Прогресс рака молочной железы

— В течение последних лет мы наблюдаем прорывы в ряде областей медицины. Например, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания перестали быть смертельно опасными и перешли в разряд хронических болезней. Большие успехи мы видим и в онкологии. По данным Американского Онкологического Общества, за последние 25 лет общая смертность от онкологических заболеваний в мире снизилась на 26%, а по некоторым онкопатологиям — на 50%. Как сегодня обстоят дела с лечением рака молочной железы в целом и, в частности, метастатического рака?

— Следует сказать, что в течение последних 10-15 лет метастатический рак молочной железы мы стали относить к хроническим заболеваниям. При этом в России, также как и во всем мире, особенно в экономически развитых странах, заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет. За последние 10 лет, например, в нашей стране она увеличилась более чем на 50%: около 40 тысяч больных были зарегистрированы в 2003 году, а в 2013 году эта цифра составила уже более 60 тысяч пациентов. В то же время следует признать, что в последние несколько лет врачи стали фиксировать снижение смертности от рака молочной железы, хотя эта патология по-прежнему занимает первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди женщин.

Метастатический рак молочной железы — это очень большая группа пациентов. На момент первичного обращения частота установления этого диагноза не так высока и составляет около 10%. Но, к сожалению, даже после высокоэффективного и тщательно проведенного радикального лечения ранних стадий рака молочной железы, на протяжении последующей жизни около 30% женщин рискуют получить отдаленные метастазы и, таким образом, перейти в когорту метастатических больных. Но, как уже было сказано, в последние годы мы стали видеть постепенное снижение смертности от этого заболевания.

— Существуют ли реальные прорывы в лечении — в схемах терапии, применении новых препаратов?

— Прежде всего, это касается HER-2-позитивного рака молочной железы, при котором в опухоли молочной железы имеется экспрессия особого рецептора, большое количество продукции особого гена, определяющего синтез этого рецептора, который сам по себе запускает активацию опухолевой клетки. До начала 2000-х годов этот тип рака определялся как крайне неблагоприятный подтип болезни. Но так было до появления препаратов анти-HER2 направленности — одних из первых средств истинно таргетного направления, то есть имеющих четкую мишень, нацеленную на опухолевые клетки.

Эти препараты позволили кардинально изменить судьбу пациентов. Изменился вектор прогноза, благодаря которому сегодня, несколько последовательных линий анти-HER2 терапии у пациенток с раком молочной железы, опухоли которых имеют гиперэкспрессию HER-2, дают наилучшие результаты - как непосредственные, при лечении анти-HER2 препаратами, так и в отношении выживаемости. Так из наиболее неблагоприятной подгруппы эти женщины переходят в группу благоприятного прогноза.

Что касается наиболее часто встречаемой популяции больных гормонопозитивным раком молочной железы, то до последнего времени мы не могли похвастаться большими успехами, хотя и были достигнуты определенные значимые результаты. Однако буквально в течение этого года ситуация кардинально поменялась, и сегодня мы смело можем говорить о существенных успехах в лечении отдельных подтипов рака молочной железы — таких как HER2-позитивный и гормонопозитивный /HER2 негативный.

— За счет чего это произошло — появились новые препараты или методы лечения?

— В течение последнего года произошла регистрация препарата с принципиально новым механизмом действия для лечения именно гормонопозитивного рака молочной железы. Представитель нового класса ингибиторов циклин-зависимых киназ препарат Палбоциклиб был одобрен для применения одной из самых мощных американских регулирующих организаций FDA, причем, по варианту ускоренной регистрации, на основании исследования второй фазы. В феврале 2015 года он был одобрен FDA, в 2016 году его одобрило к применению в комбинации с гормонотерапией Европейское медицинское агентство (EMA). И буквально на днях и российские врачи наконец-то получили разрешение на применение препарата Ибранса® (Палбоциклиб) у пациентов с гормонопозитивным HER2 негативным раком молочной железы.

— Удивляет история такого быстрого появления препарата на российском рынке, когда он только зарегистрирован FDA и EMA. Это показательный и хороший пример.

— На мой взгляд, это связано с тем, что вклад препаратов группы ингибиторов циклин-зависимых киназ в эффективность лечения гормонопозитивного рака молочной железы, абсолютно неоспорим. А если говорить предметно, то использование Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией у более чем 80% больных, опухоли которых имеют экспрессию стероидных рецепторов (эстрогена или прогесторона), дает так называемый клинический ответ c уменьшением размеров опухоли и длительной стабилизацией, более 6 месяцев. То есть более 2\3 пациентов имеют возможность контролировать болезнь на фоне применения Палбоциклиба и гормонотерапии. Если же говорить о времени до прогрессирования, то введение в режим лечения с гормонотерапией препарата Палбоциклиб позволило вдвое увеличить выживаемость до прогрессирования этих пациентов. На мой взгляд, это те успехи, которые по праву позволяют ввести в клиническую практику препараты подобного типа за такой короткий промежуток времени, как это произошло с Палбоциклибом.

— В чем состоит основной механизм действия препарата Палбоциклиб, определяющий его эффективность?

— Как я уже говорила, Палбоциклиб является представителем нового класса препаратов, ингибиторов циклин-зависимых киназ, участвующих в клеточном цикле. Блокировка этих циклин-зависимых киназ приводит к остановке деления опухолевой клетки — не случайно в 2001 году за открытие роли циклин-зависимых киназ в регуляции клеточного цикла была присуждена Нобелевская премия. Использование препаратов этого класса, особенно в комбинации с эндокринотерапией позволяет им работать в синергии, усиливая действие друг друга. Мы наблюдаем длительное пребывание опухолевых клеток в неактивном состоянии, что увеличивает время контроля над болезнью и жизни пациентов.

— Сегодня в России для лечения гормонопозитивного метастатического рака молочной железы все еще используется химиотерапия. Какие преимущества дает лечение Палбоциклибом в сравнении с традиционной химиотерапией?

— Не только в России, но и во многих странах мира метастатический рак молочной железы, включая HER-2-негативный гормонопозитивный, по-прежнему начинают лечить с использованием химиопрепаратов. На мой взгляд, это связано с существующей в мышлении онкологов парадигмой о возможно более быстром эффекте на фоне химиотерапии. Однако на поверку оказалось, что для ряда пациентов, и особенно для тех, у кого опухоли имеют высокую экспрессию стероидных рецепторов и не имеют экспрессии HER-2, именно гормонотерапия оказывает больший эффект, особенно — по длительности контроля над болезнью.

И зачастую мы наблюдаем сопоставимые результаты выживаемости без прогрессирования при несопоставимо лучшей переносимости лечения с использованием гормонотерапии. Зная особенности переносимости и нежелательных явлений Палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией, мы можем говорить о более благоприятном профиле безопасности по сравнению с химиотерапией. И это позволяет длительное время сохранять приемлемое (и даже удовлетворительное) качество жизни пациентов, не имеющих нежелательных явлений, связанных с химиотерапией.

Использование гормонотерапии и комбинации Палбоциклиба с эндокринотерапией позволяет в большинстве случаев избежать этих нежелательных явлений. А грамотное управление дозой препарата и режимом его приема (при информированности о нежелательных явлениях при приеме Палбоциклиба) позволяет длительное время безопасно проводить лечение, и при этом женщина сохраняет свою социальную значимость и активность.

Поэтому, на мой взгляд, с этими потрясающими результатами, которые мы сегодня имеем, очень важно продолжать менять представления онкологов о возможностях эндокринотерапии (а теперь и в комбинации с Палбоциклибом). А значит, - пытаться шире внедрять начало лечения метастатической болезни гормонопозитивного HER2-негативного рака молочной железы не с химиотерапии, а именно с эндокринотерапии в сочетании с Палбоциклибом, который уже скоро появится в России.

Однако это не касается ситуации с так называемым висцеральным кризом, когда прогрессирование болезни протекает настолько активно и бурно, что мы можем просто не успеть по времени взять болезнь под контроль за счет более мягкого варианта лечения. Но как только болезнь окажется под контролем, мы обязаны научить наших коллег переходить на варианты поддерживающей терапии в виде эндокринотерапии плюс-минус Палбоциклиб. Именно такой подход позволяет максимально долго сохранять удовлетворительное качество жизни пациентов. А за счет последовательного применения различных линий терапии, в конечном итоге увеличивать длительность их жизни.

— И все же давайте вернемся в российские реалии. Препараты, которые появляются на рынке, обычно являются дорогостоящими. И их доступность для пациентов зависит от того, готово ли государство за это платить. Сегодня мы переживаем экономический кризис, когда и федеральные, и региональные власти занимаются оптимизацией расходов, в том числе на здравоохранение. В этой связи доступность нового препарата может быть снижена. При этом существуют фармакоэкономические выкладки, которые очень часто свидетельствуют о том, что внедрение в практику нового, даже дорогостоящего препарата все равно экономически эффективно по сравнению с использованием устаревших препаратов. Как вы оцениваете перспективы внедрения в российскую практику онкологии препарата Палбоциклиб?

— Итак, мы говорим о том, что появился очень хороший препарат, который дает надежду и врачам, и пациентам. В связи с этим, как вы считаете — излечим ли в будущем метастатический рак молочной железы? Или хотя бы можно его будет перевести в разряд хронических заболеваний, при которых люди смогут жить долго?

— Начиная нашу беседу сегодня, я сказала, что на сегодняшний день отдельные подтипы метастатического рака молочной железы мы уже относим к хроническим заболеваниям, текущим с периодами обострений, ремиссий и требующим каких-то поддерживающих вариантов лечения — иногда более агрессивных, иногда более мягких. И если до последнего времени мы смело говорили о хроническом варианте течения болезни для HER-2-позитивного рака молочной железы с появлением нескольких последовательных линий анти- HER терапии, то, начиная с последнего года, мы можем еще раз говорить о том, что HER-2-негативный гормонопозитивный рак молочной железы становится еще более хроническим с появлением как минимум четырех последовательных линий эндокринотерапии.

Сейчас мы уже говорим об абсолютно хроническом заболевании, ведь 10-15 лет жизни этих метастатических больных - уже не сказка, а реальность. В нашей повседневной практике таких пациентов становится все больше. А появление нового препарата — это новые возможности, новые дополнительные годы жизни. Поэтому могу смело сказать, что гормонопозитивный HER-2-негативный метастатический рак молочной железы сегодня в большинстве случаев мы можем причислить к варианту хронического заболевания.

— Спасибо, Людмила Григорьевна. Сегодня мы затронули довольно тяжелую тему, но при этом поняли, что существуют новые технологии, которые не просто вселяют оптимизм, а позволяют дать здоровье многим и многим пациентам.

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
поддержание качества жизни, контроль симптомов;
увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996;7:687-693.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.

Воспалительный рак молочной железы — редкая, но очень агрессивная форма местного рака молочной железы. Исторически сложилось так, что это заболевание было равномерно фатальным; однако с появлением индукционной химиотерапии и тщательно скоординированного мультимодального лечения прогноз этих пациентов улучшился. В этой статье рассматриваются клинические характеристики воспалительного рака молочной железы и недавние достижения в терапии.

Воспалительный рак молочной железы является редким, но агрессивным подтипом рака молочной железы, который исторически считался равномерным фатальным. Лечение местной терапией, с хирургией, с лучевой терапией или с обоими приводило к нескольким долгосрочным выжившим. Однако появление комбинированной терапии способствовало значительному улучшению прогноза. При текущей терапии примерно треть женщин с диагнозом воспалительный рак молочной железы станут долгосрочными выжившими. В этой статье рассматриваются клинические характеристики воспалительной карциномы молочной железы и клинический прогресс, который был достигнут при лечении этого заболевания.

Воспалительный рак молочной железы составляет около 5% всех случаев рака молочной железы [1]. В целом, женщины с воспалительным раком молочной железы, находящиеся в более раннем возрасте, более склонны к метастатическому заболеванию при диагностике и имеют более короткую выживаемость, чем женщины с невоспалительным раком молочной железы [1]. Согласно последнему пересмотру руководящих принципов Американского совместного комитета по борьбе с раком, воспалительная карцинома классифицируется на T4d, что делает всех пациентов с стадией IIIB, IIIC или IV воспалительной карциномы в зависимости от узлового статуса и наличия отдаленных метастазов [2].

Воспалительная карцинома молочной железы не связана с конкретным гистологическим подтипом и может возникать в связи с инфильтрацией протоковой или лобулярной, мелкоклеточной, медуллярной и крупноклеточной карциномы [6]. Характерным патологическим нахождением является кожная лимфатическая инвазия карциномой, которая может привести к обструкции лимфатического дренажа, вызывая клиническую картину эритемы и отеков. Однако диагностика воспалительной карциномы производится по клиническим признакам, а отсутствие кожной лимфатической инвазии не исключает диагноз. Пациентов с клиническими особенностями воспалительной карциномы следует лечить агрессивно, даже если у них нет патологических признаков кожной лимфатической инвазии.

Наиболее значимым прогностическим фактором для женщин с воспалительным раком молочной железы является наличие поражения лимфатических узлов. Пациенты с вовлечением лимфатических узлов имеют более короткую безболезненную и общую выживаемость, чем пациенты с узлоотрицательной болезнью [7,8]. Обширная эритема, отсутствие рецептора эстрогена и наличие мутаций в гене p53 также были связаны с более слабыми результатами у пациентов с воспалительной карциномой молочной железы 8. Поскольку у большинства женщин с воспалительной карциномой нет дискретных масс, размер опухоли не имеет такой же прогностической ценности, как у женщин с невоспалительной карциномой.

Воспалительная карцинома груди имеет отчетливые биологические характеристики, которые отличает ее от невоспалительной карциномы. Эти опухоли чаще имеют высокую S-фазную фракцию, являются высокосортными, являются анеуплоидными и не имеют экспрессии гормонального рецептора [6,10,11]. Парадисо и его коллеги обнаружили, что 44% воспалительных опухолей молочной железы были положительными на эстроген-рецептор, а 30% были положительными к прогестерону-рецептору по сравнению с 64% и 51% соответственно у пациентов с локально развитым, невоспалительным раком молочной железы [10] , Кроме того, воспалительные карциномы чаще имеют мутации в р53. В исследовании прогностических маркеров при воспалительном раке молочной железы Азиз и его коллеги сравнили 40 случаев воспалительного рака молочной железы с 80 контролями, сопоставимыми с возрастом пациентов и уровнем опухоли, и показали, что воспалительные раковые опухоли молочной железы с большей вероятностью будут сверхэкспрессировать р53 (69% против 48% ) [11]. Нормальная функция р53 может быть изменена двумя различными механизмами воспалительного рака молочной железы: прямой мутацией (30%) или секретированием цитоплазмы белка (37%) [12]. Данные о роли сверхэкспрессии c-erbB-2 при воспалительном раке молочной железы были более переменными, но в большинстве исследований не было обнаружено различий в скорости сверхэкспрессии c-erbB-2 между воспалительными и невоспалительными карциномами молочной железы [11 , 13]. Аналогично, не было различий в частоте экспрессии EGFR и катепсина D между воспалительными и невоспалительными раковыми опухолями [11].

В дополнение к разным показателям экспрессии многих стандартных прогностических маркеров, воспалительные опухоли молочной железы также могут быть дифференцированы по их высоким ангиогенным и сосудистым характеристикам. В исследовании 67 опухолевых образцов Маккарти и его коллеги сообщили, что воспалительные раковые опухоли молочной железы имеют значительно более высокую плотность микрососудов [14]. Меайвер и коллеги обнаружили, что клетки воспалительной карциномы чаще имеют высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и основного фактора роста фибробластов (bFGF) [15]. Авторы предполагают, что высокие уровни членов семейства VEGF могут объяснять неоваскуляризацию опухоли и лимфоттактический процесс при воспалительном раке молочной железы. Воспалительные раковые опухоли молочной железы также могут более вероятно выражать E-cadherin, транс-мембранный гликопротеин, который опосредует клеточную клеточную адгезию и может способствовать агрессивной лимфо-сосудистой инвазии, наблюдаемой при воспалительных раковых заболеваниях [16]. Клеер и его коллеги сообщили, что 100% (20 из 20) воспалительных карцином выражают E-кадгерин по сравнению с 68% (15 из 22) невоспалительных опухолей молочной железы [17]. Альфауг и его коллеги разработали модель воспалительного рака молочной железы человека (MARY-X) человека, и исследователи обнаружили 10-20-кратную избыточную экспрессию E-кадгерина в ксенографе [18]. Еще один человеческий воспалительный ксенотрансплантат рака молочной железы (WIBC-9) был разработан Ширакавой и его коллегами [19]. Этот ксенотрансплантат показал избыточную экспрессию ангиогенных факторов, включая VEGF, bFGF и Flt-1, которые могут быть потенциальными терапевтическими мишенями [19].

Было выявлено несколько генов, которые могут способствовать агрессивному клиническому поведению воспалительного рака молочной железы. Ван Голен и его коллеги сообщили, что сверхэкспрессия RhoC GTPase и потеря экспрессии LIBC (потеряна при воспалительном раке молочной железы) были сильно коррелированы с фенотипом воспалительной карциномы [20]. LIBC, новый ген, был потерян в 80% воспалительных образцов по сравнению с 21% невоспалительных опухолей. RhoC GTPase, ген, участвующий в реорганизации цитоскелета, был сверхэкспрессирован в 90% воспалительных опухолей по сравнению с 38% невоспалительных видов рака. Кроме того, когда была создана стабильная линия клеток трансфектантов RhoC, RhoC вел себя как трансформирующий онкоген, придавая очень инвазивный фенотип, подобный тому, который наблюдается при воспалительном раке молочной железы [21]. Эти гены остаются перспективным направлением для будущих исследований.

Исторически, пациенты с воспалительной карциномой молочной железы, которые лечились только хирургическим вмешательством, имели очень плохие результаты, и большинство хирургов считали диагноз противопоказанием к операции. Точно так же локальная терапия с излучением или с комбинацией радиации и хирургии привела к тому, что практически не осталось выживших [6]. Однако разработка схем активной химиотерапии, используемых в сочетании с местной терапией, привела к значительному улучшению прогноза для пациентов с этой агрессивной формой рака молочной железы. Наш первый отчет показал, что две трети пациентов с воспалительным раком молочной железы ответили на индукционный FAC (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид), а 50% и 31% пациентов, получавших FAC, лучевую терапию и затем адъювантную химиотерапию, остались без рецидива через 2 и 5 года после постановки диагноза соответственно [22]. Большинство сериалов сообщили, что по крайней мере одна треть пациентов, получавших комбинированную терапию модальности, живы в 5 лет [6].

Обновление опыта в Центре рака MD Anderson с воспалительным раком молочной железы за последние 20 лет было опубликовано Уэно и его коллегами [4]. В общей сложности 178 пациентов лечились комбинированной терапией модальности, которая состояла из индукционной химиотерапии на основе доксорубицина, местной терапии с лучевой терапией с мастэктомией или без нее и адъювантной химиотерапией. В этой серии 28% пациентов были живы и без признаков заболевания старше 15 лет. Общая выживаемость составила 40% через 5 лет и 33% в 10 лет, средняя выживаемость составила 37 месяцев. Другие крупные группы пациентов с воспалительным раком молочной железы, обработанные комбинированной терапией модальностей, сообщили о сходных показателях выживаемости, демонстрируя изменение в естественной истории воспалительного рака молочной железы с момента индукционной химиотерапии [23,24].

Лечение воспалительного рака молочной железы требует тщательной координации ухода между медицинскими, хирургическими и радиационными онкологами, потому что большинство пациентов будут лечиться комбинацией этих терапевтических методов. Первоначальным компонентом терапии должна быть индукционная химиотерапия (рис.2). Было использовано много различных режимов, большинство из которых основаны на антрациклине. Уэно и его коллеги обнаружили, что 71% всех пациентов ответили на индукционную химиотерапию на основе антрациклина, при этом 12% пациентов достигли полного ответа [4]. Кроме того, первоначальный ответ на индукционную химиотерапию был важным предиктором выживания; безрецидивная выживаемость на 15 лет составила 44% у пациентов, у которых был полный ответ на индукционную химиотерапию, 31% у тех, у кого был частичный ответ, и у 7% у пациентов, которые не ответили на терапию. Исследование, проведенное в Центре Х Беккерель, показало, что интенсивная терапия в дозе приводит к более высоким показателям ответа, но эти высокие показатели ответа не привели к улучшению выживаемости [25].

После индукционной химиотерапии пациенты должны пройти определенную локальную терапию с помощью излучения, хирургии или обоих. До сих пор существует довольно много споров относительно оптимального локального лечения. Это заболевание традиционно считалось неоперабельным из-за равномерно неблагоприятного прогноза; однако выживаемость улучшилась с использованием химиотерапии, а роль хирургии была пересмотрена. К сожалению, многие из исследований, которые изучали роль мастэктомии после индукционной химиотерапии, трудно интерпретировать, потому что пациенты с более ограниченными заболеваниями и те, у кого есть ответы на терапию, с большей вероятностью имеют мастэктомии. Кроме того, редкость этого заболевания исключает большие рандомизированные исследования. Данные о мастэктомии при воспалительном раке молочной железы противоречивы: несколько исследований показали пользу [26,27], но другие предполагают, что мастэктомия не дает преимущества для выживания [28,29]. Флеминг и его коллеги рассмотрели опыт мастэктомии у 178 пациентов, получавших лечение в Центре рака MD Anderson [26]. Авторы обнаружили, что пациенты, у которых был ответ на индукционную химиотерапию, воспользовались добавлением мастэктомии к химиотерапии и радиации. Эти пациенты имели значительно более низкие показатели локального рецидива и улучшение выживаемости, чем пациенты, которые ответили на индукционную химиотерапию, но не подверглись мастэктомии.

Исследование, проведенное Curcio и его коллегами из 90 пациентов с воспалительным раком молочной железы, показало поразительное увеличение общей выживаемости и снижение локального рецидива у пациентов, которые имели мастэктомию, и смогли достичь отрицательных хирургических полей [27]. В этом отчете предполагается, что при наличии отрицательных хирургических полей мастэктомия может принести пользу пациентам с воспалительной карциномой молочной железы. Однако в других исследованиях было установлено, что выживание может быть сходным у пациентов, которым была выполнена мастэктомия с адьювантным излучением и у тех, у кого была только радиация [28,29]. Поскольку существующие опубликованные данные противоречат друг другу, только радиация и мастэктомия, сопровождаемые радиацией, остаются разумными альтернативами лечения местной терапии.

Данные о пациентах, которым лечат мастэктомию, свидетельствуют о том, что дозорная лимфаденэктомия (SL) не достоверна при прогнозировании подмышечной стадии. Stearns и коллеги сообщили о точности биопсии дозорного лимфатического узла после неоадъювантной химиотерапии в когорте, которая включала восемь пациентов с воспалительным раком молочной железы [30]. Из восьми пациентов с воспалительным раком молочной железы у трех пациентов были положительные узлы на диссекции подмышечных лимфатических узлов (ALND) и SL, у одного были отрицательные узлы как на ALND, так и на SL, у двух были положительные узлы на ALND, которые были упущены SL, а у двух пациентов имели неидентифицируемые дозорные узлы. Это исследование предполагает, что пациенты с воспалительной карциномой, которые проходят лечение с помощью мастэктомии, должны иметь стандартную АЛНД, а не SL. Однако ограниченный опыт применения этого диагностического подхода указывает на необходимость дополнительной оценки.

Даже после индукционной химиотерапии и местной терапии показатели рецидива остаются очень высокими. Таким образом, мы бы рекомендовали дальнейшую адъювантную химиотерапию либо антрациклином, либо таксаном после местного лечения. Наконец, пациенты с рецепторно-положительными опухолями эстрогена или прогестерона должны получать 5 лет адъювантной гормональной терапии либо с тамоксифеном, либо с анастразолом. Роль высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток остается экспериментальной. Некоторые исследования показали обнадеживающие результаты, но популяции пациентов были тщательно отобраны, и необходимы дальнейшие исследования, прежде чем трансплантация может быть рекомендована вне контекста клинического испытания.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении этой агрессивной формы рака молочной железы, большинство женщин с воспалительным раком молочной железы будут рецидивировать и поддаться этому заболеванию. Очевидно, что необходимы дальнейшие успехи для улучшения прогнозов у женщин с воспалительной карциномой. Текущие исследования биологических характеристик воспалительной карциномы сделали значительные успехи в понимании агрессивного поведения этой опухоли, и будущие исследования будут иметь жизненно важное значение для развития целенаправленной терапии. RhoC является многообещающей мишенью для терапии; недавние сообщения показали, что ингибиторы фарнезилтрансферазы обладают активностью в обращении инвазивного фенотипа высокоэкспрессирующих клеток RhoC [31]. Другие потенциальные мишени для терапии включают ангиогенные факторы, такие как VEGF, bFGF или Flt-1, и сверхэкспрессированный E-кадгерин. По мере того, как наши знания о биологии воспалительного рака молочной железы растут, появятся другие потенциальные мишени; эти научные открытия должны быть изучены с помощью постоянных инновационных клинических испытаний. Только благодаря продолжению исследований мы достигнем прогресса в лечении этой смертельной формы рака молочной железы.

Ничего не объявлено.

Эта статья является третьей в обзорной серии по воспалительному раку молочной железы под редакцией Софии Меайвер. Другие статьи из серии можно найти по адресу

ALND = рассечение подмышечных лимфатических узлов; bFGF = основной фактор роста фибробластов; FAC = 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; SL = дозорная лимфаденэктомия; VEGF = фактор роста эндотелия сосудов.

Воспалительный рак молочной железы.

Алгоритм лечения воспалительного рака молочной железы.

Читайте также: