Рак легких по генам

Рак легкого не считается наследственным заболеванием, однако в опухолевых клетках обнаруживаются приобретенные генетические нарушения, в том числе активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста . Установлено, что в опухолевых клетках может накапливаться более 10 таких нарушений.

Для онкогенов характерны следующие мутации:

- точечные мутации в кодирующих областях онкогенов RAS (при аденокарциноме легкого - преимущественно мутации KRAS2 );

При немелкоклеточном раке легкого на неблагоприятный прогноз указывают мутации онкогенов RAS ; при мелкоклеточном - амплификация гена MYC .

Гены-супрессоры опухолевого роста инактивируются в результате Делеций в 1p, 1q, Зр13-р12, Зр14 ( ген FHIT ), Зр21, Зр25-р24, 3q, 5q, 8p, 9p ( ген CDKN2A и ген CDKN2B ), 11р13, 11p15, 13q14 ( ген RB1 ), 16q, 17p13 ( ген ТР53 ) и в других участках. Несколько предполагаемых генов-супрессоров опухолевого роста локализованы на длинном плече 3-й хромосомы , их инактивация отмечается практически во всех случаях рака легкого.

Мутации гена ТР53 и гена RB1 обнаруживают более чем у 90% больных с мелкоклеточным раком легкого . При немелкоклеточном раке легкого мутации гена ТР53 имеются в 50% случаев, а гена RB1 - лишь в 20% случаев. Мутации гена CDKN2A выявляют примерно у 10% больных с мелкоклеточным и более чем у 50% больных с немелкоклеточным раком легкого. Вероятно, ген RB1 и ген CDKN2A играют сходную роль в регуляции клеточного цикла, во всяком случае, у большинства больных раком легкого имеется мутация или подавлена экспрессия (например, вследствие метилирования) одного из этих генов.

Большое число генетических нарушений, присущих опухолевым клеткам, позволяет использовать их в качестве маркеров для ранней диагностики рака легкого и определения показаний к медикаментозной профилактике.

Развитию инвазивного рака легкого предшествует ряд гистологических изменений эпителия дыхательных путей - гиперплазия , дисплазия и рак in situ. Гиперплазии сопутствуют делеции в Зр и 9р ( ген CDKN2A ); мутации гена ТР53 (17р13.1) и гена RAS наблюдаются только при раке in situ и инвазивном раке.

Таким образом, изменения на молекулярно-генетическом уровне возникают раньше гистологических и потому могут быть использованы в диагностических целях. Для оценки эффективности такого подхода и разработки схем медикаментозной профилактики нужны клинические испытания.

Хотя рак легкого не является наследственной болезнью, однако признаки наследственной предрасположенности к этому заболеванию все же прослеживаются. Они включают:

- наследование мутаций гена RB1 (у больных ретинобластомой , доживших до зрелого возраста) и гена ТР53 (у больных синдромом Ли-Фраумени );

- двукратное и даже трехкратное повышение риска рака легкого и других злокачественных опухолей у родственников первой степени, в том числе некурящих;

- частое сочетание рака легкого и ХОЗЛ .

В последние годы выявлена связь между заболеваемостью раком легкого и ломкостью хромосом (повышенной чувствительностью к мутагенам).

Установлено, какие изоферменты цитохрома Р450 участвуют в метаболизме канцерогенов табачного дыма , и определены генотипы, сопряженные с повышенным риском этого заболевания.

Выявление группы высокого риска с помощью генодиагностики значительно облегчило бы раннюю диагностику и профилактику рака легкого.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

• плоскоклеточный рак (40% больных)
• аденокарцинома (40–50% больных)
• крупноклеточный рак (5–10% больных)

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

• МРЛ (15-20% больных)

Таргетная терапия является основой лечения пациентов с НМРЛ. Интенсивное исследование точных молекулярных механизмов рака легких выявило возможность не только избирательно влиять на патологический молекулярный каскад в опухолевой клетке при помощи таргетных препаратов, но также определять эффективность / побочные эффекты классической химиотерапии и давать прогноз развития заболевания и метастатического потенциала опухоли.

Возможность исследования свободноциркулирующей опухолевой ДНК ( технология жидкостной биопсии ) открывает новые горизонты в диагностике, мониторинге и лечении рака легкого.

В последнее время генетическое тестирование позволило выделить подтипы рака легкого с наличием активирующих мутаций в ряде онкогенов. Наибольшее значение имеют мутации в генах EGFR, BRAF, MET и транслокации с участием генов ALK и RET. Нарушения в этих генах являются мишенями для таргетной терапии.

В отличие от химиотерапии, которая убивает любые клетки, включая здоровые, таргетная терапия действует на раковые клетки специфическим образом, точечно на конкретную мишень. Таргетная терапия обладает гораздо меньшим спектром побочных эффектов в сравнении со стандартной химиотерапией.

Клиническое значение исследуемых
генов и возможности таргетной
терапии

Представляем тесты для анализа мутаций, связанных с эффективностю таргетных препаратов

Преимущества метода NGS по сравнению
другими методами для поиска соматических
мутаций в опухоли

ХАРАКТЕРИСТИКА	NGS	ПЦР	СЕКВЕНИРОВАНИЕ ПО СЭНГЕРУ
Чувствительность (доля мутантного аллеля в образце)	0.1%	1%	15-20%
Возможность определения точных координат мутации	+	-	+
Возможность исследования ранее не описанных мутации	+	-	+
Возможность исследования соматических мутаций в плазме	+	+	-

Панели генов

Панели генов позволяют определить наличие мутаций сразу в нескольких генах, что дает возможность сразу подобрать оптимальное лечение и делают исследование экономически эффективным

Панель для рака легкого базовая

Базовая панель позволяет подобрать лечение таргетными препаратами за короткое время.

Гены входящий в панель: EGFR, BRAF, KRAS, NRAS

• Частота мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого составляет 25%.
• Мутация L858R и делеции 19 экзона гена EGFR ассоциированы с наибольшим ответом на лечение ингибиторами тирозинкиназ: гефитинибом, эрлотинибом и афатинибом.

• Мутации в гене BRAF встречаются в 4% случаев немелкоклеточного рака легкого.
• Обнаружение мутации в гене позволяет назначить препараты ингибиторы BRAF: вемурафениб и траметиниб.

Мутации в генах KRAS и NRAS обнаруживаются почти у 30% пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Наибольшая частота драйверных мутаций обнаруживается в гене KRAS. Мутации в генах KRAS и NRAS чаще всего взаимоисключающие с мутациями в гене EGFR и транслокациями гена ALK.

Базовая панель для рака легкого предоставляет почти половине пациентов с немелкоклеточным раком легкого важную информацию, определяющую дальнейшую тактику диагностики и лечения.

Обнаружение мутаций в генах EGFR и BRAF позволяет назначить пациенту таргетную терапию. В то же время наличие мутации в генах KRAS и NRAS избавляет пациента от дальнейшего поиска транслокаций с участием гена ALK.

Базовая панель выполняется с помощью секвенирования нового поколения (NGS), что позволяет одномоментно диагностировать несколько сотен мутаций по низкой цене.

Стоимость исследования 4 генов методом NGS соответствует стоимости исследования одного гена методом ПЦР, а в ряде случаев даже дешевле.

Вместе с базовой панелью возможно выполнение
исследования на транслокации гена ALK

Исследование транслокаций с участием ген ALK выполняется методом
флуоресцентной гибридизации in situ или FISH методом

• Транслокации с участием гена ALK встречается в 4% случаев НМРЛ. Обнаружение транслокации с участием гена ALK позволяет назначить таргетные препараты, ингибиторы тирозинкиназы ALK кризотиниб, церитиниб.

Панель для рака легкого базовая

Панель для рака легкого базовая
+ транслокации ALK

Мутация EGFR
Эта мутация встречается преимущественно у некурящих людей. Обнаружение такой мутации на поздних стадиях рака представляет собой обнадеживающий признак, поскольку предполагает восприимчивость к лечению ингибиторами тирозинкиназы (препараты эрлотиниб и гефитиниб).

Транслокации ALK
По данным исследований, эта мутация при раке легкого более характерна у молодых и некурящих пациентов. Её обнаружение говорит о чувствительности к кризотинибу.

Мутация KRAS
Обычно данная мутация при лаке легкого встречается у курильщиков. Особой роли для прогноза не играет. При анализе статистических данных указано – встречались и случаи ухудшения состояния, и улучшения, что не позволяет сделать однозначный вывод о её влиянии.

Транслокация ROS1
Эта мутация, подобно транслокации ALK, преимущественно встречается у молодых, некурящих пациентов. В ходе клинических испытаний установлена высокая чувствительность таких опухолей к лечению кризотинибом, сейчас ведутся исследования препаратов нового поколения.

Мутация HER2
Обычно изменения представлены точечными мутациями. Опухолевые клетки в своей жизнедеятельности не зависят критическим образом от этой мутации, однако по результатам новых испытаний выявлен частичный положительный эффект у пациентов с комбинированным лечением посредством трастузумаба и цитостатических средств.

Мутация BRAF
Некоторые больные с мутациями этого гена (вариант V600E) поддаются лечению дабрафенибом, ингибитора белка B-RAF, кодируемого геном BRAF.

Мутация МЕТ
Ген МЕТ кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста гепатоцитов. Встречается увеличение числа копий этого гена (амплификация), при этом сам ген редко подвергается мутациям, и их роль изучена недостаточно.

Амплификация FGFR1
С данной амплификацией сталкиваются 13-26% пациентов с плоскоклеточным раком легких. Обычно распространена среди курящих пациентов, на практике предполагает неблагоприятный прогноз. Однако ведется соответствующая работа по разработке препаратов, направленных на это нарушение.

Основные принципы диагностики мутаций рака легкого

Чтобы точно диагностировать рак легких, предусмотрена бронхоскопия с забором биоптата для проведения цитологического и гистологического исследований. После того как из лаборатории поступит заключение о наличии мутации и выявленном типе мутации, будет составляться подходящая тактика медикаментозного лечения, назначаются соответствующие биологические препараты.

Биологическая терапия при злокачественных опухолях легких

Каждая программа терапии индивидуальна. Биологическая терапия предполагает работу с двумя типами лекарств, которые различаются по принципу воздействия на опухоль, но направлены на одинаковый окончательный эффект. Их цель – блокирование мутации клеток на молекулярном уровне, без вредного последствия для здоровых клеток.

За счет стабильного целевого действия исключительно на клетки опухоли удается приостановить рост злокачественных клеток уже спустя несколько недель. Чтобы поддержать достигнутый эффект, требуется продолжение курса приема препаратов. Лечение с помощью препаратов практически не сопровождается побочными эффектами. Но постепенно возникает невосприимчивость клеток к действующим компонентам лекарств, поэтому нужно корректировать лечение по мере необходимости.

Различия в лечении мутаций рака легкого

На долю мутации гена EFGR приходятся порядка 15% всех случаев. В таком случае для лечения может использоваться один из ингибиторов EGFR: эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса); созданы и более активные препараты нового поколения. Данные лекарства обычно не вызывают тяжелых побочных эффектов, выпущены в форме капсул либо таблеток.

Транслокация генов ALK/EML4, на долю которой приходятся 4-7% всех случаев, предполагает назначение кризотиниба (Ксалкори); разрабатываются его более активные аналоги.

При опухолевом ангиогенезе для его подавления предполагается терапия с препаратом бевацизумаб (Авастин). Назначается препарат вместе с химиотерапией, значительно повышая эффективность данного лечения.

Современная наука считает, что в основном онкологические опухоли являются результатом предраковых состояний органов, спровоцированных различными заболеваниями и негативными внешними факторами. Может ли передаваться рак по наследству – актуальный вопрос на сегодняшний день, который особенно волнует людей, имеющих онкобольных среди родственников.

По статистике почти 10 % раковых заболеваний имеют наследственную этиологию. Считается, что сбой генетической системы в организме является основой перерождения нормальных клеток в злокачественные опухоли. Наследственность рака на сегодняшний день не вызывает сомнений, медики установили гены, которые отвечают за неправильное деление клетки и развитие злокачественного процесса.

Рак и генетика

Генетическая предрасположенность к онкологии формируется еще у эмбриона в момент усиленного деления клеток. Нарушения в герминальных клетках способствуют развитию повышенной чувствительности к канцерогенам и негативным внешним факторам, способным вызвать злокачественный процесс.

В группу риска входят люди, в чьих семьях присутствует хотя бы один предрасполагающий фактор:

• у членов семьи уже диагностировался рак в возрасте до 50 лет;
• локализация опухолей совпадает у разных членов семьи;
• у одного из представителей рода был выявлен рецидивирующий злокачественный процесс.

Если человек попадает в группу риска, это не значит, что он обязательно заболеет, но это является побуждающим фактором к профилактике раковых заболеваний.

Рак и наследственность – достаточно изученная тема на сегодняшний день, ученые успешно проводят молекулярно-генетический анализ, который позволяет выявить гены, склонные к мутации. Сегодня можно выяснить вероятность развития онкологии у потомков еще до зачатия. Это позволяет провести профилактику раковых заболеваний и избежать наследственной передачи генов – мутантов.

Наследование плохих генов может происходить по одному из следующих сценариев:

• наследуется конкретный ген, несущий код определенной формы онкологии;
• передаются гены, отвечающие за предрасположенность к раку при благоприятных условиях;
• наследуется группа генов, склонных к мутации и способных вызвать разные виды онкологии.

Генетический фактор может присутствовать не только у членов определенного рода, но и у этнической группы людей.

Предрасположенность к раковым заболеваниям

Сам механизм развития злокачественного процесса на генном уровне до конца не изучен, установлено, что рак по наследству передается в крайне редких случаях, 1:10000, все остальные факторы являются предрасполагающими.

Выделяют три группы наследственных нарушений, которые могут запустить злокачественный процесс:

1. Повышенная мутация генов в онкогены. Развивается на фоне наследственных нарушений естественной способности клетки защищаться от генов – мутантов различных внешних факторов. Причиной может стать воздействие канцерогенов или нарушение метаболизма.
2. Пониженная эффективность ликвидации процесса мутации на клеточном уровне, например нарушенная репарация ДНК.
3. Аутоиммунные заболевания, передающиеся по наследству, и метаболическая иммунодепрессия, характерная для таких патологий, как болезнь Дауна или детская нейтропения.

Установлено, что чаще всего не рак передается по наследству, а предрасположенность к онкологии и заболеваниям, являющимися предраковыми состояниями.

Наследственные формы рака

Все наследственные формы онкологии развиваются из-за генетических аномалий, поэтому врачи, опираясь на семейный анамнез, рекомендуют ряд профилактических мероприятий пациентам, находящимся в группе риска. Наследственный рак медики называют семейным и выделяют несколько форм злокачественного процесса:

• Рак молочной железы – распространенное онкологическое заболевание, если в роду болела хотя бы одна близкая родственница, риск увеличивается вдвое, особенно если процесс возник в возрасте младше 50 лет.
• Злокачественная опухоль яичников – если в роду насчитывается несколько женщин с этим видом рака, то онкология носит наследственный характер, риск заболеть возрастает в три раза.
• Рак желудка – 10 % диагностируемых случаев имеют наследственное происхождение, чаще всего выявляется не один случай в семье. Этому заболеванию больше подвержены мужчины, особенно те, кто имеет вторую группу крови.
• Рак легких – наиболее частое онкологическое заболевание, находится на первом месте по распространенности среди мужского населения и на втором – среди женщин. Провоцирующим фактором в основном является курение и вредные условия труда. Важно то, что интенсивность курения не играет роли, даже минимальное количество сигарет не снижает риск развития рака.
• Раковое поражение почек – по статистике эта форма онкологии имеет наследственный характер только в 5 % случаев, мужчины более предрасположены к раку почек, чем женщины. Вероятность наследственной формы заболевания возрастает, если рак диагностировался у нескольких членов семьи, особенно в возрасте до 50 лет.
• Рак кишечника – основной причиной наследственного рака является семейный полипоз кишечника. Несмотря на доброкачественный характер полипов, их перерождение в раковую опухоль вероятно почти на 100 %, единственный способ избежать этого – это своевременно лечить патологию.
• Медуллярный рак щитовидной железы – считается, что именно эта форма является наследственной, намного реже в одной семье возникают случаи повторения папиллярного или фолликулярного рака щитовидки. Фактором, который запускает процесс на генетическом уровне, чаще всего является воздействие радиации, особенно у детей.
  Основное количество онкологических заболеваний – это влияние внешних факторов и возрастных изменений генов, но 5-7 % случаев являются результатом наследственной мутации генов.

Профилактика наследственных форм рака

Наследственность рака невозможно предупредить, в профилактических целях можно лишь наблюдать и консультировать семьи, находящиеся в группе риска.

К профилактическим мерам относятся:

• сбалансированный рацион питания;
• исключение из меню колбасных изделий, копченостей и консервов;
• отказаться от вредных привычек;
• ежегодно проходить медицинский осмотр, особенно после 40 лет;
• при повышенных рисках проводить УЗИ раз в год, особенно органов, которые подвергались онкологическим процессам у членов семьи;
• женщинам каждые полгода посещать гинеколога и проводить маммографию;
• при высоких рисках необходимо ежегодно проводить анализ крови на онкомаркеры;
• рожать детей до 35 лет, минимизировать аборты, кормить грудью;
• контролировать свой вес;
• избегать стрессовых ситуаций;
• лечить все заболевания в организме, не допускать хронических форм;
• постараться исключить из жизни канцерогенные факторы;
• заниматься спортом и вести активный образ жизни.

Люди, находящиеся в группе риска, должны серьезно подходить к профилактическим мерам. Постоянный контроль своего здоровья позволит выявить онкологический процесс на ранней стадии. Выяснив, передается ли рак по наследству, каждый человек, имеющий предрасположенность к онкологии, может пройти генетический тест, но от развития злокачественного процесса нельзя оградить себя заранее. Можно лишь минимизировать риск заболеть, соблюдая все рекомендации. Здоровый образ жизни также позволяет свести к минимуму вероятность наследственной онкологии.

Ученые нашли гены, которые в эпителии дыхательных путей сигнализируют, что рак легких не за горами. Но его еще можно предотвратить.

Идея ученых состояла в том, чтобы найти изменения, предшествующие раку легких, но не в них, а в эпителии дыхательных путей. Ведь сигаретный дым повреждает весь дыхательный тракт. А эпителий трахеи и бронхов намного проще и менее травматично для пациента взять на биопсию, чем ткань легких.

Исследователи уже получили полный геном раковой клетки и нашли множество биохимических сигнальных путей, приводящих к раку. Каждый такой путь запускается активностью группы генов. Среди них ученые хотели найти гены, способные сигнализировать о патологическом процессе еще до начала роста опухоли.

Собственно, сами данные ученые получили в своей предыдущей работе. А теперь они сосредоточились на анализе полученных данных. Надо сказать, что гистологически ткань бронхов была совершенно нормальной, то есть без нарушения строения клеток. Зато в работе генов исследователи обнаружили изменения.

У курильщиков с раком легких по сравнению с нераковыми курильщиками, а также с некурящими добровольцами оказалась достоверно повышена активность генов сигнального пути, начинающегося с фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Результат ученые подтвердили, собрав дополнительный материал -- эпителий бронхов у 35 курильщиков с раком и без рака. Поясним, что речь идет не об одном гене фермента PI3K, а о более чем трех десятках генов, вовлеченных в биохимический сигнальный путь. Активность генов не зависела от стажа курения, то есть от количества накопленных в легких вредных веществ, и не зависела от наличия хронической обструктивной болезни легких.

В дополнительном исследовании авторы работы сравнили генную активность в эпителии бронхов у курящих, бросивших курить и никогда не куривших здоровых добровольцев. И не обнаружили различий в генной активности ни одного из биохимических путей. Все сводится к тому, что повышенная активность PI3K-сигнального пути специфична для рака легких. Этот показатель изучили и в самих клетках опухоли легких -- там активность генов PI3K-сигнального пути оказалась намного увеличена по сравнению с неопухолевыми клетками.

На следующем этапе ученые измерили активность генов указанного пути у курильщиков, у которых рака не было, но имелась бронхолегочная дисплазия -- нарушение в строении ткани, которое рассматривают как предопухолевое состояние. Оказалось, что у курильщиков с дисплазией активность данного пути выше, чем у курильщиков без дисплазии. Что и подтверждает тезис: активация PI3K-сигнального пути -- признак начальной стадии опухолевого процесса, говорят авторы работы.

Затем исследователи попытались воздействовать на этот путь и повернуть процесс вспять. При помощи специального лекарства они уменьшили дисплазию у шести из девяти пациентов. При этом активность генов, подавляющих механизм PI3K, усилилась. У трех пациентов, на которых лекарство не подействовало, не изменилась и генная активность. Значит, решили ученые, лечение дисплазии напрямую связано с активностью данных генов.

Ученые впервые показали, что генные изменения возникают в области, находящейся на значительном удалении от раковой опухоли -- в эпителии бронхов. И что они предшествуют появлению рака легких. А лекарство, которое подавляет этих генные изменения, может тем самым предотвращать рак.

Авторы статьи в Science Translation Medicine объясняют, что причинами избыточной активности PI3K-сигнального пути могут быть мутации в самых разных генах. Одна из таких мутаций -- увеличение копий гена самого фермента PI3K.

Борьба с раком — это сражение с противником, который имеет множество лиц и постоянно их меняет: злокачественные клетки в процессе лечения приобретают новые мутации, которые позволяют им ускользать от действия лекарств. В то же время химиотерапевтические препараты токсичны и не только убивают опухоль, но и повреждают здоровые ткани и органы. Ученые разрабатывают методы точечных ударов, так называемую таргетную (целевую) терапию, направленную исключительно на раковые клетки.

Для таргетной терапии очень важно знать, какие именно нарушения на уровне генов, РНК и белков происходят в опухолях той или иной разновидности, а их множество, какие мутации возникают в ДНК и к каким изменениям в клетке они приводят. Практические врачи возлагают надежды на молекулярных генетиков, которые пытаются разобраться в картине мутаций и биохимических изменений каждого конкретного вида злокачественных опухолей.

Ученые объединились в международный консорциум The Cancer Genome Atlas Research Network, чтобы, как следует из названия, создать генетический атлас рака.

Проект The Cancer Genome Atlas (TGGA) координируют Национальный институт рака (National Cancer Institute) и Национальный институт исследования генома человека (National Human Genome Research Institute). Консорциум The Cancer Genome Atlas Research Network объединяет молекулярных генетиков, биоинформатиков и клиницистов более 50 научных учреждений.

В работе было показано, рассказывает Федор Моисеенко, что, несмотря на сходное течение болезни у разных пациентов с аденокарциномой легкого, их опухоли могут иметь совершенно разную чувствительность к лекарственным препаратам, в то числе к тем, которые считаются таргетными.

Перед учеными стояла задача не просто выявить мутацию, а показать, что она является критичной для данной опухоли и что, если ее заблокировать препаратом, это остановит рост опухоли.

Исследователям удалось выявить драйверные мутации, то есть такие, которые запускали злокачественный процесс, приводили к появлению в нормальных клетках черт, характерных для опухолевых клеток.

Оказалось, что драйверные мутации встречаются в большей доле опухолей (76%), чем считалось ранее (62%). Наиболее часто мутируют гены, о связи которых с раком легкого уже было известно ранее (например, ген EGFR), но были и впервые описанные (например, MGA). Интересно, что некоторые гены чаще мутировали у женщин, а другие — у мужчин. Таким образом, ученые значительно продвинулись в описании картины молекулярных изменений при аденокарциноме легкого.

Полученные результаты подскажут практическим врачам, как именно следует лечить пациента исходя из генетических особенностей его опухоли,

какие таргетные препараты применять, чтобы они действовали на то, что нужно.

По словам Федора Моисеенко, рак легкого и опухолевые мутации — сфера его давнего научного интереса и эти исследования активно развиваются в Санкт-Петербургском академическом университете — научно-образовательном центре нанотехнологий РАН. Хотя в данной работе использовался главным образом практический опыт россиян в лечении такого вида опухолей, а высокотехнологические методы применялись западными исследователями.

Мутация EGFR
Эта мутация встречается преимущественно у некурящих людей. Обнаружение такой мутации на поздних стадиях рака представляет собой обнадеживающий признак, поскольку предполагает восприимчивость к лечению ингибиторами тирозинкиназы (препараты эрлотиниб и гефитиниб).

Транслокации ALK
По данным исследований, эта мутация при раке легкого более характерна у молодых и некурящих пациентов. Её обнаружение говорит о чувствительности к кризотинибу.

Мутация KRAS
Обычно данная мутация при лаке легкого встречается у курильщиков. Особой роли для прогноза не играет. При анализе статистических данных указано – встречались и случаи ухудшения состояния, и улучшения, что не позволяет сделать однозначный вывод о её влиянии.

Транслокация ROS1
Эта мутация, подобно транслокации ALK, преимущественно встречается у молодых, некурящих пациентов. В ходе клинических испытаний установлена высокая чувствительность таких опухолей к лечению кризотинибом, сейчас ведутся исследования препаратов нового поколения.

Мутация HER2
Обычно изменения представлены точечными мутациями. Опухолевые клетки в своей жизнедеятельности не зависят критическим образом от этой мутации, однако по результатам новых испытаний выявлен частичный положительный эффект у пациентов с комбинированным лечением посредством трастузумаба и цитостатических средств.

Мутация BRAF
Некоторые больные с мутациями этого гена (вариант V600E) поддаются лечению дабрафенибом, ингибитора белка B-RAF, кодируемого геном BRAF.

Мутация МЕТ
Ген МЕТ кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста гепатоцитов. Встречается увеличение числа копий этого гена (амплификация), при этом сам ген редко подвергается мутациям, и их роль изучена недостаточно.

Амплификация FGFR1
С данной амплификацией сталкиваются 13-26% пациентов с плоскоклеточным раком легких. Обычно распространена среди курящих пациентов, на практике предполагает неблагоприятный прогноз. Однако ведется соответствующая работа по разработке препаратов, направленных на это нарушение.

Основные принципы диагностики мутаций рака легкого

Чтобы точно диагностировать рак легких, предусмотрена бронхоскопия с забором биоптата для проведения цитологического и гистологического исследований. После того как из лаборатории поступит заключение о наличии мутации и выявленном типе мутации, будет составляться подходящая тактика медикаментозного лечения, назначаются соответствующие биологические препараты.

Биологическая терапия при злокачественных опухолях легких

Каждая программа терапии индивидуальна. Биологическая терапия предполагает работу с двумя типами лекарств, которые различаются по принципу воздействия на опухоль, но направлены на одинаковый окончательный эффект. Их цель – блокирование мутации клеток на молекулярном уровне, без вредного последствия для здоровых клеток.

За счет стабильного целевого действия исключительно на клетки опухоли удается приостановить рост злокачественных клеток уже спустя несколько недель. Чтобы поддержать достигнутый эффект, требуется продолжение курса приема препаратов. Лечение с помощью препаратов практически не сопровождается побочными эффектами. Но постепенно возникает невосприимчивость клеток к действующим компонентам лекарств, поэтому нужно корректировать лечение по мере необходимости.

Различия в лечении мутаций рака легкого

На долю мутации гена EFGR приходятся порядка 15% всех случаев. В таком случае для лечения может использоваться один из ингибиторов EGFR: эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса); созданы и более активные препараты нового поколения. Данные лекарства обычно не вызывают тяжелых побочных эффектов, выпущены в форме капсул либо таблеток.

Транслокация генов ALK/EML4, на долю которой приходятся 4-7% всех случаев, предполагает назначение кризотиниба (Ксалкори); разрабатываются его более активные аналоги.

При опухолевом ангиогенезе для его подавления предполагается терапия с препаратом бевацизумаб (Авастин). Назначается препарат вместе с химиотерапией, значительно повышая эффективность данного лечения.