Применение бевацизумаба при раке яичника

-->
В обзоре представлены результаты исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности антиангиогенной терапии бевацизумабом у больных с раком яичников (РЯ) при добавлении его к химиотерапии (ХТ) первой линии, при платиночувствительном и платинорезистентном рецидивах.

Во всем мире РЯ занимает 7 место среди самых распространенных злокачественных новообразований у женщин. Каждый год в мире диагностируется около 230 тыс. новых случаев и примерно 150 тыс. летальных исходов – больше чем от любого другого гинекологического рака. По уточненным данным Национального канцер-регистра, в Украине в 2013 г. общее количество впервые выявленных случаев РЯ составило 4216; продолжительность жизни у 27,9% пациенток не достигла 1 года с момента выявления заболевания. Низкий показатель годичной выживаемости во многом связан с поздней диагностикой: около 60,4% опухолей яичников на момент постановки диагноза находятся в стадии III–IV.
В настоящее время основным методом терапии РЯ является хирургическое удаление максимально возможного объема опухоли с последующей ХТ. Поскольку в большинстве случаев диагноз устанавливается на поздних стадиях заболевания, когда размеры опухоли достаточно велики и/или развились метастазы, пациентки часто неоперабельны либо им невозможно провести циторедуктивную операцию в оптимальном объеме. В этом случае продолжительность жизни больных зависит от эффективности применяемых схем консервативного лечения.
Внедрение в клиническую практику эффективных противоопухолевых препаратов, в частности препаратов платины, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у большинства пациенток с распространенным РЯ. Комбинация производных платины и таксанов (в частности комбинация карбоплатина и паклитаксела) стала стандартом ХТ первой линии при распространенном эпителиальном раке яичников (ЭРЯ).
Несмотря на наличие активных цитостатиков, у значительного числа пациенток в различные сроки выявляется рецидив заболевания. Особенно высокому риску рецидива подвержены пациентки с IIIb–IV стадией РЯ. Так, показатель 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) колеблется от 48,2% при стадии IIIa, снижаясь до 27,9 и 22,4% при стадиях IIIb и IIIc соответственно, и составляет лишь 13,7% при IV стадии заболевания (Heintz et al., 2006). Более того, у 15-20% пациенток с РЯ имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь терапевтического эффекта при использовании стандартных схем ХТ первой линии.
При выборе подхода к терапии после первого прогрессирования РЯ в первую очередь учитывают продолжительность бесплатинового интервала (времени от окончания предшествующего платиносодержащего режима до начала прогрессирования заболевания). Рецидивом РЯ считается наличие клинически или радиологически подтвержденного прогрессирования либо прогрессирования, отражающегося в увеличении концентрации маркера СА125 (которое должно быть подтверждено при повторном анализе с интервалом не менее 1 недели).
В настоящее время в зависимости от скорости прогрессирования заболевания выделяют следующие типы рецидивов РЯ:
– платиночувствительный рецидив, при котором продолжительность бесплатинового интервала превышает 6 мес;
– платинорезистентный рецидив, при котором продолжительность бесплатинового интервала составляет менее 6 мес;
– платинорефрактерный рецидив, при котором прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано во время ХТ первой линии либо непосредственно после ее завершения.
Стандартным подходом к ХТ пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ является использование комбинированных режимов паклитаксела или гемцитабина с препаратами платины. Стандартный подход при платинорезистентном рецидиве – монотерапия (паклитаксел, доксорубицин, топотекан); комбинированные режимы не показали преимуществ по сравнению с монотерапией. По данным целого ряда исследователей, эффективность лекарственного лечения рецидивов РЯ напрямую зависит от длительности бесплатинового интервала, возрастая пропорционально его продолжительности.

Бевацизумаб: основания для применения
Последние годы предпринимаются попытки улучшить результаты терапии ЭРЯ за счет воздействия на ангиогенез, который играет важную роль в процессе туморогенеза и метастазирования. Известно, что развитие опухолей яичников ассоциируется с высокими концентрациями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – белка, связанного с ростом и распространением опухоли. Исследования показали корреляцию между высокой концентрацией VEGF и развитием асцита, прогрессированием заболевания и неблагоприятным прогнозом у женщин с РЯ.
Эти исследования стали основанием для всестороннего изучения возможностей применения в лечении РЯ антиангиогенной таргетной терапии. Единственным антиангиогенным таргетным препаратом, эффективность которого подтверждена при РЯ, стал бевацизумаб (Авастин ® ), действие которого направлено на блокирование VEGF.
Было показано, что бевацизумаб может применяться в сочетании с широким спектром химиотерапевтических препаратов и другими противоопухолевыми методами лечения, практически не усиливая их побочные эффекты. Назначение бевацизумаба не требует определения генных мутаций, что существенно упрощает и ускоряет процесс диагностики и назначения лечения.

В первой линии терапии

Два рандомизированных исследования III фазы показали, что добавление бевацизумаба к первой линии ХТ при лечении распространенного РЯ значительно улучшало выживаемость пациенток с распространенным РЯ. В этих исследованиях отличались применяемые дозы бевацизумаба (15 мг/кг и 7,5 мг/кг) и продолжительность применения (15 и 12 мес).
В исследование GOG-0218 были включены 1873 ранее нелеченные женщины с распространенным ЭРЯ, первичным раком брюшины или фаллопиевой трубы, которым была выполнена циторедуктивная операция. Пациентки были распределены на 3 группы, которые, соответственно, получали:
– плацебо в сочетании со стандартной ХТ карбоплатином и паклитакселом с последующим приемом плацебо в течение общего периода лечения до 15 мес;
– бевацизумаб в сочетании со стандартной ХТ с последующим приемом плацебо в течение общего периода лечения до 15 мес;
– бевацизумаб в сочетании со стандартной ХТ с последующим приемом бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии в течение общего периода лечения до 15 мес.
В исследовании использовалась доза бевацизумаба 15 мг/кг (каждые 3 недели).
По итогам исследования GOG-0218 у женщин, которые продолжали применять бевацизумаб в качестве поддерживающей терапии, медиана ВБП достигла 14,1 мес по сравнению с 10,3 мес у женщин, которые получали только ХТ (Burger et al., 2011). У пациенток с IV ст. заболевания, получавших ХТ в сочетании с бевацизумабом и поддерживающую терапию бевацизумабом, медиана общей выживаемости (ОВ) составила 40,6 мес по сравнению с 32,8 мес в группе, получавшей только ХТ (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,97; Randall et al., 2013).
В международном многоцентровом рандомизированном исследовании ICON7 приняли участие 1528 пациенток с распространенной эпителиальной карциномой яичника, первичной карциномой брюшины или карциномой фаллопиевых труб, ранее не получавших лечение и имеющих высокий риск прогрессирования заболевания. Исследование ICON7 было инициировано и проведено Международной группой по изучению злокачественных опухолей женской репродуктивной системы (GCIG). В исследовании оценивалась эффективность бевацизумаба в сочетании со стандартной ХТ (карбоплатин и паклитаксел) с последующим назначением только бевацизумаба, в сравнении с наблюдением.
Все участницы исследования были рандомизированы на 2 группы. Пациентки 1-й группы получили 6 курсов ХТ карбоплатином и паклитакселом. Пациентки 2-й группы получали бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в сочетании с ХТ карбоплатином и паклитакселом (6 курсов), а также с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом до 12 мес.
При подведении итогов исследования отдельно были проанализированы результаты лечения 502 пациенток с РЯ, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания. В эту группу вошли пациентки с заболеванием IV ст., неоперабельной ІІІ ст. или с субоптимальной циторедукцией (>1 см) при ІІІ ст. Медиана ОВ (первичный анализ) в группе высокого риска составила 39,7 мес при добавлении бевацизумаба и 30,3 мес – у пациенток, получавших только ХТ (p=0,01) Медиана ВБП в группе высокого риска составила 16,0 мес при добавлении бевацизумаба и 10,5 мес у пациенток, получавших только ХТ (p ® был одобрен FDA в комбинации с паклитакселом, пегилированным липосомальным доксорубицином или топотеканом для лечения женщин с платинорезистентным рецидивирующим РЯ, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины, которые ранее получили не более двух курсов ХТ. Это первый новый способ лечения трудно поддающейся терапии формы РЯ, появившийся в распоряжении врачей более чем за 15 последних лет.
В исследовании AURELIA приняли участие женщины с платинорезистентным рецидивным ЭРЯ, первичным раком брюшины или раком фаллопиевых труб. Пациентки с РЯ ранее получали не более двух режимов ХТ; рецидив заболевания развился менее чем через 6 мес после окончания последнего платиносодержащего курса лечения.
После рандомизации на 2 группы пациентки получали ХТ либо ХТ в сочетании с бевацизумабом (15 мг/кг в течение 3 недель или 10 мг/кг в течение 2 недель). После прогрессирования заболевания или развития токсичности пациенткам из первой группы назначали монотерапию бевацизумабом, а пациенткам, которые ранее получали бевацизумаб – ХТ на выбор исследователя (монорежим). Первичной конечной точкой была ВБП.
В исследовании AURELIA добавление бевацизумаба к ХТ в 2 раза увеличивало ВБП заболевания и на 52% снижало риск прогрессирования по сравнению с женщинами, получавшими только ХТ (медиана ВБП: 6,7 vs 3,4 мес) (Pujade-Lauraine et al., 2012). В подгруппе пациенток, получавших бевацизумаб в сочетании с паклитакселом, отмечено трехкратное увеличение ВБП: с 3,9 до 10,4 мес и снижение риска прогрессирования заболевания на 54% (рис. 1).

Бевацизумаб в сочетании с паклитакселом увеличивал ОВ на 9,2 мес (22,4 мес по сравнению с 13,2 мес в группе ХТ), что сопровождалось снижением риска смерти на 35% (рис. 2).

Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом показал себя как наиболее эффективная комбинация для лечения пациенток с платинорезистентным РЯ. Это единственный антиангиогенный препарат, который включен в международные протоколы NCCN для лечения пациенток с платинорезистентным ЭРЯ.

Безопасность продолжительной терапии
В 2015 г. на конгрессах Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) и Европейского общества онкогинекологов (ESGO) были представлены результаты нового рандомизированного исследования III фазы ROSIA. В нем изучалась безопасность и эффективность продолжительного применения бевацизумаб-содержащего режима в первой линии терапии. Первичной конечной точкой была безопасность терапии, вторичными – ВБП, ОВ, общий уровень ответа и его продолжительность. В общей сложности в исследовании ROSIA приняла участие 1021 пациентка из 35 стран мира.
Все участницы исследования получали стандартную ХТ карбоплатином и паклитакселом. В соответствии с первоначальным протоколом бевацизумаб назначался в дозе 15 мг/кг; тем не менее после публикации результатов исследования ICON7 в протокол была внесена поправка: исследователям разрешалось на свое усмотрение выбрать дозу 15 или 7,5 мг/кг. Доза бевацизумаба выбиралась для каждой пациентки до начала лечения и не могла быть изменена во время исследования (за исключением случаев изменения массы тела пациента более чем на 10%). Если ХТ прекращалась досрочно по любой причине, кроме прогрессирования заболевания, бевацизумаб продолжали в качестве монотерапии. Первую дозу бевацизумаба пропускали, если ХТ была инициирована менее чем через 28 дней после обширных хирургических вмешательств. Пациенты могли получить до 4-х циклов неоадъювантной ХТ (без бевацизумаба); максимальное общее число циклов ХТ, проведенных до и после хирургического вмешательства, составило 8. Медиана продолжительности наблюдения составила 32 мес.
Продолжительность терапии бевацизумабом в исследовании ROSIA была наибольшей по сравнению со всеми предшествующими испытаниями. Следует отметить, что из 1021 пациентки, получавшей бевацизумаб в исследовании ROSIA, у 24% причиной прекращения терапии стало завершение запланированной терапии, у 32,5% – прогрессирование заболевания, у 17,2 и 6,4% соответственно – побочные явления, связанные и не связанные с терапией, у 10,9% – отзыв согласия на участие в исследовании. Остальные причины были мало распространенными. У 5 пациенток (0,5%) причиной прекращения терапии стал летальный исход.
Медиана ВБП, которая достигнута в этом исследовании, является наиболее продолжительной среди всех известных на сегодняшний день для применения бевацизумаб-содержащих режимов в первой линии терапии и составляет в общей популяции 25,5 мес (95% ДИ 23,7-27,6). При этом в группе больных высокого риска со стадией IIIb–IV (n=785) показатель ВБП достиг 21,6 мес, а в подгруппе наиболее высокого риска по критериям Совета по медицинским исследованиям (Medical Research Council, MRC) – 18,3 мес (95% ДИ 16,8-20,6).
Важным результатом этого исследования стали новые данные, касающиеся безопасности терапии бевацизумабом. При более продолжительной терапии, чем в исследованиях ICON7 и GOG-0218, профиль безопасности в исследовании ROSIA был приемлемым и похож на таковой в предыдущих исследованиях, за исключением более частого развития протеинурии (2,8%) и артериальной гипертензии (21,9%). Частота развития желудочно-кишечных перфораций не превышала таковую в других исследованиях (1,3%) и не была связана с увеличением продолжительности терапии. Указанные нежелательные явления были контролируемыми, и относительно немногие пациентки прекратили лечение по причине этих событий.
По утверждению авторов, исследование III фазы ROSIA показывает, что более длительная терапия бевацизумабом пациенток с РЯ может существенно улучшить ВБП без ущерба для безопасности. Также в этом исследовании было показано предпочтение со стороны врачей назначению стандартной дозы бевацизумаба (15 мг/кг) по сравнению с уменьшенной (7,5 мг/кг); стандартному режиму терапии отдали предпочтение 89% врачей, принимавших участие в исследовании.
Сегодня бевацизумаб (Авастин ® ) – единственный таргетный препарат, зарегистрированный в Украине для лечения платиночувствительного и платинорезистентного РЯ в первой линии терапии и после рецидива.

В рекомендациях NCCN и ESMO, посвященных лечению пациенток с РЯ, комбинация бевацизумаба с ХТ указана в качестве стандарта терапии первой линии, а также рекомендована при платиночувствительном и платинорезистентном рецидиве. Алгоритм ведения пациенток с РЯ представлен на рисунке 3.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Здебільшого коронавірусна хвороба – 2019 (COVID‑19) зумовлює інфекційне ураження дихальних шляхів. Однак у частини пацієнтів захворювання прогресує та має тяжчий перебіг, що характеризується лихоманкою, стійкою до протизапальної терапії, гострим ушкодженням легень із розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому, шоковим станом і мультиорганною дисфункцією, котра асоціюється зі значним ризиком смерті [1]. У багатьох пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 присутні порушення коагуляції, що імітують інші системні коагулопатії, пов’язані з тяжкими інфекціями, такі як синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ‑синдром) або тромботична мікроангіопатія, але COVID‑19 має відмінні риси [2].

Виникнення хвороби, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID‑19), спричинило глобальну надзвичайну ситуацію в системі охорони здоров’я. У грудні 2019 р. спалах респіраторного захворювання, спричинений новим коронавірусом, вперше був виявлений у Китаї і відтоді поширився на понад 150 країн [1]. Інфекція отримала назву тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). .

Рак стравоходу (РС) – ​одне з 10 найпоширеніших онкологічних захворювань у світі та шоста за частотою причина смерті від раку [1]. Ендоскопічна резекція слизової оболонки (ЕМR) та ендоскопічна підслизова дисекція (ESD) є ендоскопічними техніками лікування РС, що демонструють хороші результати [3]. .

Клінічні настанови Європейського товариства медичної онкології щодо діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів.

Бевацизумаб для лечения рака яичников. Разбор GOG-218.

Бевацизумаб – это препарат из группы ингибиторов VEGF – сосудистого эндотелиального фактора роста. Это моноклональное антитело, которое вырабатывается по технологии рекомбинантного ДНК в системе экспрессии из клеток яичников китайского хомячка. Эта молекула была проверена практически для всех существующих опухолей, однако в большинстве случаев ее эффективность была очень скромной или отсутствовала вообще. Одно из исключений – опухоли яичников. В исследованиях третьей фазы GOG-218 и ICON7 было показано, что бевацизумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования. Если говорить об абсолютных значениях, то результаты не так впечатляют. В исследовании ICON7 DFS составила 22.4 месяца без бева и 24.1 месяцев с его добавлением к стандартной химиотерапии. В GOG-218 безрецидивная выживаемость составила 10.3 месяцев в группе только с химиотерапией и 14.1 месяца у пациенток с поддерживающей терапией в течение 12 циклов. При этом в обоих исследованиях не было обнаружено различий в общей выживаемости между группами. Исследователи отмечали, что данные предварительные и различия могут появиться после наступления большего количества событий.

В июне 2019 года были опубликованы финальные результаты исследования GOG-218. В отличие от ICON7, это исследование было спонсировано государственным институтом рака, поэтому у исследователей не было конфликта интересов.

В исследование GOG-218 были включены 1 873 женщины после неполной циторедукции III и IV стадий рака яичников. Они были рандомизированы в 3 группы в соотношении 1:1:1. Пациентки первой группы получали только химиотерапию (Карбоплатин+Паклитаксел), второй – химиотерапию вместе с бевацизумабом (2-6 циклы), третьей – химиотерапию вместе с бевацизумабом в продленном режиме (2-22 циклы). Пациентки первых двух групп получали плацебо вместо бевацизумаба на протяжении 22 циклов. Ни пациенты, ни врачи не знали, к какой группе принадлежит пациентка.

Первичная конечная точка – общая выживаемость. Это одно из отличий от ICON7. Так как пациентки расслеплялись в момент прогрессирования, GOG-218 опубликовали предварительные результаты в 2010 году, с первичной конечной точкой – DFS.

С 2005 по 2009 годы в исследование были включены 1873 пациентки. На момент анализа, в январе 2018 года, медиана выживаемости составила 102.9 месяцев.

Медиана выживаемости пациенток в первой группе составила 41.1 месяц, 40.8 месяцев во второй и 43.4 в третьей группах (p

Авторы провели подгрупповой анализ для группы высокого риска по критериям ICON7 – субоптимальная циторедукция при III и IV стадиях, где также не было обнаружено значимых различий.

Единственная группа, пациенток, для которых бевацизумаб значимо улучшал результаты – пациентки с IV стадией. При поддерживающей терапии бевацизумабом, общая выживаемость составила 42.8 месяцев, тогда как в первой и второй группах – 32.6 и 34.5 месяцев соответственно.

Финальные результаты GOG-218, по мнению авторой, не закрыли вопрос о целесообразности назначения бевацизумаба. С одной стороны, PFS – суррогатный показатель. С другой – он отражает эффективность цитостатических агентов, которым является бевацизумаб. Для рака яичников существует несколько линий химиотерапии, и они могут повторяться при прогрессировании. Поэтому если оценивать вклад единственного препарата по конечной точке OS, мы упускаем из вида то, что пациенты могут получать в следующий линиях эффективные препараты.

В любом случае, анализ результата GOG-218 дает нам возможность лучше понять работу с различными конечными точками. Кроме этого, в разговоре с пациентами и обсуждении тактики лечения, мы можем использовать результаты этой работы. Если следовать рекомендациям и не вникать в детали, то пациенты любыми силами пытаются получить бевацизумаб. Цена лечения в таком случае достаточно высока, часто пациенты вынуждены покупать бевацизумаб за свой счет. Существуют аналоги бевацизумаба, но их стоимость также достаточно высокая. Если обсуждать с пациентками, что польза от этого препарата может составлять всего 1-4 месяца безрецидивной выживаемости, лечение связано с побочными эффектами, а продолжительность жизни не меняется, это может сделать решение более осознанным.

Рак яичников – хроническое, фатальное, практически неизлечимое заболевание – большая проблема современной онкологии. Диагностика злокачественных новообразований яичников на ранних стадиях онкологического процесса затруднительна, в настоящий момент не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить заболевание на начальных этапах развития.

Малосимптомное течение болезни, возможно, объясняется тем, что прогрессирование рака яичников происходит в основном путем диссеминации по париетальной и висцеральной брюшине. У 2/3 пациенток болезнь диагностируется на III–IV стадии заболевания, когда процесс распространяется за пределы малого таза, с вовлечением органов брюшной полости, отмечаются массивное поражение брюшины, асцит, опухолевый плеврит, гематогенные метастазы в печени, легких и костях [1]. Предлагаемые диагностические программы, включая лучевые способы диагностики и определения уровня онкомаркеров для выявления злокачественных новообразований яичников, не отвечают требованиям ВОЗ к скринингу в онкологии [2].

При эпителиальном раке яичников обладают противоопухолевой активностью около двух десятков химиопрепаратов. Однако лечение согласно существующим стандартам основывается на двух постулатах: основой терапии являются препараты платины, при этом цисплатин и карбоплатин в составе полихимиотерапии равноэффективны [3].

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность химиопрепаратов, используемых в лечении первичного и рецидивирующего рака яичников. Проследить этапы эволюции современного стандарта лечения эпителиальных злокачественных новообразований яичников.

Появление таксанов (в первую очередь паклитаксела) радикально изменило взгляд на тактику лечения больных эпителиальным раком яичников. С 1989 по 1994 гг. паклитаксел входил во вторую линию ПХТ, так как препарат давал высокую частоту объективных ответов у платинорезистентных больных [6]. В рандомизированном евро-канадском исследовании фазы III сравнивали 2 дозы паклитаксела (135 и 175 мг/м 2 ) и два режима введения: 3-часовую и 24-часовую инфузию [6, 7]. Выявлено, что время до прогрессирования болезни оказалось достоверно большим при дозе 175 мг/м 2 в режиме трехчасовой инфузии (19 недель против 14 недель в других группах). При этом отмечено, что 24-часовые инфузии ассоциировались с более выраженной нейтропенией (74% против 17%). Таком образом, применение в виде трехчасовой инфузии в дозе 175 мг/м 2 паклитаксела один раз в три недели было признано оптимальным при раке яичников. Учитывая тот факт, что препарат инактивируется большей частью в печени, доза паклитаксела должна быть снижена при нарушениях функции печени до 135 мг/м 2 . При почечной недостаточности снижения дозы не требуется ввиду низкой нефротоксичности.

С 1992–1998 гг. начался следующий этап клинических исследований по изучению паклитаксела в терапии 1-й линии у пациенток с диссеминированным раком яичников. In vitro было установлено, что очень большое значение имеет последовательность введения химиопрепаратов: паклитаксел должен быть введен до производных платины [8]. Дело в том, что препараты платины увеличивают число клеток в S-фазе клеточного цикла, в то время как паклитаксел, действующий в G2/M фазе, оказывается неэффективным [9]. Кроме того, цисплатин, введенный перед паклитакселом, за счет уменьшения его плазменного клиренса значительно увеличивает токсичность последнего [6, 10]. В рандомизированном исследовании GOG-111 продемонстрировано значительное преимущество схемы ТР по сравнению с режимом СР: медиана выживаемости составила 38 месяцев по сравнению с 24 месяцами [11]. В исследовании OV-10 получены аналогичные результаты. В итоге режим ТР стал широко внедряться в повседневную клиническую практику онкологов.

При сравнении эффективности паклитаксела и доцетаксела (2004 г.) различий в выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости, частоты объективных ответов не выявлено [6], при этом доцетаксел показал достоверно более высокую частоту нейтропении 3–4-й степени. Паклитаксел ассоциировался с более частым развитием нейропатии 2–4-й степени [6].

Ожидаемых результатов не дали исследования трехкомпонентных и последовательных режимов химиотерапии рака яичников, так же как и попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов [6].

Платформой для интеграции бевацизумаба в режимы лечения рака яичников стали исследования III фазы GOG 218 (2010 г.), которые сравнивали три варианта лечения: стандартная ХТ (паклитаксел + карбоплатин), стандартная ХТ + бевацизумаб на протяжении 6 курсов ПХТ, стандартная ХТ с бевацизумабом на протяжении 15 месяцев либо до прогрессирования заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования процесса составила 10,3 месяца, 11,2 месяца, 14,1 месяца соответственно, однако это не влияло на общую выживаемость больных [12].

По результатам анализа ICON 7 было показано, что при подключении бевацизумаба на фоне химиотерапии и потом в качестве поддерживающей терапии в течение года можно увеличить медиану продолжительности жизни на 9,5 месяцев у нерезектабельных больных, а также больных с III–IV стадиями после неоптимальных циторедуктивных операций [13].

Безопасность добавления бевацизумаба к еженедельным введениям паклитаксела оценили в представленном на ASCO 2012 г. однорукавном исследовании OCTAVIA. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степени была нейтропения (60%), анемия (8%), тромбоцитопения (7%).

Побочные эффекты бевацизумаба связаны с прямым нарушением взаимодействия рецептора и лиганда сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR/VEGF). Так, артериальная гипертензия отмечена в 4,2%, тромбозы – в 6,3%, кровотечения из слизистых и опухоли, так же как и перфорация желудочно-кишечного тракта, – в 0,5% случаев. Примечателен тот факт, что, несмотря на низкий уровень перфорации на фоне лечения (не более 4% по данным разных исследователей), этот показатель за счет развивающихся осложнений может увеличить общую летальность больных до 21,7%, снижая общий эффект от применяемого лечения. Продолжительность гипертензии определяется временем подавления VEGF, а влияние бевацизумаба на уровень артериального давления является дозозависимым. Сочетание ингибитора VEGF и химиотерапии (проанализированы результаты у 1745 пациенток) приводит к двукратному увеличению риска тромбозов по сравнению только с химиотерапией без включения бевацизумаба. Показанием для отмены таргетных препаратов являются клинические проявления тромбоза [14]. Помимо этого, в преклинических исследованиях показано дозозависимое нарушение заживления ран на фоне терапии бевацизумабом за счет нарушения неоваскуляризации и развития гипоксии. В связи с этим бевацизумаб не рекомендован в качестве неоадъювантного препарата в лечении рака яичников.

Прежде чем говорить о химиотерапии, применяемой при лечении рецидивов рака яичников, необходимо сказать, что данное заболевание, в отличие от других солидных опухолей, имеет ряд особенностей: исходное выявление распространенных стадий в 2/3 случаев; высокую чувствительность к цитостатикам; чрезвычайную склонность к возникновению рецидивов (практически 100%). В связи с этим не так важно, какая по счету линия химиотерапии назначена больной. Более существенным будет разделить рецидивы рака яичников на 2 подгруппы: платиночувствительные и платинорезистентные рецидивы. Такая градация обусловлена временем возникновения рецидива и, как следствие, потенциальным ответом на препараты платины. Как известно, платинорезистентным называется рецидив, зарегистрированный в течение первых шести месяцев после завершения первой линии химиотерапии. Наиболее неблагодарными и тяжелыми в лечении являются так называемые платинорефрактерные рецидивы, когда на фоне терапии первой линии наступает возврат болезни. Благоприятными в прогностическом отношении считаются платиночувствительные рецидивы, где интервал между окончанием предыдущей линии химиотерапии и возвратом заболевания составляет 6 месяцев и более.

Тем не менее лечение любого рецидива является паллиативным и направлено на устранение симптомов заболевания и улучшение качества жизни больных. Положительно зарекомендовали себя следующие схемы, используемые для лечения платиночувствительных рецидивов: гемцитабин + карбоплатин (отличается высокой гематологической токсичностью, в связи с чем далеко не всегда удается ввести гемцитабин в 15-й день), карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин (на первый план выходит кожная токсичность – ладонно-подошвенный синдром), цисплатин + пероральный этопозид (лейкопения, тромбоцитопения). Во всех исследованиях показано достоверно значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания на фоне отсутствия достоверных различий в общей продолжительности жизни [4, 15]. Выбор схемы лечения во второй линии зависит от переносимости, удобства введения и токсичности цитостатиков, и, как ни банально это звучит, наличия лекарственного препарата в лечебном учреждении. Если интервал между завершением первой линии химиотерапии и возникновением рецидива составил более 1 года, можно вернуться к схеме карбоплатин – паклитаксел (исследование AGO-OVAR).

При платинорезистентных интервалах ожидаемая продолжительность жизни (при учете назначения второй линии химиотерапии) в среднем менее года. Применяют паклитаксел в монорежиме и в комбинации с эпирубицином, топотеканом, трабектидином, пегилированным липосомальным доксорубицином [4]. Важно отметить, что комбинированная терапия в этих случаях не приводит к улучшению отдаленных результатов, при этом значимо увеличивается выраженность токсических реакций. Большинство из перечисленных цитостатиков имеют примерно одинаковую эффективность. В результате стандартом лечения платинорезистентного рака является монохимиотерапия неплатиновым агентом. В исследовании AURELIA показано, что добавление бевацизумаба к монотерапии паклитакселом (еженедельное введение), топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином значимо увеличивает медиану времени до прогрессирования от 3,4 месяца до 6,7 месяца [16]. Анализируя полученные данные, исследователи пришли к выводу, что бевацизумаб – эффективный препарат как при рецидивах заболевания, так и в первой линии лечения [17, 18]. При лечении рецидивов заболевания бевацизумаб достоверно увеличивает как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость больных [19]. В первой линии лечения бевацизумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования, не оказывая существенного влияния на общую выживаемость.

Согласно клиническим рекомендациям от 2018 г. применение бевацизумаба рекомендовано при лечении первичного рака яичников, а также при рецидивах в дозе 7,5 или 15 мг/кг с интервалом в три недели, в течение 18–22 курсов (или до прогрессирования, но только в том случае, если оно не наступит раньше), начиная с 1-го или 2-го курса химиотерапии [20].

При рецидивах после окончания второй или третьей линии химиотерапии применять бевацизумаб следует до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Из перспективных агентов направленного действия необходимо отметить уже включенный в рекомендации олапариб (PARP-ингибитор). Этот препарат наиболее эффективен у больных с наследственными мутациями генов BRCA1/2. По данным исследований III фазы SOLO2/ENGOT-Ov21 поддерживающая терапия олапарибом достоверно (более чем в 3 раза) увеличила время без прогрессирования [21]. Важно отметить удобство применения препарата – пероральная форма и амбулаторное применение позволяют пациентке вести обычный образ жизни без ограничений, накладываемых регулярными госпитализациями. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются анемия, астения или усталость, нейтропения 3-й и 4-й степени. У 2% больных зарегистрирована кишечная непроходимость. Олапариб одобрен для клинического применения и рекомендован при серозной аденокарциноме высокой степени злокачественности, наличии герминальной или соматической мутации BRCA, при платиночувствительных рецидивах [22].

Заключение. Подводя итог, можно сделать вывод, что поиски и разработки эффективных схем лечения как первичного, так и рецидивирующего рака яичников остаются актуальными и требуют дальнейшего изучения. Успехи в достижении большего времени без прогрессирования заболевания с применением таргетных препаратов нивелируются отсутствием увеличения общей продолжительности жизни больных и частотой и выраженностью побочных эффектов. Согласно клиническим рекомендациям в случае неэффективности двух режимов химиотерапии дальнейшее проведение химиотерапии сомнительно ввиду прогнозируемой низкой эффективности. В данном случае рекомендованы либо симптоматическая терапия, либо включение в клинические исследования.