Проточная цитометрия при миеломе

Полный текст:

  • Аннотация
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Cited By

Минимальная остаточная болезнь (МОБ) при опухолях кроветворной и лимфоидной систем в настоящий момент – важная составляющая обследования больного в ходе проведения терапии. Исследование МОБ выполняется для оценки эффекта и рискстратификации в процессе химиотерапии (острые лейкозы) или по ее окончании (периферические В-клеточные лимфомы). Основными лабораторными методами оценки МОБ являются молекулярные (полимеразная цепная реакция) и иммунологические (многопараметровая проточная цитометрия (ПЦ)). Иммунологическая оценка МОБ – стандарт клинических протоколов при лечении острых лимфобластных лейкозов у детей на этапе индукционной терапии. В случае острых лейкозов у взрослых оценка МОБ проводится, как правило, по окончании курса консолидации. Клинически значимой и практически стандартизованной является иммунологическая оценка МОБ при В-клеточном хроническом лимфолейкозе.

В отношении множественной миеломы (в трактовке классификации Всемирной организации здравоохранения (2016) – плазмоклеточная миелома (ПКМ)) также ведется работа по стандартизации протоколов и унификации подходов к детекции клеток МОБ. Благодаря введению новых препаратов и схем лечения, а также опции трансплантации клинические результаты лечения больных ПКМ существенно улучшаются и показатель МОБ рассматривается в качестве фактора прогноза развития болезни. На настоящий момент использование показателя МОБ в качестве биомаркера ответа на лечение при ПКМ одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

В данной статье рассмотрена эволюция иммунологических подходов с использованием многопараметровой ПЦ к выявлению клеток МОБ у больных ПКМ в соответствии с различными существующими протоколами, особенности преаналитического этапа и общие правила ПЦ-детекции клеток МОБ при ПКМ.

Людмила Юрьевна Гривцова

249031 Обнинск, ул. Королева, 4

1. Dworzak M.J., Froshl G., Printz D.T. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(6):1952–8. DOI: 10.1182/blood.v99.6.1952.

2. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Grop study. Blood 2008;111(12):5477–85. DOI: 10.1182/blood­2008­01­132837.

3. Basso G., Veltroni M., Valsecchi M.G. et al. Risk of relapse of chaildhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009;27(31):5168–74. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.8934.

4. Coustan­Smith E., Ribeiro R.C., Stow P. et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood 2006;108(1):97–102. DOI: 10.1182/blood­2006­01­0066.

5. Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Серебрякова И.Н. и др. К дальнейшей стандартизации определения остаточных бластных клеток в костном мозге детей с В­линейными острыми лимфобластными лейкозами на 15­й день индукционной терапии. Иммунология гемопоэза 2011;8(1):35–54.

6. Безнос О.А, Гривцова Л.Ю., Попа А.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В­линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2017;10(2):158–68.

7. Чернышева О.А., Гривцова Л.Ю., Серебрякова И.Н. и др. Диагностика острых лимфобластных лейкозов из Т­линейных предшественников и подходы к мониторингу минимальной остаточной болезни. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2019;12(1):79–85.

8. Tупицына Д.Н., Купрышина Н.А., Гривцова Л.Ю. Критерии минимальной остаточной болезни В­клеточного хронического лимфолейкоза в диагностике индолентных лимфом. Вестник гематологии 2011;7(1):52.

9. Rawstron A.C., Villmor N., Ritgen M. et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2007;21(5):956–64. DOI: 10.1038/sj.leu.2404584.

10. Купрышина Н.А., Тупицын Н.Н. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть II. Основы и нововведения в диагностике хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2012;5(4):349–54.

11. Rawstron A.C., Davies F.E., Das Gupta R. et al. Flow cytometric disease monitoring in multiple myeloma: The relationship between normal and neoplastic plasma cells predicts outcome after transplantation. Blood 2002;100(9):3095–100. DOI: 10.1182/blood­2001­12­0297.

12. San Miguel J.F., Almeida J., Mateo G. et al. Immunophenotypic evaluation of the plasma cell compartment in multiple myeloma: a tool for comparing the efficacy of different treatment strategies and predicting outcome. Blood 2002;99(5):1853–6. DOI: 10.1182/blood.v99.5.1853.

13. Mateo G., Montalban M.A, Vidriales M.B. et al. Prognostic value of immunophenotyping in multiple myeloma: a study by the PETHEMA/ GEM cooperative study groups on patients uniformly treated with high­dose therapy. J Clin Oncol 2008;26(16):2737–44. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.4120.

14. Rawstron A.C., Orfao A., Beksac M. et al. Report of the European myeloma network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica 2008;93(3):431–8. DOI: 10.3324/haematol.11080.

15. Paiva B., Almeida J., Perez­Andres M. et al. Utility of flow cytometry immunophenotyping in multiple myeloma and other clonal plasma cell­related disorders. Cytometry B Clin Cytom 2010;78(4):239–52. DOI: 10.1002/cyto.b.20512.

16. Paiva B., van Dongen J.J., Orfao A. New criteria for response assessment: role of minimal residual disease in multiple myeloma. Blood 2015;125:3059–68. DOI: 10.1182/blood­2014­11­568907.

17. Flores­Montero J., de Tute R., Paiva B. et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: toward antibody panel specifications for MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom 2015;90(1):61–72. DOI: 10.1002/cyto.b.21265.

18. Гальцева И.В., Менделеева Л.П., Давыдова Ю.О. и др. Исследование минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитофлуо риметрии у больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2017;12(2):62–9. DOI: 10.17650/1818­8346­2017­12­2­ 62­69

19. Pedreira C.E., Costa E.S., Lecrevisse Q. et al. Overview of clinical flow cytometry data analysis: recent advances and future challenges. Trends Biotechnol 2013;31(7):415–25. DOI: 10.1016/j.tibtech.2013.04.008.

20. Rawstron A.C., Child J.A., de Tute R.M. et al. Minimal residual disease assessed by multiparameter flow cytometry in multiple myeloma: impact on outcome in the Medical Research Council Myeloma IX Study. J Clin Oncol 2013;31(34):2540–7. DOI: 10.1200/JCO.2012.46.2119.

21. Mathis S., Chapuis N., Borgeot J. et al. Comparison of cross­platform flow cytometry minimal residual disease evaluation in multiple myeloma using a common antibody combination and analysis strategy. Cytometry B Clin Cytom 2015;88(2):101–9. DOI: 10.1002/cyto.b.21200.

22. Flanders A., Stetler­Stevenson M., Landgren O. Minimal residual disease testing in multiple myeloma by flow cytometry: major heterogeneity. Blood 2013;122(6):1088–9. DOI: 10.1182/blood­2013­05­506170.

23. Loken M.R., Chu S.C., Fritsche W. et al. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin Cytom 2009;76(1):27–36. DOI: 10.1002/cyto.b.20429.

24. Гривцова Л.Ю., Тупицын Н.Н. Иммунологическая оценка гемодилюции костного мозга при лабораторных исследованиях(на основании теста М. Локен). Медицинский алфавит 2015;4(18):67–70.

25. Anderson K.C., Bates M.P., Slaughenhoupt B.L. et al. Expression of human B cell­associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood 1984;63(6):1424–33.

26. San Miguel J.F., Caballero M.D., Gonzalez M. et al. Immunological phenotype of neoplasms involving the B cell in the last step of differentiation. Br J Haematol 1986;62:75–83.

27. Deaglio S., Mehta K., Malavasi F. Human CD38: a(r)evolutionary story of enzymes and receptors. Leuk Res 2001;25(1):1–12. DOI: 10.1016/s0145­2126(00)00093­x.

28. Campana D., Suzuki T., Todisco E. et al CD38 in hematopoiesis. Chem Immunol 2000;75:169–88. DOI: 10.1159/000058768.

29. Braylan R.C. Impact of flow cytometry on the diagnosis and characterization of lymphomas, chronic lymphoproliferative disorders and plasma cell neoplasias. Cytometry A 2004;58:57–61. DOI: 10.1002/cyto.a.10101.

30. Krejcik J., Casneuf T., Nijhof I.S. et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T­cell expansion, and skews T­cell repertoire in multiple myeloma. Blood 2016;128(3):384–94. DOI: 10.1182/blood­2015­12­687749.

31. Crowell P.D., Goldstein A.S. Functional evidence that progenitor cells near sites of inflammationare precursors for aggressive prostate cancer. Mol Cell Oncol 2017;4(2):e1279723. DOI:10.1080/23723556.2017.1279723.

32. Kotlikoff M.I., Kannan M.S., Solway J. et al. Methodologic advancements in the study of airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004;114(suppl 2):S18–31. DOI: 10.1016/j.jaci.2004.04.040.

33. Horenstein A.L., Sizzano F., Lusso R. et al. CD38 and CD157 ectoenzymes mark cell subsets in the human corneal limbus. Mol Med 2009;15(3–4):76–84. DOI: 10.2119/molmed.2008.00108.

34. Quijano S., Lopez A., Rasillo A. et al. Association between the proliferative rate of neoplastic B cells, their maturationstage, and underlying cytogenetic abnormalities in B­cellchronic lymphoproliferative disorders: Analysis of a series of 432 patients. Blood 2008;111(10): 5130–41. DOI: 10.1002/cyto.b.20547.

35. Perez­Andres M., Paiva B., Nieto W.G. et al. Human peripheral blood B­cell compartments: a crossroad in B­cell traffic. Cytometry B Clin Cytom 2010;78(1):47–60. DOI: 10.1002/cyto.b.20547.

36. Terstappen L.W., Johnsen S., SegersNolten I.M., Loken M.R. Identification and characterization of plasma cells in normal human bone marrow by highresolution flow cytometry. Blood 1990;76(9):1739–47.

37. Orfao A., Garcia­Sanz R., LopezBerges M.C. et al. A new method for the analysis of plasma cell DNA content in multiple myeloma samples using a CD38/propidium iodide double staining technique. Cytometry1994; 17(4):332–9 DOI: 10.1002/cyto.990170409.

38. Wijdenes J., Vooijs W.C., Clement C. et al. A plasmocyte selective monoclonal antibody (B­B4) recognizes syndecan­1. Br J Haematol 1996;94(2):318–23. DOI: 10.1046/j.1365­2141.1996.d011811.x.

39. Jourdan M., Ferlin M., Legouffe E. et al. The myeloma cell antigen syndecan­1 is lost by apoptotic myeloma cells. Br J Haematol 1998;100(4):637–46. DOI: 10.1046/j.1365­2141.1998.00623.x.

40. San Antonio J.D., Karnovsky M.J., Gay S. et al. Interactions of syndecan­1 and heparin with human collagens. Glycobiology 1994;4(3):327–32. DOI: 10.1093/glycob/4.3.327.

41. Yang Y., Borset M., Langford J.K. et al. Heparan sulfate regulates targeting of syndecan­1 to a functional domain on the cell surface. J Biol Chem 2003;278(15):12888–93. DOI: 10.1074/jbc.M209440200.

42. Reid S., Yang S., Brown R. et al. Characterization and relevance of CD138 negative plasma cells in plasma cell myeloma. Int J Lab Hematol 2010;32(6 Pt 1):190–6. DOI: 10.1111/j.1751­553X.2010.01222.x.

43. Wu D., Guo X., Su J. et al. CD138­negative myeloma cells regulate mechanical properties of bone marrow stromal cells through SDF­1/CXCR4/ AKT signaling pathway. Biochimica et Biophysica Acta 2015;1853(2):338–47. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.11.019.

44. Костюкова М.Н. Значение рецептора ИЛ­6 на опухолевых клетках множественной миеломы. Автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 2014. 145 с.

45. Cannizzo E., Bellio E., Sohani A.R. et al. Multiparameter immunophenotyping by flow cytometry in multiple myeloma; the diagnostic utility of defining ranges of normal antigenic expression in comparison to histology. Cytometry B Clin Cytom 2010;78(4):231–8. DOI: 10.1002/cyto.b.20517.

46. Liu D., Lin P., Hu Y. et al. Immunophenotypic heterogeneity of normal plasma cells: comparison with minimal residual plasma cell myeloma. J Clin Pathol 2012;65(9):823–9. DOI: 10.1136/jclinpath­2012­200881.

47. Tembhare P.R., Yuan C.M., Venzon D. et al. Flow cytometric differentiation of abnormal and normal plasma cells in the bone marrow in patients with multiple myeloma and its precursor diseases. Leuk Res 2014;38(3):371–6. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.12.007.

48. Jung J., Choe J., Li L. et al. Regulation of CD27 expression in the course of germinal center B cell differentiation: the pivotal role of IL­10. Eur J Immunol 2000;30(8):2437–43. DOI: 10.1002/1521­4141(2000)30: 8 3.0.CO;2­M.

49. Sims G.P., Ettinger R., Shirota Y. et al. Identification and characterization of circulating human transitional B cells. Blood 2005;105(11):4390–8. DOI: 10.1182/blood­2004­11­4284.

50. Boomer J.S., Green J.M. An еnigmatic tail of CD28 signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010;2(8). DOI: 10.1101/cshperspect.a002436.

51. Nair J.R., Carlson L.M., Koorella C. et al. CD28 expressed on malignant plasma cells induces a prosurvival and immunosuppressive microenvironment. J Immunol 2011;187(3):1243–53. DOI: 10.4049/jimmunol.1100016.

52. Pellat­Deceunynck C., Bataille R., Robillard N. et al. Expression of CD28 and CD40 in human myeloma cells: a comparative study with normal plasma cells. Blood 1994;84(8):2597–603.

53. Zhang X.G., Olive D., Devos J. et al. Malignant plasma cell lines express a functional CD28 molecule. Leukemia 1998;12(4):610–8. DOI: 10.1038/sj. leu.240097.1.

54. Rozanski C.H., Utley A., Carlson L.M. et al. CD28 promotes plasma cell survival, sustained antibody responses, and BLIMP­1 upregulation through its distal PYAP proline motif. J Immunol 2015;194(10):4717–28. DOI: 10.4049/jimmunol.1402260.

55. Van Dongen J.J., Lhermitte L., Böttcher S. et al. EuroFlow Consortium (EU­FP6, LSHB­CT­2006­018708). EuroFlow antibody panels for standardized N­dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leukocytes. Leukemia 2012;26(9):1908–75. DOI: 10.1038/leu.2012.120.

56. Flores­Montero J., Sanoja­Flores L., Paiva B. et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detectionof minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia 2017;31(10):2094–103. DOI: 10.1038/leu.2017.29.

57. Alapat D., Coviello­Malle J., Owens R. et al. Diagnostic usefulness and prognostic impact of CD200 expression in lymphoid malignancies and plasma cell myeloma. Am J Clin Pathol 2012;137(1):93–100. DOI: 10.1309/AJCP59UORCYZEVQO.



Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.





Множественная миелома (синонимы: миеломная болезнь, болезнь , генерализованная плазмоцитома) — онкологическое заболевание, злокачественная опухоль, которая развивается из .


Главный компонент иммунной системы человека — лимфоциты, разновидность белых кровяных телец (лейкоцитов). Их делят на три типа:


Причины развития заболевания

В настоящее время неизвестно, почему развивается множественная миелома крови. Ученые знают, что заболевание начинается с одного озлокачествившегося плазмоцита, который, за счет быстрого размножения, дает начало множеству своих копий. Со временем опухолевые клетки вытесняют нормальную кроветворную ткань. Дефектные антитела миеломных клеток не могут защищать организм от инфекций, повреждают кости, почки и другие органы.

Миеломе обычно предшествует относительно доброкачественное заболевание — моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ, MGUS). При этой патологии в красном костном мозге увеличивается количество плазмоцитов (но не более 10% от всех клеток), и они вырабатывают много копий одного и того же антитела (моноклональный белок). Обычно человек с MGUS не испытывает симптомов. Диагноз устанавливают по результатам анализов крови.

Некоторые факторы риска повышают вероятность развития множественной миеломы костей:

  • Мужской пол. Мужчины страдают заболеванием несколько чаще, чем женщины.
  • Отягощенный семейный анамнез. Человек находится в группе повышенного риска, если миеломная болезнь диагностирована у одного из его близких родственников — например, сестры, брата, родителей.
  • Избыточная масса тела, ожирение.

Оставьте свой номер телефона

Классификация, стадии

Стадии миеломы определяют не так же, как в случае с другими злокачественными опухолями. Врачи руководствуются международной системой стадирования ISS (International Staging System), которая была пересмотрена и дополнена в 2014 году (). В ней учитывают три показателя:

Симптомы

На начальных стадиях проявления обычно отсутствуют. С момента возникновения заболевания до появления первых жалоб может пройти от нескольких месяцев до 2–3 лет.

Симптомы миеломы бывают разными:

Методы диагностики

При подозрении на заболевание проводят лабораторные исследования крови, мочи, биопсию костного мозга.

Анализы при миеломе помогают оценить состояние пациента и выбрать оптимальную тактику лечения:

  • Развернутый общеклинический анализ крови. Необходимо определить уровень гемоглобина, эритроцитов, количество ретикулоцитов (молодых форм эритроцитов), лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы (соотношений разных видов белых кровяных телец), тромбоцитов.
  • Общеклинический анализ мочи.
  • Биохимический анализ крови с определением уровней общего белка и альбумина, билирубина, мочевины, креатинина, АЛТ и АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, калия, кальция.
  • Определение фракций белка крови, моноклональных и поликлональных антител, микроглобулина.
  • Определение клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации.
  • Исследование свертываемости крови (коагулограмма) с определением протромбина, протромбинового времени, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, плазминогена, фибриногена, антитромбина III.
  • Исследование белка в суточной моче.

Для того чтобы выявить плазматические клетки в ткани костного мозга, проводят биопсию с помощью иглы. Врач получает образец ткани и отправляет его в лабораторию, где материал изучают под микроскопом и проводят некоторые анализы:

  • Иммуногистохимическое исследование — обработка специальными антителами, которые соединяются с и окрашивают клетки миеломы.
  • Проточная цитометрия — обработка белками, которые присоединяются к определенным типам клеток и дают флуоресценцию (свечение) при прохождении меченых клеток через проточную ячейку. Это помогает изучить тип опухолевых клеток.
  • Цитогенетическое исследование — изучение хромосомного набора в клетках. При множественной миеломе количество хромосом может быть увеличено, уменьшено, либо они могут иметь неправильную структуру. Это помогает судить о прогнозе для пациента.
  • Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — обработка клеток флуоресцентными метками, которые присоединяются к определенным участкам хромосом. Это помогает выявить хромосомные аномалии, которые не определяются с помощью обычных цитогенетических исследований.

Для того, чтобы обнаружить очаги опухоли в организме и оценить поражение костей, выполняют рентгенографию, компьютерную томографию, МРТ, ПЭТ/.

При миеломной болезни развивается амилоидоз — состояние, при котором в органах откладывается аномальный белок амилоид. Это нередко приводит к поражению сердца, поэтому таким пациентам показана .


Оставьте свой номер телефона

Лечение множественной миеломы

Больным множественной миеломой, которые не испытывают симптомов и чувствуют себя хорошо, может не потребоваться лечения. В таких случаях врачи назначают наблюдение в динамике, чтобы вовремя заметить признаки прогрессирования заболевания. Нужно периодически являться на осмотры, сдавать анализы крови и мочи.

Если лечение показано, в первую очередь нужно определить, является ли пациент кандидатом на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Эту процедуру можно применять у пациентов младше 65 лет и больных старше этого возраста, если их состояние достаточно хорошее, и у них нет сопутствующих серьезных патологий.

Перед трансплантацией стволовых клеток проводят индукционную терапию. В качестве препаратов первой линии применяют: бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон, или бортезомиб + доксорубицин + дексаметазон, или бортезомиб + дексаметазон. Если после 4–6 циклов такой терапии не наступила хотя бы частичная ремиссия, назначают другие сочетания препаратов: леналидомид + дексаметазон, или леналидомид + бортезомиб + дексаметазон, или леналидомид + дексаметазон в сочетании с одним из химиопрепаратов — доксорубицином, циклофосфаном, или леналидомид + циклофосфан + преднизолон.

Затем, после того как достигнута полная или частичная ремиссия, выполняют аутологичную трансплантацию стволовых клеток: в кровоток пациента вводят стволовые кроветворные клетки, полученные от него же ранее. Они оседают в ткани костного мозга и дают начало новым нормальным кровяным клеткам. В некоторых случаях спустя 6–12 месяцев после первой трансплантации проводят вторую (тандемная трансплантация). Это помогает добиться более выраженного эффекта от лечения миеломы.

После трансплантации кроветворных стволовых клеток назначают поддерживающую медикаментозную терапию. Пациент может находиться в ремиссии годами, но, рано или поздно, в большинстве случаев происходит рецидив.

Если трансплантация стволовых клеток противопоказана, пациент получает медикаментозную терапию.

Если множественная миелома рецидивировала, выбор тактики будет зависеть от некоторых условий: продолжительности ремиссии, эффективности препаратов, применявшихся ранее, возраста, состояния здоровья пациента и сопутствующих заболеваний.

  • Если рецидив произошел через 2–3 года, можно рассмотреть возможность повторной трансплантации стволовых клеток.
  • Если ремиссия продолжалась 12 месяцев и более, можно назначить препараты, которые применялись ранее.
  • Если рецидив произошел раньше, нужно подбирать другие сочетания препаратов.

Помимо борьбы с миеломой, необходимо проводить лечение, направленное на устранение осложнений заболевания:

  • При поражении костей, высоком риске патологических переломов, костных болях: обезболивающие препараты, лучевая терапия, бисфосфонаты (препараты, предотвращающие потерю костной массы).
  • При анемии (снижении уровня гемоглобина в крови): препараты для повышения количества эритроцитов, переливания эритроцитарной массы.
  • Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови) и тяжелые инфекции: антибактериальная терапия, введение иммуноглобулина. В целях профилактики проводится вакцинация против гриппа и других инфекционных заболеваний.
  • При почечной недостаточности может потребоваться диализ.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

  • Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
  • Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
  • Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

  • В-клеточная злокачественная опухоль,
  • морфологический субстрат - плазматические клетки,
  • продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

  • вирусных инфекций,
  • хронических заболеваний,
  • длительного воздействия токсических веществ,
  • радиации.

Особенности ММ связаны с:

  • перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
  • хромосомными делециями,
  • мутациями соматических генов,
  • хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

  • 1% среди всех ЗНО,
  • 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
  • менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

  • 2,78 на 100 тыс.,
  • 4 075 заболевших,
  • 2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

  • моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
  • моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
  • плазмоклеточная (множественная) миелома;
  • варианты плазмоклеточной миеломы:
    • вялотекущая (асимптоматическая),
    • несекретирующая,
    • плазмоклеточный лейкоз;
  • плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

  • боль,
  • переломы,
  • компрессия спинного мозга,
  • радикулярные боли.

  • полиурия,
  • полидипсия,
  • тошнота,
  • рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

  • тошнота,
  • рвота,
  • недомогание,
  • слабость.

  • периферическая нейропатия,
  • отеки,
  • органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

  • анемия,
  • геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

  • частые инфекции,
  • пневмония.

  • синдром Рейно,
  • акроцианоз.

  • одышка,
  • транзиторные ишемические атаки,
  • тромбоз глубоких вен,
  • кровоизлияния в сетчатку глаза,
  • тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
  • носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

  • сыворотки крови ≥30 г/л и/или
  • 500 мг в суточном анализе мочи и/или
  • 10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

  • в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
  • признаки CRAB-синдрома,
  • при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
  • увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

  • визуальный терапевтический осмотр,
  • терапевтические пальпация и аускультация,
  • определение общего состояния по ECOG,
  • осмотр миндалин и полости рта.

  • развернутый клинический анализ крови;
  • общий (клинический) анализ мочи;
  • количество белка в суточной моче;
  • биохимический анализ крови;
  • коагулограмма;
  • клиренс креатинина;
  • СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

  • электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
  • иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

  • несекретирующая ММ,
  • олигосекретирующая ММ,
  • вялотекущая миелома,
  • миелома легких цепей,
  • диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

  • группы крови по AB0,
  • антигена D системы Резус (резус-фактора),
  • фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

  • к вирусу гепатита C в крови;
  • к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
  • классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

  • миелограмма,
  • иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

  • t(4;14),
  • t(14;16),
  • t(6;14),
  • del 17p13,
  • t(11;14),
  • del13,
  • плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

  • всех отделов позвоночника,
  • грудной клетки,
  • таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

  • на тлеющую миелому;
  • на солитарную плазмоцитому;
  • на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

  • ЭКГ;
  • эхо КГ;
  • УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
  • рентгенография или КТ органов грудной клетки;
  • ЭГДС.

  • консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

  • моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
  • старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
  • при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
  • при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
  • ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

  • Программа с бортезомибом – VMP или VD
  • При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
  • Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
  • При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
  • Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
  • После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

  • Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
  • Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
  • Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

  • Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
  • Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
  • Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

  • под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
  • наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
  • при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
  • сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
  • после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

  • 200 мг/м 2 ;
  • 140 мг/м 2 при СКФ
  • 140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

  • начало через 3 мес. после контрольного обследования;
  • 2−3 курса (VCD, VRD);
  • при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

  • После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
  • Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
  • Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

  • Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
  • Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
  • Анемия (Hb
  • Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

  • Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
  • Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
  • Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
  • Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
  • Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
  • Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
  • Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
  • Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

  • помалидоид и дексаметазон,
  • монотерапия даратумумабом,
  • монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

  • VMVP,
  • M2,
  • DHAP,
  • DCEP,
  • VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

  • при неконтролируемом болевом синдроме,
  • при угрозах патологического перелома,
  • при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

  • уточнение этиологии боли;
  • при воспалении - лечение очага воспаления;
  • применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

  • индивидуальная программа;
  • учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

  • в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
  • при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
  • после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
  • исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
  • рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

  • центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
  • первичного гематологического/онкологического кабинета;
  • первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.


7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

  • отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
  • плазматических клеток в миелограмме
  • мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

  • ПР при нормальном соотношении СЛЦ
  • отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.