоперационном периоде, через 1 мес после окончания лечения проведен курс иммунотерапии человеческим лейкоцитарным а-интерфероном для инъекций II. Препарат вводили системно внутривенно, суммарная доза составила 42 ООО ООО МЕ.

Общая 5-летняя выживаемость в сравниваемых группах достоверно различалась, составляя 48,8% в контрольной группе и 75,9% в группе больных, получавших интерферон (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

It should be pointed out, however, that the positive shifts resulting from 1 —3 month administration of decaris are not enough for maintaining stable immuno-modulating effect which manifests itself by the end of the third 3-month treatment course.

The disease course was different depending upon immunotherapy duration. The overall 5-year survival was 97 % in patients receiving decaris in the long-term intermittent course, 93.5% in the short and 99.9% in the intermediate courses, the difference in the number of disease-free survivors between these groups being statistically significant.

дальнейшие сроки наблюдения количество Т-хелперов продолжало увеличиваться. Индекс, характеризующий отношение Т-хелперов к Т-супрессорам, исходно сниженный и равный 1,76, увеличивался после месячного приема декариса до 2,28 и продолжал оставаться через 3—4 мес равным 2,12, отличаясь незначительно от такового в донорской группе. Это крайне важное наблюдение заставляет отказаться от длительно существовавшей точки зрения о повышении количества Т-супрессоров под действием декариса [3 ]. Наши исследования убедительно показали, что за счет увеличения Т-хелперов и неизменности Т-супрессоров при прерывистом лечении возможно удержать иммунорегуляторный индекс на значениях, близких к донорскому уровню.

Показательным является резкое и устойчивое увеличение ЕК-клеточной активности, полученное сразу после окончания иммунотерапии и сохраняющееся длительный срок на высоком уровне.

Однако необходимо обратить внимание на тот факт, что, при выраженном корригирующем влиянии декариса при его введении в течение 1—3 мес, полученных положительных сдвигов недостаточно для удержания стойкого иммуномодулирующего эффекта, который проявлялся лишь к концу третьего 3-месячного курса лечения.

При анализе результатов лечения выявились различия в течении болезни в зависимости от длительности применения иммунотерапии. Так, общая 5-летняя выживаемость достигла 97% в группе больных, получавших декарис в длительном прерывистом режиме, 93,5% при коротком и 99,9% при среднем курсах, при этом наблюдается статистически достоверная разница между этими группами по количеству больных, живущих без прогрессирования процесса.

Показатель общей 5-летней выживаемости у больных с начальными стадиями РМЖ I и На (Т1-2Ы0М0) в контрольной группе составлял 87,6%, что достоверно (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The expressed and moderate tumor pathomorphosis was detected postoperatively in 31.6% of the controls and in 61.5% of the patients receiving chemotherapy in combination with indometacin.

The enhancement of chemotherapeuticals’ cytotoxic effect as a result of their combination with indometacin is also proved by difference in survival time of the patients. In the group without indometacin the rates of disease recurrence and death were 46.1 and 19.2%, respectively. The respective rates in the group receiving hemotherapy plus indometacin were 23 and 15.3%. The 5-year relapse-free survival was 53.7% in the controls and 77% in the indometacin group (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Дистанционная гамма-терапия в режиме мелкого фракционирования, продолжающаяся 3 нед при проведении суммарной очаговой дозы 40 Гр, оказывает более существенное воздействие на иммунологические показатели. Лучевая терапия в дозе 40 Гр в сочетании с приемом элеутерококка не обладала столь отчетливым иммуносупрессивным действием, а препарат нивелировал те серьезные иммунологические сдвиги в системе Т- и В-лимфоцитов, которые являлись следствием длительной лучевой терапии. Прогрессирование процесса выявлено в 35% случаев контрольной группы и в 10% — в группе получавших элеутерококк (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

OKT4 OKT8 OKT4/OKT8 ЕК-активность, 10:1

До процедуры Before procedure 50+0,9 21+1,2 2,1+0,3 18,3±2,7

Через 24 ч At 24 h 40+2,6 15+0,6* 2,8+0,2* 15,2+1,1

Через 1 год At 12 mo 52+1,3 14+0,8* 3,6+0,3* 17,9+0,1

Через 3 года AT 3 years 51+0,5 15±1,5* 3,6+0,2* 24,8±0,4*

Test time OKT4 OKT8 OKT4/OKT8 NK-activity, 10:1