Рак головы и шеи цетуксимаб

Рак головы и шеи – широкое понятие, объединяющее опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации этой патологии – полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка.

Цетуксимаб в лечении местнораспространенного ПРГШ
Пациенты, обратившиеся к врачу на ранних стадиях болезни (І-ІІ стадии), достаточно успешно лечатся с помощью хирургических методов лечения, ЛТ или комбинации этих методов (табл. 1). К сожалению, приблизительно 60% пациентов обращаются к врачу уже в запущенных стадиях развития болезни (III-IV стадии).
Основные медицинские факторы, влияющие на выбор лечебной тактики при местнораспространенном ПРГШ:
· стадия развития болезни;
· состояние пациента;
· планирование сохранения органов;
· риск развития местных и отдаленных рецидивов.
Лечение местнораспространенного ПРГШ, основанное на хирургии и послеоперационной ЛТ или только на ЛТ, дает уровни 5-летней выживаемости от 10 до 40%. Развитие активных режимов химиотерапии инициировало проведение интенсивных клинических исследований в области лечения опухолей головы и шеи. На ежегодном конгрессе ASCO (1982) сотрудники Wayne State University описали 34 первичных, ранее не леченных пациентов, получивших 2-3 цикла полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил), 93% из которых показали клинический объективный ответ, а 63% – полную регрессию опухоли. Исследователи отметили, что опухоли, чувствительные к химиотерапии, чувствительны и к ЛТ.
Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, являющиеся хорошими кандидатами для ЛТ, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии; не компрометирует последующей операции или отдаленного локорегионарного контроля; снижает отдаленное метастазирование, позволяет сохранить органы, но не улучшает выживаемости. Основной недостаток этого подхода состоит в том, что химиотерапия применяется только для отбора пациентов и в недостаточных дозах для оказания реального влияния на выживаемость.
У некоторых групп пациентов конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ) позволяет повысить выживаемость по сравнению с ЛТ. Согласно результатам нескольких больших рандомизированных исследований (в каждой группе исследования – более 100 человек), сравнивающих ХЛТ с ЛТ, 2- и 3-летняя выживаемость при ХЛТ повышалась с 9 до 25% с соответствующим улучшением уровня локорегионарного контроля с 6 до 18%.
ЛТ является существенной частью лечения как ранних стадий, так и местнораспространенных форм ПРГШ. Введение таких схем с модифицированным фракционированием, как ускоренное фракционирование (гиперфракционирование), улучшает ответ опухоли на лечение, но, к сожалению, ведет к усилению степени острых лучевых реакций. В настоящее время ХЛТ, обычно включающая химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ у пациентов, подходящих для проведения химиотерапии, улучшая выживаемость у некоторых групп пациентов. Однако следует учитывать, что преимущества ХЛТ снижаются с увеличением возраста пациента. Эффект от ХЛТ может быть большим, если она основывается на модифицировании фракционирования по сравнению со стандартными режимами ЛТ. Однако ХЛТ ассоциируется с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с ЛТ побочные эффекты, в частности мукозиты. У некоторых пациентов такая токсичность может быть крайне сильной и даже представлять угрозу для жизни. При ХЛТ часто встречаются сильно выраженные поздние лучевые реакции, особенно у пожилых пациентов, при распространенной стадии заболевания, а также если первичная опухоль локализуется в гортани или гортаноглотке.
Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало большую эффективность по сравнению с использованием у больных местнораспространенным ПРГШ только ЛТ. Первые данные об активности такой схемы лечения были получены в исследовании І фазы, в котором использование комбинации цетуксимаба и ЛТ привело к объективным ответам у всех пациентов, с 13 полными и 2 частичными регрессиями. Эффективность цетуксимаба была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, ЛТ и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты были рандомизированы в группы либо для проведения только ЛТ, либо в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м 2 с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м 2 ; начальную дозу вводили за неделю до начала ЛТ). В исследовании применяли три режима фракционирования ЛТ, которые назначались по выбору исследователя: традиционное ежедневное (суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр за 35 фракций), облучение 2 раза в день (СОД 72-76,8 Гр за 60-64 фракции) или с одновременным бустом (boost) (СОД 72 Гр за 42 фракции). Пациентов распределяли в соответствии с оценкой статуса по шкале Карновского (60-80 против 90-100), наличием регионарных метастазов (N0 против N+), стадией опухоли (Т1-Т3 против Т4) и указанными режимами фракционирования ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили все запланированное лечение.
Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному улучшению продолжительности локорегионарного контроля по сравнению с группой ЛТ (24,4 против 14,9 мес; рис. 3). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 32% снижение риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ показала улучшение медианы выживаемости на 20 мес по сравнению с группой ЛТ. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 мес по сравнению с 29,3 мес у пациентов, получавших только ЛТ (рис. 4). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 26% снижение риска смерти и 30% уменьшение риска прогрессирования заболевания по сравнению с группой ЛТ. Таким образом, 3-летняя общая выживаемость (p=0,05), локорегионарный контроль (p 2 в 1-й день, цетуксимаб 250 мг/м 2 на 8-й и 15-й день первого цикла и на 1, 8, 15-й день последующих циклов, цисплатин 100 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день, 5-фторурацил по 1000 мг/м 2 каждые 24 ч (непрерывная 96-часовая в/в инфузия) в течение 1-4-го дней. В настоящее время больному проведено шесть курсов полихимиотерапии, в результате которой отмечена полная регрессия опухолевого процесса с исчезновением внутрикожных метастазов (рис. 13).
Таким образом, на основании проанализированных данных можно констатировать, что цетуксимаб дает значительные клинические возможности для лечения ПРГШ. Добавление цетуксимаба на любом из этапов лечения больного ПРГШ позволяет получить определенные клинические выгоды и обеспечивает прорыв в современной терапии этой патологии.

Список литературы находится в редакции.

  • Номер:
  • № 17/1 октябрь - Онкология. Гематология. Химиотерапия

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

У клінічній практиці сімейний лікар іноді стикається з рідкісними захворюваннями, тобто такими, що зустрічаються у невеликої порівняно із загальною чисельністю населення кількості осіб. Так, у Європі до рідкісних належать захворювання, що мають поширеність 1:2000 і рідше. В Україні рідкісними вважають захворювання з поширеністю не більше 10 на 100 тис. населення, тобто 1 пацієнт на 10 тис. населення. Однак ця цифра умовна, оскільки для різних захворювань вона може з часом змінюватися у зв’язку з появою нових даних або залежно від географічного положення та складу популяції. .

Синдром Рея (СР) – це гострий патологічний стан у дітей та підлітків (частіше у віці 5-14 років) на тлі лікування гарячки вірусного походження препаратами, що містять ацетилсаліцилову кислоту (АСК), який характеризується швидко прогресуючою енцефалопатією з набряком головного мозку внаслідок фульмінантної печінковоклітинної недостатності (ПКН) на тлі жирової дистрофії печінки, що прогресує.

В последнее время во всем мире отмечается рост воспалительных заболеваний кишечника, особенно неспецифического язвенного колита (НЯК). Сложность и многоступенчатость изменений, гетерогенность возникающих иммунных и метаболических сдвигов диктуют необходимость дальнейшего изучения патогенеза этого заболевания [3]. При НЯК может поражаться любой орган. Степень вовлечения легких в системный воспалительный процесс при НЯК остается малоизученной.

Інгібітори протонної помпи (ІПП) є однією з широко використовуваних груп лікарських засобів у США, а також найефективнішими при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі [1, 2]. Оскільки ІПП чинять вагомий вплив на зниження секреції соляної кислоти [3], їх рекомендовано застосовувати у лікуванні диспепсії [4], у складі антихелікобактерної терапії [5] та з профілактичною метою у пацієнтів групи високого ризику, які отримують аспірин та/або нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). .

Фармакологическое действие

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5–10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER. Белок, являющийся продуктом экспрессии протонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3,4 % включённых в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Фармакокинетика

Внутривенные инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м 2 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела. При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м 2 площади поверхности тела средний объём распределения (Vd) цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих поражённый участок (2,9 л/м 2 , в диапазоне от 1,5 л/м 2 до 6,2 л/м 2 ).

Среднее значение максимальной концентрации цетуксимаба в плазме крови (Cmax) составило 185 мкг/мл ±55 мкг/мл.

Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м 2 площади поверхности тела.

При введении препарата в расчётной дозе цетуксимаб обладает длительным периодом полувыведения в диапазоне от 70 до 100 часов.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Cmax цетуксимаба составляло 155,8 мкг/мл на неделе 3 и 151,6 мкг/мл — на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (Cmin) составляли 41,3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному применению препарата с иринотеканом Cmin цетуксимаба соответствовали 50,0 мкг/мл на неделе 12 и 49,4 мкг/мл — на неделе 36.

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Показания

Противопоказания

  • Выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США)
  • гиперчувствительность к цетуксимабу;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
  • применение цетуксимаба в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-лёгочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.

Беременность и грудное вскармливание

EGFR вовлечён в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG1 через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение цетуксимаба в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения цетуксимабом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, так как неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Цетуксимаб вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и преднизолоном. При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м 2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м 2 поверхности тела в виде 60 минутной инфузии.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком цетуксимаб используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Рекомендовано, чтобы определение мутационного статуса KRAS проводилось имеющей опыт лабораторией, используя валидационные тест-методы. При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз, изложенных в информации о данном лекарственном препарате.

Химиотерапевтический препарат вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии препарата цетуксимаб. Терапию препаратом цетуксимаб рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата цетуксимаб в сочетании с лучевой терапией лечение препаратом цетуксимаб рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины цетуксимаб используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через час после окончания инфузии препарата цетуксимаб.

У пациентов при рецидивирующем и/или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, у которых химиотерапия не дала результатов, цетуксимаб также используется в качестве монотерапии, с дальнейшим продолжением лечения до появления признаков прогрессирования заболевания.

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение препарата цетуксимаб необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.

Если тяжёлые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.

При вторичном или третичном развитии тяжёлых кожных реакций применение препарата цетуксимаб снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м 2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м 2 — после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.

Если тяжёлые кожные реакции развиваются в четвёртый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию препаратом цетуксимаб следует прекратить.

Побочные действия

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80 % пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10 % пациентов; и инфузионные реакции лёгкой или средней степени выраженности у >10 % пациентов выраженной степени — у >1 % пациентов.

Ниже приведён перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении цетуксимаба. Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до 2 площади поверхности тела.

Взаимодействие

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксаплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжёлой диареи.

Меры предосторожности

Часто могут возникать тяжёлые инфузионные, в том числе анафилактические реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена цетуксимаба и проведение неотложной терапии при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после неё, либо при выполнении последующих инфузии. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии. например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрёстно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-З-галактоза). У таких пациентов цстуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе возможности использования альтернативных методов лечения, и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции лёгкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата.

При последующих инфузиях следует вводить препарате уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата. Особое внимание следует уделять пациентам с тяжёлым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких.

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходимо немедленно отменить цетуксимаб и провести неотложную терапию при необходимости. Повторное применение цетуксимаба в данном случае противопоказано.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются во время первой инфузии или в течение 1 часа поступало.

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте >75 лет ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

Оптимизация лечения различных форм плоскоклеточного рака головы и шеи

И.С. Романов, В.В. Паламарчук

Среди злокачественных опухолей, локализирующихся в области головы и шеи, плоскоклеточный рак орофарингеальной зоны, гортани и кожных покровов является наиболее часто встречающейся патологией. Несмотря на то что плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) можно отнести к новообразованиям наружной локализации, это заболевание крайне редко диагностируется на ранних стадиях, и больные поступают на лечение в специализированные стационары уже с местнораспространенным процессом. Поздняя диагностика, а также низкая чувствительность к химиотерапии ПРГШ обусловливают высокую смертность при этой патологии.

Актуальным вопросам диагностики и лечения пациентов со злокачественными образованиями головы и шеи была посвящена научно-практическая конференция, прошедшая 29-30 мая в г. Судаке (АР Крым).

В ходе конференции старший научный сотрудник отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей Игорь Станиславович Романов (Российский научный онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН – РОНЦ, г. Москва) представил доклад о возможностях увеличения выживаемости пациентов с различными формами ПРГШ путем применения таргетного препарата Эрбитукс (цетуксимаб) в комплексной терапии этого заболевания.

– На сегодня стандартным подходом к неинвазивному лечению местнораспространенного ПРГШ является сочетание лучевой (ЛТ) и химиотерапии (на основе препаратов платины), позволяющее улучшить выживаемость в некоторых группах пациентов. Однако взаимное потенцирование действий ЛТ и химиотерапии отражается на выраженности их токсических эффектов. Характер, количество и тяжесть побочных реакций, встречающихся при комбинировании этих двух видов противоопухолевого лечения, хорошо известны каждому врачу-онкологу. Cмертность при химиолучевом лечении, не связанная с опухолевой прогрессией, составляет около 15% в течение первого года наблюдения за больными.

Основным методом лечения рецидивирующего и/или метастатического ПГРШ в настоящее время остается химиотерапия с использованием препаратов платины. Но и в этом случае возможности противоопухолевого лечения значительно снижаются из-за ограничений в интенсификации доз препаратов, связанных с их токсическими эффектами.

На сегодня остается открытым вопрос об оптимальных методах лечения рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ, рефрактерного к химиотерапии. Выживаемость таких пациентов, зачастую получающих лишь симптоматическую терапию, резко снижена.

С целью поиска эффективных методов лечения ПРГШ, повышающих эффективность противоопухолевой терапии, снижающих ее токсичность и увеличивающих выживаемость пациентов, были проведены крупные клинические рандомизированные исследования с использованием таргетного препарата цетуксимаб (Эрбитукс).

Применение цетуксимаба в лечении местнораспространенного ПРГШ изучалось в рандомизированном клиническом исследовании III фазы с участием 400 пациентов с неметастатическим плоскоклеточным раком ротоглотки, подглоточной области и глотки, не получавших лучевую и химиотерапию на протяжении трех последних лет и не подвергавшихся оперативному вмешательству. Пациенты были распределены на две группы, одной из которых было назначено лечение с использованием цетуксимаба по стандартной схеме в количестве не менее 7 доз на фоне ЛТ. 90% пациентов этой группы получили запланированное лечение в полном объеме.

Пациенты контрольной группы проходили курс лечения без включения цетуксимаба, с применением ЛТ в режимах стандартного фракционирования, гиперфракционирования или по методике concomitant boost в течение 6-7 нед (Bonner et al., 2005). Пациенты наблюдались до прогрессирования заболевания или в течение 5 лет после окончания лечения.

Результаты исследования продемонстрировали выраженные преимущества терапии комбинацией ЛТ + цетуксимаб:

– применение цетуксимаба в сочетании с ЛТ значительно улучшало местнорегионарный контроль по сравнению с лучевой терапией (24 и 12 мес соответственно);

– средняя выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была значительно выше в группе пациентов, получавших цетуксимаб + ЛТ, по сравнению с контрольной группой (49 и 29 мес соответственно);

– риск местнорегионарного прогрессирования снизился в основной группе на 32% по сравнению с группой, получавшей ЛТ в режиме монотерапии;

– риск смерти в группе пациентов, получавших комбинированную терапию цетуксимабом и ЛТ, снизился на 26%;

– применение цетуксимаба в исследовании не увеличивало токсичности лечения по сравнению с использованием монотерапии ЛТ.

В исследовании II фазы была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии цетуксимаб + химиотерапия (цисплатин) на фоне ЛТ в режиме concomitant boost. В исследовании участвовали 22 пациента, наблюдавшихся в среднем на протяжении 52 мес. Согласно результатам исследования показатели трехлетней общей выживаемости составили 76%, местнорегионарного контроля – 71%. Тяжесть токсических эффектов не превысила ожидаемую.

Влияние цетуксимаба на продолжительность общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ изучалось в крупном исследовании III фазы EXTREME с участием 442 пациентов из 35 европейских стран.

Цетуксимаб (стартовая доза 400 мг/м2 с последующим переходом на 250 мг/м2) применялся у пациентов основной группы в первой линии терапии в комбинации с препаратами платины (цисплатин – 100 мг/м2 в/в 1 раз в сутки, 6 трехнедельных циклов) и 5-фторурацилом (1000 мг/м2/сут в виде постоянной инфузии в первые 4 дня каждого цикла). После окончания химиотерапии цетуксимаб назначался в виде монотерапии до момента прогрессирования заболевания или развития тяжелых токсических эффектов.

В контрольной группе использовалась схема цисплатин + 5-фторурацил в тех же дозах.

Согласно результатам исследования медиана выживаемости в группе пациентов, получавших цетуксимаб + цисплатин/карбоплатин + 5-фторурацил, составила 10,1 мес (против 7,4 мес в контрольной группе), что является наилучшим показателем, полученным за последние 25 лет при изучении эффективности различных схем химиотерапии в лечении рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ. Именно поэтому результаты исследования EXTREME расцениваются исследователями как прорыв в области лечения ПРГШ.

Практически все побочные эффекты химиотерапии III-IV степени выраженности встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Исключение составили редкие реакции гиперчувствительности на инфузии цетуксимаба (3% случаев) и преходящая акнеподобная сыпь.

Режим полихимиотерапии, стандартно применяющийся в настоящее время специалистами РОНЦ в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, включает:

– цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно в 1-й день лечения;

– цетуксимаб 250 мг/м2 в/в капельно в 8-й и 15-й дни и первые дни последующих курсов;

– цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день;

– 5-фторурацил 100 мг/м2, в/в капельно каждые 24 ч (96-часовая в/в инфузия), в 1, 2, 3, 4-й день;

– продолжительность курса составляет 21 день.

Интересным и перспективным аспектом применения цетуксимаба является лечение пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.

Использование цетуксимаба в схемах второй линии терапии ПРГШ, прогрессировавшего на фоне лечения препаратами платины, изучалось в трех исследованиях III фазы (Trigo, 2004; Baselga, 2005; Kies, 2002). Сравнительный анализ результатов этих исследований (Vermorken et al., 2005) и данных ретроспективного исследования Leon (2003), в котором оценивалась эффективность различных схем второй линии химиотерапии у 151 пациента с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к первой линии химиотерапии, показал:

· при использовании монотерапии цетуксимабом достигнута высокая медиана выживаемости – около 6 мес;

· средний показатель выживаемости при этом был на 2,5 мес больше, чем при использовании различных схем второй линии терапии без применения цетуксимаба;

· добавление препаратов платины к цетуксимабу не сопровождалось дополнительным увеличением выживаемости по сравнению с монотерапией цетуксимабом;

· цетуксимаб оказывает выраженный клинический эффект у больных рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.

– Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток при раке головы и шеи в 90-100% случаев. EGFR состоит из внеклеточного лигандсвязывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы. Лиганд, связанный с EGFR, вызывает димеризацию рецептора, что приводит к активации тирозинкиназы во внутриклеточном домене и аутофосфорилированию EGFR. Сигнальный каскад, запускаемый при активации ЕGFR, направлен на пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток. Кроме того, он способствует индукции ангиогенеза и включает механизм защиты от апоптоза.

Таким образом, наличие экспрессии EGFR и влияние рецептора на важнейшие процессы в опухолевых клетках делает их перспективными мишенями в лечении рака головы и шеи. Существует несколько возможных путей воздействия на EGFR, среди которых – использование моноклональных антител, блокирующих лиганд рецептора (эпидермальный фактор роста) и способствующих таким образом блокаде процессов, стимулируемых EGFR.

Химерное моноклональное антитело класса IgG1 – цетуксимаб (Эрбитукс), – кроме способности к блокаде EGFR, обладает рядом дополнительных свойств, усиливающих эффекты противоопухолевого лечения. Цетуксимаб стимулирует зависимую от антитела клеточную цитотоксичность, в результате чего увеличивается клиническая активность препарата. Кроме того, цетуксимаб обладает способностью привлекать иммунные клетки к опухолевым, увеличивая тем самым опухолевый апоптоз.

Показаниями к применению цетуксимаба являются:

· местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи;

· рецидивирующий и/или метастатический рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей лучевой и химиотерапии;

· метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартными схемами химиотерапии или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующего лечения.

Эффективность цетуксимаба в лечении ПРГШ подтверждается отечественным опытом применения препарата. Приведу один из случаев успешного лечения ПГРШ с применением препарата Эрбитукс. В мае 2007 г. у пациентки с плоскоклеточным неороговевающим низкодифференцированным раком с локализацией в ротовой части глотки после проведения в 2006 г. криодеструкции первичного очага обнаружен его рецидив и метастаз в подчелюстной лимфоузел справа. Дальнейшее лечение пациентка проходила в клинике ЛІСОД с применением препарата Эрбитукс по стандартной схеме (400 мг/м2 в первый день с переходом на 250 мг/м2 еженедельно) на фоне лучевой терапии (облучение надключичных, шейных лимфоузлов, первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле справа). Лучевая терапия проводилась на линейном ускорителе в следующих суммарных дозах: надключичные лимфоузлы – 40 Гр, шейные – 54 Гр, первичный очаг и метастаз в подчелюстном лимфоузле – 70 Гр (разовая доза – 2 Гр). В результате проведенного лечения удалось достичь регрессии рецидива первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле. В качестве побочных эффектов наблюдались постлучевой отек зева и акнеподобная сыпь, угасание которой отмечено на 28-й день лечения препаратом Эрбитукс, а полное исчезновение – в течение последующих двух недель после окончания терапии.

Безрецидивный период в настоящий момент составляет 12 мес с сохранением полной работоспособности пациентки.

Следует отметить, что акнеподобная сыпь является наиболее частой побочной реакцией при использовании цетуксимаба, и ее выраженность, как известно, коррелирует с эффективностью лечения. После окончания терапии наблюдается постепенное угасание и полное исчезновение кожных реакций.

Низкая частота развития серьезных побочных эффектов при применении цетуксимаба обусловливает немногочисленность противопоказаний к лечению этим препаратом, среди которых:

· гиперчувствительность к цетуксимабу;

· беременность и период лактации;

Препарат Эрбитукс выпускается в виде готового стерильного раствора для внутривенного введения во флаконах по 50 мл раствора, содержащего 100 мг активного вещества. Другие лекарственные средства могут вводиться через час после введения Эрбитукса, смешивание с ними не допускается. Вводимая доза всегда рассчитывается на квадратный метр поверхности тела:

– первое введение – 400 мг/м2, не менее 120 мин;

– последующие – 250 мг/м2, не менее 60 мин.

Режим введения – один раз в неделю.

Таким образом, применение препарата цетуксимаб (Эрбитукс) является сегодня перспективным направлением в лечении различных форм ПРГШ, в том числе рефрактерных к ЛТ и химиотерапии. Увеличение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ПРГШ без усиления токсичности терапии при использовании цетуксимаба в различных схемах противоопухолевого лечения доказано в крупных рандомизированных исследованиях и подтверждается клиническим опытом применения препарата в отечественных специализированных клиниках.

Читайте также: