Рак кожи из-за третиноина

СРЕДСТВА ДЛЯ УХОДА ЗА ЛИЦОМ. ТРЕТИНОИН. (Июль 2020).

Что такое третиноин (везаноид)?
Каковы возможные побочные эффекты третиноина (везаноидов)?
Какова самая важная информация, которую я должен знать о третиноине (везаноиде)?
Что я должен обсудить с поставщиком медицинских услуг, прежде чем принимать третиноин (везаноид)?
Как следует использовать третиноин (везаноид)?
Что произойдет, если я пропущу дозу (Vesanoid)?
Что произойдет, если я передозирую (везаноид)?
Чего следует избегать при использовании третиноина (везаноидов)?
Какие другие препараты будут влиять на третиноин (везаноид)?
Где я могу получить дополнительную информацию (Vesanoid)?

Третиноин - лекарство от рака, которое препятствует росту раковых клеток и замедляет их рост и распространенность в организме.

Третиноин используется для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (типа рака крови).

Третиноин может также использоваться для других целей, не указанных в данном руководстве.

капсула, коричневый / желтый, отпечатанный штрихом, 808

капсула, коричневый / желтый, отпечатанный TR

Получите неотложную медицинскую помощь, если у вас есть признаки аллергической реакции: ульи; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

легкомысленное чувство, как вы могли бы исчезнуть;
язвы рта и горла, красные или опухшие десны, жжение во рту, затруднение глотания;
повышенное давление внутри черепа - нарастание головных болей, звон в ушах, головокружение, тошнота, проблемы со зрением, боль за глазами;
проблемы с почками - мало или не мочиться, увеличение веса, опухание в ногах или лодыжках;
проблемы с печенью - боль в желудке, потеря аппетита, темная моча, стул из глинистого цвета, желтуха (пожелтение кожи или глаз);
проблемы с лёгкой - при наличии дыхания, быстрого сердечного ритма, нехватки дыхания (особенно при лежании);
признаки сгустка крови - внезапное онемение или слабость (особенно на одной стороне тела), проблемы с речью или балансом, боль в груди, кашель крови, боль или тепло в одной или обеих ногах;
признаки инфекции - лихорадка, озноб, симптомы гриппа, легкие кровоподтеки или кровотечения, новый или ухудшающийся кашель, боль при ношении грудной клетки, хрипы, быстрое и неглубокое дыхание; или
признаки желудочного кровотечения - кровоподтеки или смолистые стула, кашель крови или рвота, которая похожа на кофейную гущу.

Общие побочные эффекты могут включать:

лихорадка, слабость, усталость;
тошнота, рвота;
боль в костях;
сыпь, зуд, сухость кожи, повышенное потоотделение;
выпадение волос или изменения кожи;
сухость во рту, нос или горло;
Головная боль; или
изменения зрения.

Это не полный список побочных эффектов, и другие могут возникнуть. Расскажите своему врачу о каком-либо необычном или назойливом побочном эффекте. Вы можете сообщить о побочных эффектах FDA на уровне 1-800-FDA-1088.

Не используйте, если вы беременны. Возможно, вам придется проходить тест на беременность каждый месяц во время лечения.

Вы не должны использовать это лекарство, если у вас аллергия на третиноин или другие ретиноиды (такие как Аккатэйн, Ретин-А, Ренова).

Это лекарство может вызвать врожденные дефекты, выкидыш, преждевременные роды или смерть ребенка. Не используйте третиноин, если вы беременны. Немедленно сообщите врачу, если вы пропустите период или забеременеете во время лечения. Возможно, вам придется пройти отрицательный тест на беременность перед началом лечения, и каждый месяц принимать третиноин.

Третиноин может сделать некоторые противозачаточные таблетки менее эффективными. Попросите вашего врача о лучшем методе контроля над рождаемостью, чтобы предотвратить беременность при приеме третиноина. Вы должны использовать эффективный контроль над рождаемостью во время приема третиноина, если у вас не было гистерэктомии и у вас больше нет матки. Используйте контроль над рождаемостью, даже если вы были бесплодными (неспособными иметь детей) в прошлом, или если вы прошли менопаузу.

Чтобы убедиться, что третиноин безопасен для вас, сообщите своему врачу, если у вас есть:

высокий уровень холестерина;
болезнь печени; или
история сгустка крови или инсульт.

Неизвестно, переходит ли третиноин в грудное молоко или может нанести вред кормящемуся ребенку. Вы не должны кормить грудью при использовании этого лекарства.

Ваш врач выполнит анализ крови, чтобы убедиться, что у вас есть тип лейкемии, которую это лекарство используется для лечения.

Следуйте всем указаниям на этикетке рецепта. Не принимайте это лекарство в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

Возьмите каждую дозу полным стаканом воды.

Возможно, вам придется продолжать принимать третиноин на срок до 90 дней. Следуйте инструкциям своего врача.

Храните третиноин при комнатной температуре вдали от влаги, тепла и света.

Прочтите всю информацию о пациентах, руководства по лекарствам и инструкции, предоставленные вам. Если у вас есть какие-либо вопросы, спросите своего врача или фармацевта.

Примите пропущенную дозу, как только вспомните. Пропустите пропущенную дозу, если это почти время для вашей следующей запланированной дозы. Не принимайте дополнительное лекарство, чтобы составить пропущенную дозу.

Обратитесь за неотложной медицинской помощью или позвоните в справочную строку Poison по телефону 1-800-222-1222.

Симптомы передозировки могут включать головную боль, головокружение, слабость, покраснение (тепло, покраснение или ощущение теней) на вашем лице, боли в желудке и сухие или потрескавшиеся губы.

Не используйте добавки витамина А или поливитамины, содержащие витамин А, пока вы принимаете третиноин.

Это лекарство может ухудшить ваше мышление или реакцию. Будьте осторожны, если вы едете или делаете все, что требует от вас внимания.

Это лекарство может проходить в жидкости организма (моча, фекалии, рвота). Ухаживающие должны носить резиновые перчатки при очистке жидкостей организма пациента, обращении с загрязненным мусором или бельем или смене подгузников. Вымойте руки до и после удаления перчаток. Вымойте загрязненную одежду и постельное белье отдельно от другого белья.

Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы используете, и о том, что вы начинаете или прекращаете использовать во время лечения третиноином, особенно:

антибиотик - доксициклин, демеклоциклин, миноциклин, тетрациклин.

Этот список не является полным. Другие препараты могут взаимодействовать с третиноином, включая рецептурные и внебиржевые лекарства, витамины и растительные продукты. Не все возможные взаимодействия перечислены в данном руководстве по лекарствам.

Ваш фармацевт может предоставить дополнительную информацию о третиноине.

Помните, держите это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не делитесь своими лекарствами с другими и не используйте этот препарат только для указания.

Значительное место в терапии опухолей кожи в настоящее время занимают ретиноиды. Рети-ноиды — это группа природных или синтетических аналогов витамина А, а также родственных соединений, связывающихся с ядерными рецепторами* к ретиноидам и играющих важную роль в физиологической и фармакологической регуляции пролиферации и дифференцировки нормальных и опухолевых клеток кожи. Они менее токсичны, чем витамин А, и помимо торможения пролиферации эпидермальных клеток, а также подавления опухолевого роста, обладают иммуномодулирующей активностью. На рост и дифференцировку клеток в процессе канцерогенеза ретиноиды влияют путем воздействия на экспрессию гена. Рецепторы к ретиноидам формируют гетеродимеры, связывающиеся со специфическими ДНК — последовательностями, усиливаюшими транскрипцию генов в ответ на действие ретиноидов. Ретиноиды стимулируют клеточно-опосредован-ную цитотоксичность и формирование антител к опухолевым антигенам.

При немеланотических опухолях кожи ретиноиды подавляют кожный канцерогенез, индуцированный химическими веществами и/или ультрафиолетовым излучением спектра В (УФВ).

Опухольсупрессивный эффект ретиноидов обусловлен угнетением индукции промотором 12- 0-тетрадеканолфорбол- 13-ацетатом (ТФА) орнитиндекарбоксилазы (ОДК), подавлением индукции трансформирующего фактора роста р (ТФР-Н) и образования кислородных радикалов. Они влияют на синтез специфических кератинов, подавляя экспрессию грансглютаминазы I типа и снижая содержание инволюкрина, лорикрина, филагрина и корнифина в нормальных культивируемых ке-ратиноцитах, главным образом на уровне транскрипции генов, снижают продукцию холестеролсульфата и липидов (ацилцерамида и ланостерола), повышающиеся на поздних стадиях эпидермальной дифференцировки. Активность ретиноидов опосредуется через специфические рецепторы к ретинолу и рети-ноевой кислоте, принадлежащие к семейству стероид-тиреоид-витамин Д-рецепторов. Именно снижение экспрессии ядерных рецепторов к ретиноидам (в частности, под воздействием ТФА) играет важную роль в промоции и прогрессии кожного канцерогенеза. Кроме того, снижением экспрессии ядерных рецепторов к ретиноидам может сопровождаться развитие и/или прогрессия плоскоклеточного рака кожи и кератоакантомы.

Ароматические ретиноиды: этретинат (тигазон) и неотигазон (ацетритин)* обладают химиотерапевтическим и химиопревентивным эффектом при доброкачественных и злокачественных опухолях кожи. Оба препарата выпускаются в капсулах по 10 или 25 мг. Для местной терапии используется 0,05 и 0.1% третиноиновый крем

При солнечном кератозе, сопровождающемся гиперемией и шелушением, третиноиновыи крем наносят на очаг поражения 1 раз в сутки в течение 2-4 мес. Иногда его используют в комбинации с криотерапией или 5% 5-фто-рурациловым кремом, т.к. помимо собственно противоопухолевого действия третиноин способствует более глубокому проникновению 5-фторурацила в кожу. Однако использование 0,05% третиноинового крема в качестве химиопрофилактики солнечного кератоза неэффективно. Системное применение тигазона при солнечном кератозе по эффективности уступает результатам его лечения 5% 5-фторурациловой мазью или криодеструкцией. Обычно этот препарат используют при тяжелых формах заболевания.

При солитарных кератоакантомах, в том числе атипичных (гигантской, рецидивной, центробежной и др.), тигазон применяется в дозе 1мг/кг/сут., продолжительность лечения составляет от 1 до 3 мес, после чего в течение 2-3 мес. следует проводить поддерживающую терапию.

При множественной кератоакантоме прием изотретиноина по 1 мг/кг/сут предотвращал появление новых опухолей, но не действовал на уже существующие новообразования, однако доза 1,5 мг/кг/сут оказывала химиотерапев-тический и химиопревентивный эффект. Прием изотретиноина по 2 мг/кг/сут. в течение 6 мес привел к излечению больного с множественными кератоакантомами и первично множественным плоскоклеточным раком кожи при отсутствии рецидивов в течение трех лет. Тигазон в дозе 40 мг/сут. предотвращал появление новых и вызывал регресс существующих множественных кератоакантом. К. Yoshkawa и соавт. (1985) отметили регресс элементов множественной кератоакантомы типа Гржебовки после применения тигазона в дозе 40 мг/сут., в дальнейшем препарат применяли в поддерживающей дозе по 10 мг/сут. через день.

Лечение больного множественной семейной доброкачественной эпителиомой Фергюссона-Смита изотретиноином по 6 мг/кг/сут. в течение 13 нед. с последующим его применением по 2 мг/кг/сут. в качестве подддерживающей дозы привело к регрессу большинства очагов с отсутствием рецидива в течение 18 мес. Лечение этого синдрома этретинатом по 1 мг/кг/сут в течение 8 нед. с поддерживающей дозой 0,5-0,75 мг/кг/сут. через день в одном случае привело к полному излечению с отсутствием рецидива в течение 1 года, в другом — к улучшению с отсутствием рецидива в течение 6 мес.

Ретиноиды также оказались высокоэффективны при лечении больных верруциформной эпидермодисплазией Левандовского—Лютца и лейкоплакией.

В литературе имеются сообщения об эффективности ретиноидов при лечении больных плоскоклеточным раком кожи. Как указано в обзоре S.M Lippman и соавт. (1988), 10 из 14 (71%) больных ответили на лечение. Однако в общем ретиноиды оказались менее эффективны при низкодифференцированных разновидностях опухоли; плоскоклеточных раках с некротическими очагами, с наличием присоединившейся инфекции, изъязвленных; а также с очагами на коже головы и шеи, рецидивировавшими после хирургического удаления или лучевой терапии. Авторы считают, что ретиноиды целесообразно использовать как дополнительное средство к обычному лечению при множественных, рецидивирующих опухолях или в случаях, когда их хирургическое лечение может привести к анатомическим дефектам.

B.Beretti и C.H.Grupper (1983) при лечении 46 больных солнечным кератозом применяли этретинат внутрь по 1 мг/кг/сут. Выздоровление наступило в 76%, улучшение — в 20% случаев, но рецидив последовал у 26 из 34 больных, наблюдавшихся в дальнейшем в течение 12 мес; при лечении 42 больных базалиомой выздоровление наступило у 3 (7%) больных, улучшение — у 19 (42%); при лечении 51 пациента с болезнью Боуэна и плоскоклеточным раком кожи полное излечение наступило лишь у 2 больных, улучшение — также у 2 больных; тогда как 46 (90%) больным прошлось применять общепринятые методы лечения. Рецидивы наступали на разных сроках после окончания приема этретината или снижения его дозы. На основании этих данных авторы пришли к заключению, что этретинат является препаратом выбора при кератоакантоме и солнечном кератозе, но во избежание рецидива необходим прием поддерживающих доз препарата; при кожном раке (базалиоме, болезни Боуэна и плоскоклеточном раке кожи) он может использоваться в качестве дополнительного средства до или после применения обычных методов лечения.

По данным Т. Kingston и R. Marks (1984), при базалиоме и плоскоклеточном раке кожи тигазон неэффективен. В то же время ряд авторов считают перспективным применение ароматических ретиноидов при множественной базалиоме, хотя подчеркивают, что их использование ограничено с связи с необходимостью длительной терапии и наличием побочных эффектов. Тигазон по снижающей схеме применялся также при лечении больного с синдромом Горлина—Гольтца, страдавшего 102 базалиомами; при этом был отмечен регресс 83% опухолей, но через 3 мес после окончания лечения процесс рецидивировал.

- Вернуться в оглавление раздела "Дерматология"

Александр Бизунков, ассистент кафедры оториноларингологии ВГМУ, кандидат мед. наук

За последние 40 лет исследований в области химиопрофилактики рака определены 4 основных класса веществ, представляющих наибольший интерес: ретиноиды, ингибиторы действия гормонов, нестероидные противовоспалительные препараты и противоопухолевые вакцины. Особенно сложная судьба у ретиноидов, которые так и не получили одобрения FDA для профилактики солидных опухолей, хотя эпидемиологические исследования и экспериментальные работы, а также отдельные клинические испытания обещали хорошие результаты.

Почему перспективные экспериментальные разработки оказались неэффективными в клинике, неясно. Эту ситуацию называют ретиноидным парадоксом.

Ретиноиды. Краткая история

Сейчас к ретиноидам относят большое количество веществ, структурно близких витамину А (полностью транс-ретинол), но при этом не всегда похожих на него функционально.

Все осуществили в 70–80-х годах прошлого столетия 3 независимые группы исследователей: во главе с Пьером Шамбоном (Франция), Рональдом Эвансом (США) и Бьерном Веннштремом (Швеция). Как только изучили основные свойства ядерных рецепторов, пришло понимание, что именно эти структуры — наиболее доступный рычаг управления экспрессией генетического материала. Сегодня около 13% всех лекарств, применяемых в мире, так или иначе воздействуют на данное рецепторное суперсемейство. В него входит и группа белков, лигандами которых являются производные витамина А, хорошо известного в медицине еще с 1912 года.

Ученые показали, что здоровые ткани, предраковые состояния эпителия и эпителиальные опухоли по-разному реагируют на производные витамина А.

Вывод: ретиноидные рецепторы могут быть мишенью действия средств, предназначенных для профилактики рака.

И началась гонка за поиском самой эффективной модификации витамина А, дающей лучший клинический результат.

Впервые мысль о том, что дефицит витамина А индуцирует развитие эпителиальных дисплазий, была высказана в 1920-х годах, хотя еще не было представлений о его химической структуре. И только через 40 лет обнаружили терапевтическое действие транс-ретиноевой кислоты на опухоли кожи и слизистой оболочки полости рта.

Метаболизм витамина А

Человек получает витамин А либо в виде каротиноидов, из которых наиболее изучен β-каротин, либо в виде ретинола или его эфиров с длинноцепочечными жирными кислотами (чаще всего пальмитиновой). В просвете тонкой кишки эти эфиры распадаются, ретинол всасывается энтероцитами. В энтероцитах он опять превращается в эфир, но уже уксусной кислоты. Здесь же приблизительно 90% всосавшегося β-каротина распадается на 2 молекулы ретиналя. Последний сразу включается в химические превращения и в большинстве своем восстанавливается до ретинола; тот потом ацетилируется и инкорпорируется в хиломикроны. Они попадают в лимфатическую сеть кишки и вскоре оказываются в системном кровотоке. Оставшееся в слизистой оболочке тонкой кишки крайне незначительное количество ретиналя окисляется до транс-ретиноевой кислоты, поступает в кровь (концентрация кислоты у здорового человека составляет до 1,5 нг/мл) и распределяется по тканям. Под действием внутриклеточных изомераз она превращается в свои изоформы: 13-цис, 11-цис и 9-цис. Концентрация кислоты в тканях почти в 1 000 раз меньше, чем витамина А, но это не умаляет значимости реакций, в которых она участвует. Важнейшие места в организме человека, где осуществляется метаболизм и хранятся ретиноиды, — печень и жировая ткань.

Ретиноевая кислота и ее производные оказывают выраженное влияние на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз различных клеток, в первую очередь эпителиальных. Это связано со способностью ретиноидов регулировать экспрессию ряда ответственных за данные процессы генов. Ученые полагают, что таких генов не менее 500 (Balmer J., Blomhoff R., 2002).

Геномное действие ретиноевой кислоты реализуется через 2 вида ядерных рецепторов: RAR и RXR, каждый существует в 3 вариантах (α, β, γ). RAR-рецепторы активируются всеми видами натуральной ретиноевой кислоты, а RXR — только ее 9-цис-формой. Ретиноидные рецепторы относят ко второму типу ядерных, куда входят и рецепторы тиреоидных гормонов. Обычно ретиноидный рецептор существует в форме гетеродимера, в котором одна субъединица является RXR-формой, а другая — RAR-формой. Такой ретиноидный гетеродимер может связываться со специфическими участками ДНК, обладающими функциями промоторов для генов, ответственных за многие процессы дифференцировки клеток. Пока рецептор пуст (не связан со своим лигандом — ретиноевой кислотой), он блокирует транскрипцию генов, соответствующих данному промотору.

Блокирование осуществляется путем привлечения в эту зону как минимум 2 репрессорных белков — NCoR и SMRT (Glass G., Rosenfeld M., 2000). Ядерный рецепторный корепрессор NCoR имеет все шансы стать мишенью для лекарств. Международная американо-швейцарская команда исследователей еще в 2011 году показала, что его блокада может дать принципиально новые возможности для лечения сахарного диабета 2-го типа. К этому выводу пришли после создания трансгенных мышей, лишенных такого белка. Оказалось, что ткани мышей имеют очень высокую чувствительность к инсулину и, соответственно, такую же толерантность к глюкозе (Pingping L. et al., 2011). Однако других сведений о разработке фармпрепаратов, действующих в этом направлении, не появилось. Если отсутствует второй репрессорный белок (SMRT), то страдает дифференцировка стволовых клеток в костной, мышечной или жировой ткани. Считается, если его хватает, то организм защищен от образования избытка жировых клеток. Пока в качестве лекарственной мишени белок не рассматривается, но специалисты уже положили на него глаз как на возможный способ терапии врожденного ожирения.

Помимо описанного пути существуют и негеномные эффекты ретиноидов, например посттранскрипционная модификация белков. Как оказалось, от нее тоже зависят процессы клеточной дифференцировки. Распространенный способ посттранскрипционной модификации белков — их ретинилирование (взаимодействие с ретиноевой кислотой; отмечается и в культурах клеток, и в живом организме).

Как изменяются свойства ретинилированных белков, можно проследить на примере белка Nur77, одного из многочисленных факторов роста. Он же, кстати, определяет развитие воспалительного ответа в макрофагах. Пока этот белок находится в ядре клетки, она живет обычной жизнью; однако стоит ему переместиться в митохондрии — начинается апоптотический процесс. Доказано, что ядерные рецепторы RXR способны привязываться к Nur77, после чего образовавшийся комплекс быстро удаляется из ядра — это лишает клетку шансов на развитие. Поэтому любая подходящая форма ретиноевой кислоты может легко связать бесцельно слоняющийся в ядерном пространстве RXR-рецептор и предупредить возможность его случайного контакта с Nur77, в результате чего клетка просто исчезнет (Cao X. et al., 2004). На основе Nur77 в 2008 году создали пептид NuBCP-9, умеющий активировать апоптоз в опухолевых клетках. От вроде бы неплохой идеи тогда отказались: пептид хорошо работал в клеточных культурах, но очень слабо проникал в клетки in vivo.

В 2014 году международная американо-индийская исследовательская бригада придала новый импульс этому проекту. Авторам удалось заключить NuBCP-9 в наношарики, что облегчало проникновение пептида в опухолевую клетку и индукцию апоптоза (Kumar M. et al., 2014). Есть надежда, что разработка дойдет доклинических испытаний…

Ретиноидные рецепторы могут образовывать гетеродимеры с другими рецепторами: эстрогенами, витамином D, печеночным Х-рецептором и проч. Спектр действия ретиноидов на организм человека чрезвычайно широк, но полностью не изучен и в этом похож на влияние иммуностимулирующих или гомеопатических препаратов.

Лексредства на основе ретиноидов предназначены для местного и системного применения. Для последнего FDA разрешает их при лечении кожной формы Т-клеточной лимфомы и острого промиелоцитарного лейкоза. В отношении терапии и профилактики солидных опухолей мнения авторов противоречивы. Основное свойство ретиноидов — воздействие на пролиферацию и дифференцировку эпителия; дерматологи первыми это заметили и стали активно использовать природные ретиноиды для лечения кожных заболеваний. Тем не менее идея не получила широкого развития — из-за большого числа побочных эффектов. Проблема была в какой-то степени решена с помощью синтетических аналогов витамина А.

В медицинской практике прибегают к 3 поколениям ретиноидов. К первому относятся ретинол, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота).

Изотретиноин — активная, но нестабильная форма ретиноевой кислоты; в естественных условиях синтезируется в малом количестве. Как лексредство (в т. ч. в расчете на системное действие) применяется в дерматологической практике, ибо положительно влияет на дифференцировку кератиноцитов и подавляет продукцию сальных желез.

Алитретиноин получил одобрение FDA в 1999 году для лечения кожных проявлений ВИЧ-инфекции, в первую очередь саркомы Капоши. Известная британская компания продает препарат для лечения хронической экземы рук, устойчивой к глюкокортикоидам и др.

Второе поколение: этретинат — моноароматическое производное ретиноевой кислоты. Используется для лечения псориаза, ихтиоза и иных кожных заболеваний. Отличается широким спектром побочных эффектов (от сухости кожи и слизистых оболочек до выраженной дислипопротеинемии). Наиболее опасен тератогенным действием, из-за чего советуют избегать беременности минимум 2 года после того, как завершился курс лечения. В отдельных рекомендациях говорится, что вообще не следует применять лекарственное средство на протяжении всего детородного возраста. Его первый метаболит ацитретин (неотигазон), как утверждают специалисты, имеет менее выраженные побочные эффекты, но также запрещен при беременности и лактации. Организм полностью освобождается от препарата за 36 дней.

Третье поколение: тазаротен и бексаротен. Первый используется для лечения псориаза, оказывает противовоспалительное действие и тормозит деление кожного эпителия. Бексаротен (таргретин) применяют для местного и системного (пероральный прием) лечения кожной формы Т-клеточной лимфомы. В 2012 году появились сведения о способности препарата ликвидировать амилоидные бляшки в головном мозге у мышей, что имеет прямое отношение к болезни Альцгеймера. Однако исследования, проведенные у людей с указанным заболеванием, убедительных результатов пока не дали. Препарат выпускает японская компания, которая приобрела права на него в 2006 году у американской фирмы-разработчика.

Ретиноиды против рака: испытания полны противоречий

Несмотря на то, что в истории канцерпревентивного применения ретиноидов были клинические испытания, выполненные с учетом всех требований доказательной медицины и показавшие положительный результат, ни один так и не получил одобрения FDA для использования в этих целях.

Еще в 1925 году появилась информация о том, что можно менять фенотип эпителия в разных органах — все зависит от концентрации витамина А в крови. В середине 80-х годов прошлого столетия активно обсуждалось предположение, будто низкий уровень витамина А в крови может рассматриваться как причина рака лор-органов. Этот вывод сделали после того, как обнаружили, что уровень витамина А вдвое ниже при запущенных стадиях заболевания (Murr G. et al., 1988). Столь же малое количество витамина А часто выявляли у пациентов с повторными первичными опухолями головы и шеи (de Vries N., Snow G., 1990). Строго говоря, подобные данные еще не основание для такого умозаключения, ведь низкий уровень витамина А в равной степени мог быть не только причиной, но и следствием развития рака. Тем не менее старт потоку научных изысканий был дан.

Одно из первых исследований эффективности ретиноевой кислоты для вторичной химиопрофилактики рака провели в 1986 году. Hong W. с соавторами показали, что у 67% пациентов пероральный прием изотретиноина (1–2 мг/кг веса в сутки, курс — 3 месяца) приводил к исчезновению или выраженному уменьшению лейкоплакии слизистой рта. В 54% случаев восстановилась нормальная гистологическая структура эпителия. Отрицательными последствиями этой терапии были рецидивы заболевания в течение 2–3 месяцев после прекращения приема препарата, а также побочные эффекты в виде кожных реакций и значительной гипертриглицеридемии.

Та же исследовательская группа опубликовала в 1993 году результаты лечения лейкоплакии полости рта изотретиноином в другой дозировке. В начальной фазе (3 месяца) пациенты получали 13-цис-ретиноевую кислоту — 1,5 мг/кг в день. Ответившие на препарат уменьшением или исчезновением лейкоплакии продолжали употреблять или кислоту по 0,5 мг/кг в день, или β-каротин в дозе 30 мг в сутки на протяжении 9 месяцев. В течение этого времени среди больных, использовавших 13-цис-ретиноевую кислоту, рецидивов лейкоплакии не было в 92% случаев. В группе, лечившейся β-каротином, — только в 45% случаев; у остальных патологический процесс возобновился. За 28 месяцев наблюдения у получавших β-каротин рак слизистой оболочки полости рта возникал достоверно чаще (20,7%), чем среди принимавших ретиноевую кислоту (4,2%). Но позднее (66 месяцев) различий по этому показателю в сравниваемых группах уже не было (Lippman S. et al., 1993).

В профилактике рака полости рта надеялись на фенретинид — синтетическое производное ретиноевой кислоты. Изначально препарат разрабатывался для лечения муковисцидоза, ревматоидного артрита и псориаза. Оказалось, он способствует накоплению в опухолевых клетках свободных кислородных радикалов, что инициирует их разрушение 2 способами: и через апоптоз, и через некроз. Доказано, что лексредство накапливается в основном в органах, богатых жировой тканью, например в молочной железе. Несмотря на противоречивые результаты клинических испытаний, интерес к фенретиниду не угасает (правда, попытки узнать, сколько он стоит и где его можно приобрести, безрезультатны). Недавно на него обратили внимание как на средство профилактики ожирения и сахарного диабета 2-го типа (Mody N., Mcilroy G., 2014).

Chiesa F. и соавторы (2005) из Института онкологии в Милане использовали фенретинид (200 мг в течение года) у 170 пациентов, которым удалили лейкоплакию полости рта. Уровень побочных эффектов, по мнению авторов, приемлемый. За 5 лет наблюдения увидели, что препарат препятствует появлению новых очагов лейкоплакии как минимум 19 месяцев после завершения приема. Выявлена тенденция (на протяжении 25 месяцев) к снижению частоты рака полости рта при использовании фенретинида, однако подтвердить ее не удалось.

Одно из первых клинических испытаний ретиноидов с целью третичной профилактики рака органов головы и шеи было опубликовано в 1990 году (Hong W. et al., 1990). Отобрали 100 пациентов, перенесших комбинированное лечение плоскоклеточного рака полости рта, глотки и гортани с хорошим результатом. Целый год 49 испытуемых ежедневно принимали изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) в дозировке от 50 до 100 мг/м2 поверхности тела; 51 человек вошел в контрольную группу (плацебо). За 32 месяца было установлено, что количество рецидивов в обеих группах не различается. Зато в той, где принимали изотретиноин, достоверно реже возникали повторные первичные опухоли, и авторы посчитали использование ретиноидов для третичной профилактики рака перспективным. Следует отметить, что почти 20% пациентов в основной группе не выдержали весь курс терапии из-за побочных эффектов. Значит, нельзя применять препарат здоровым людям с высоким риском канцерогенеза и предраковыми заболеваниями.

Спустя 16 лет те же ученые сообщили о новых результатах. Обследовали уже 1 190 пациентов (58% — рак гортани, 30% — полости рта, 12% — глотки), которые в течение 3 лет получали по 30 мг в день изотретиноина или плацебо. Уменьшения риска развития повторных первичных опухолей, увеличения выживаемости не отмечено. Среди повторных первичных опухолей, возникших у обследуемого контингента, наиболее частым было поражение легких — 31% (Khuri F. et al., 2006).

Результаты, похоже, удивили даже самих авторов. Они объяснили нестабильность профилактического эффекта изотретиноина, когда провели новый цикл исследований. Из 440 пациентов 225 получали 13-цис-ретиноевую кислоту, остальные плацебо. Молекулярно-генетический анализ выявил 13 генных локусов, наличие которых существенно понижало канцерпревентивную эффективность ретиноевой кислоты. Например, пациенты с мутацией rs3118570 в гене, кодирующем RXR-рецепторы, имели в 3,33 раза больший риск повторных первичных опухолей и рецидивов рака, чем те, у кого этой мутации не было. При ее наличии 13-цис-ретиноевая кислота снижала риск повторных первичных опухолей и рецидивов на 38% в сравнении с пациентами, не получавшими препарат. Выявили еще 2 пары генов, от которых зависела чувствительность человека к действию ретиноевой кислоты. У носителей всех 3 обнаруженных генетических особенностей риск повторных первичных опухолей и рецидивов при использовании 13-цис-ретиноевой кислоты снижался на 76% (Lee J. еt al., 2011). Это и объясняет отсутствие профилактического эффекта ретиноевой кислоты в группе из 1 190 пациентов: генетическая разнородность виновата.

Читайте также: