Правила опухолевой прогрессии в патогенезе лейкозов

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты). При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза. При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.
2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.
3. Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.
4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки. При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Этиология и патогенез

Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:

1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.

2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).

3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза. Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма. Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.

4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.

Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов. В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором. При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.

Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.

Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами). Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки. Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром. При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг). Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.

В результате той или иной мутации кроветворных клеток образуется клон лейкозных клеток (миелоидных, лимфоидных, моноцитарных или др.), несущих в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Популяция лейкозныхклеток существенно отличается от популяции нормальных клеток, во-первых, асинхронизмом процессов пролиферации и дифференциации (пролиферация усилена, дифференциация угнетена), во-вторых, большей продолжительностью жизни, в-третьих, увеличением времени митотического цикла (почти вдвое) без удлинения времени синтеза ДНК (S - фазы), в-четвертых, наличием двух клеточных популяций – пролиферирующей и непролиферуирующей.

Важно отметить, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференцировке (дифференциации) сохраняет потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, которое во много раз превышает регламентированное для нормальной клетки число (40-50-60) делений. Теоретически лейкозная клетка уже через 40 последовательных делений (совершающихся за несколько (не менее трех) месяцев достигает критического (порогового) уровня, равного 5·10 12 и составляющего массу около 1 кг. На практике это достигается через значительно больший срок.

Таким образом, в основе развития лейкоза лежит сначала появление одной лейкозной материальной клетки, затем клона огромного числа лейкозных клеток.

В настоящее время доказан основной моноклоновый механизм развития того или иного лейкоза. Это подтверждают следующие данные:

- наличие одинаковых структурных изменений в хромосомах всех лейкозных клеток у одного больного;

- наличие однотипных поверхностных и цитоплазматических антигенов в опухолевых клетках;

- способность лейкозных клеток продуцировать иммуноглобулины одного типа.

Установлено, что трансформации нормальной кроветворной клетки в лейкозную (опухолевую) способствует подавление иммунной системы а, главным образом, снижение активности антимутационных (антитрансформационных) механизмов противоопухолевой защиты.

В патогенезе лейкозов и других видов гемобластозов важное место занимает процесс опухолевой прогрессии. Впервые концепция опухолевой прогрессии применительно к опухолям молочной железы мышей была сформулирована Фулдсом в 1949 г., а применительно к лейкозам – А.И. Воробьевым в 1965 г.

В настоящее время обнаружен не только моноклоновый, но и поликлоновый механизм развития повторных мутаций в опухолевых клетках, приводящих к развитию мутантных клонов-субклонов.

В развитии лейкозов, как и других видов гемобластозов, выявлены следующие закономерности опухолевой прогрессии: атипизм роста, атипизм обмена, атипизм структуры и атипизм функций опухолевых клеток. В частности, доказано:

· последовательное развитие двух стадий образования опухолевых клеток: моноклоновой (доброкачественной) и поликлоновой (злокачественной);

· увеличение числа незрелых и бластных опухолевых клеток в крови;

· закономерная замена дифференцированных клеток в хронически протекающих лейкозных опухолях на бластные клетки;

· потеря способности лимфоидных и плазматических опухолевых структур секретировать соответствующие иммуноглобулины;

· прогрессирующее угнетение нормальных ростков кроветворения;

· частый переход алейкемической формы в лейкемическую;

· потеря опухолевыми клетками морфологической, биохимической и цитохимической идентифицируемости;

· изменения формы и размера ядра опухолевых клеток (замена округлой формы на неправильную форму и увеличенной по площади);

· способность внекостномозговых опухолей метастазировать в костный мозг;

· связь появления метастазов вне органов кроветворения с появлением нового клона опухолевых клеток;

· возможность появления и нарастания резистентности кроветворной опухоли к антибластному лечению, в том числе, в процессе проведения цитостатической терапии.

Следует отметить, что каждый этап прогрессии лейкоза (как и других гемобластозов) представляет собой качественное изменение кроветворных клеток. Можно заключить, что опухолевая прогрессия представляет собой именно качественное изменение в метаболизме, структуре и функции бластных клеток, возникающее в результате повышенной изменчивости и трансформации их генетического аппарата и приводящее к развитию сначала моноклоновости, затем - поликлоновости и, наконец, - к отбору и сохранению наиболее автономных субклонов.

Если на протяжении длительного времени опухолевого роста отсутствуют свойства опухолевой прогрессии, то такой лейкоз именуется доброкачественным (хроническим), а если выявляются закономерности опухолевой прогрессии, то такой лейкоз относится к злокачественным опухолям кроветворной системы.

В патогенезе лейкозов (как и других гемобластозов) важное значение имеет не только развитие и прогрессирование опухолевой кроветворной ткани, но и угнетение нормального (эритроидного, миелоидного, тромбоцитарного) кроветворения, механизмы которого обусловлены:

1) постепенным вытеснением нормального микроокружения и сдавления нормальных кроветворных клеток быстро размножающимися и растущими опухолевыми клетками и соединительно-тканными структурами;

2) большей способностью опухолевых клеток продуцировать колониестимулирующие факторы, а также более активно отвечать на ростовые факторы;

3) большей способностью опухолевых клеток к использованию питательного материала;

4) большей устойчивостью опухолевых клеток к гипоксии и недоокисленным продуктам.

Патогенез развития лейкозов (как и других гемобластозов) схематически можно представить следующим образом:

- повышение чувствительности и снижение резистентности нормальной кроветворной клетки к действию различных канцерогенов и коканцерогенов;

- мутация нормальной кроветворной клетки;

- трансформация нормальной кроветворной клетки в опухолевую;

- опухолевая прогрессия, причем сначала в течение длительного времени отмечается безграничная моноклональная пролиферация - так называемая доброкачественная прогрессия;

- повторная мутация опухолевых клеток, приводящая к возникновению субклонов – поликлонов, итогом чего является злокачественная опухолевая прогрессия.

Считается доказанным, что для всех лейкозных клеток, находящихся как в кроветворных тканях, так и циркулирующих в крови или находящихся вне кроветворных тканей, характерны выраженные расстройства их метаболизма, структуры, гистохимии и функций.

Одновременно показано, что у больных лейкозами (как и другими формами гемобластозов), с одной стороны, удлиняется продолжительность жизни бластных клеток, с другой, снижается их функциональная (двигательная, фагоцитирующая, регуляторная и ферментативная) активность.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Лейкоз – системное опухолевое заболевание кроветворной ткани, характеризующееся бесконтрольной пролиферацией клеток и нарушением их дифференцировки.

Этиология:

I. Вирусная теория (выделены онковирусы, вирус гепатита В – рак печени.)

II. Теория химических канцерогенов (экзогенные химические канцерогены – гл.14 Зайко, эндогенные химические канцерогены образуются в ходе обмена в-в – холестерина и его производных, триптофана, эстрогенов).

Общие свойства канцерогенов:

способность проникать через мембраны клеток,
способность влиять на геном,
дозированность эффектов,
органотропность,
синканцерогенез – способность канцерогенов усиливать действие друг друга.

III. Теория физического воздействия – действие радиации.

Условия превращения нормальных клеток в опухолевые:

Наследственная предрасположенность.
Конституция человека.
Особенности питания (мало молока, много пищи содержащей холестерин и жирные кислоты).
Гиповитаминоз (А, Е, С).
Возрастные особенности нервной, эндокринной, и кроветворной систем.

Патогенез опухолевого роста:

Основное звено – образование мутантной клетки.

Сначала она латентная, затем превращается в опухолевую.

Механизмы превращения:

1. Геномный (мутация)

2. Эпигеномный (нарушение регуляции геномов, в результате чего происходит репрессирование генов, регулирующих клеточное размножение).

Развитие лейкозов характеризуются стадийностью:

Стадия трансформации (инициации) – образование мутантной клетки носит обратимый характер.
Стадия активации (промоции) – из мутантной клетки образуется опухолевая клетка.
Стадия опухолевой прогрессии.

Ведущие факторы патогенеза:

Неэффективность иммунного надзора.
Нарушение регуляции и саморегуляции клетки.

При лейкозах изменения происходят на следующих уровнях:

молекулярном,

клеточном,

тканевом,

органном,

системном,

организменном.

В результате нарушения саморегуляции формируются основные свойства опухолевой клетки: изменение белкового синтеза (антигенного и рецепторного аппарата), активация гликолиза и перекисного окисления (образуются свободные радикалы и она становится вооруженной по отношению к другим клеткам), способность бесконтрольной пролиферации и автономность, образование клеткой токсичных веществ, способность к метастазированию, способность с помощью ферментов раздвигать соседние ткани и осуществлять инфильтративный рост.

Признаки опухолевой прогрессии при лейкозах:

Утрата ферментативной специфичности.
Морфологические и структурные изменения в клетках (нарушение соотношения ядра и протоплазмы в сторону увеличения ядра).
Способность клеток выходить за пределы кроветворного аппарата и размножаться в различных органах и тканях (вытеснение опухолевым ростком других ростков кроветворения).
Увеличение числа клеток в крови (развитие лейкоцитоза и гиперлейкоцитоза, если увеличено количество бластных клеток – бластный криз).
Постепенный или скачкообразный выход клеток из под контроля цитостатиков.

Гематологические изменения со стороны белой крови и других ростков:

Анемия
Тромбоцитопения
Резкое ↑ СОЭ

Геморрагический синдром
Лихорадка
Нарушение функции ЖКТ, печени, селезенки вследствие их лейкозного поражения.

Классификация лейкозов:

I. В зависимости от степени дифференцировки клеток и скорости течения:

II. По характеру пораженного ростка:

III. По количеству клеток в крови:

a. лейкемические (выше 50*10 9 /л)

b. сублейкемические (10-50*10 9 /л)

c. алейкемические (норма или до 10*10 9 /л)

d. лейкопенические (меньше 4*10 9 /л )

Механизмы развития анемии при лейкозах:

Вытеснение эритроидного ростка опухолевым.
Угнетение эритропоэза токсинами лейкоз.клеток.
Нарушение всасывания витамина В₁₂ и железа в результате повреждения ЖКТ лейкозными инфильтратами, уменьшение секреции желудочного сока → дисэритропоэтическая анемия.
Снижение РОЭ (снижение устойчивости эритроцита к гемолизу) → гемолитическая анемия.
Кровотечения в результате геморрагического синдрома → постгеморрагическая анемия.

По патогенезу анемии при лейкозах смешанные!

(постгеморрагическая, гемолитическая, дисэритропоэтическая).

Механизмы развития геморрагического синдрома анемии при лейкозах:

Вытеснение мегакариоцитарного ростка опухолевым.
Токсическое повреждение его опухолевыми клетками.
Токсические васкулиты.
Инфильтративные васкулиты (лейкозная инфильтрация сосудистой стенки).
Коагулопатия потребления из-за увеличения расхода прокоагулянтов в результате ДВС-синдрома.
Нарушение синтеза факторов свертывания крови в печени в результате её лейкозного поражения.

Картина крови при отдельных видах лейкоза:

Острый миелолейкоз:

Лейкоцитоз с наличием миелобластов.
Наличие лейкемического провала (отсутствие промежуточных форм клеток между зрелыми клетками и бластами).
Базофильно-эозинофильная диссоциация – 0-БФ, ↑-ЭФ.

Хронический миелолейкоз:

Лейкоцитоз (без миелобластов, без терминальных стадий).

Отсутствие лейкемического провала.
БФ-ЭФ ассоциация – ↑-БФ, ↑-ЭФ.

Хронический лимфолейкоз:

Лейкоцитоз лимфоцитарный.

Качественные изменения клеток: наличие в мазке клеток Боткина-Гумпрехта, веретенообразных и голоядерных лимфоцитов.

Острый лимфолейкоз

Лейкоцитоз с наличием лимфобластов (клетки средних размеров, ядро округлой формы, занимает большую часть цитоплазмы, зернистости нет).

Принципы лечения лейкозов:

Цитостатики.
Химиотерапия.
Гормонотерапия (преднизолон).
Лучевая терапия.
Антиоксиданты.
Оксиданты.
Симптоматическое лечение.

Факторы риска в развитии лейкозов:

Лейкопении, лейкоцитозы непонятной этиологии.
Радиационное воздействие (внутриутробный период).
Различные вирусные заболевания.

Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлениями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо.

Диссеминация лейкозных клеток относится к первичным механизмам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные Бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов.

Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метастазов и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое распространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос был разрешён доказательством клоновой сущности гемобластозов.

Клоновое происхождение гемобластозов. Само по себе подтверждение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьёзным основанием для представления о том, что лейкозные клетки являют собой клон – потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Хромосомный анализ острых лейкозов, возникший у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационного воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.

При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулину.

Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации вследствие нарушения, а чаще блокады – дифференциации;

большая продолжительность жизни;

удлинение генерационного времени (времени клетосного или митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без значительного расширения периода синтеза ДНК – S-фазы;

наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций – пролиферирующей и непролиферирующей.

Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много раз превышающему регламентированное число делений нормальной клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за 3 месяца) даёт огромное количество клеток – 10 тыс, массой около 1 кг. Предполагается, что именно это число лейкозных клеток является тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого лейкоза. В действительности это происходит значительно медленнее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток – пролиферирующая субпопуляция.

Приведённые данные позволяют утверждать, что в основе большинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление в начале одной, а затем, из неё множества лейкозных клеток – лейкозного клона.

Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. Впервые концепция опухолевой прогрессии была выдвинута в 1949 году Вулдсом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.

Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозологию А.И. Воробьёвым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующими особенностями. Во-первых, доказана клональность лейкозов человека, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение одной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально строго однородных. Во-вторых, было показано, что в основе прогрессии лежит повышенная изменчивость свойств опухоли.

На настоящем этапе наших знаний о патогенезе гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии:

Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую – пояснение субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.

Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно бластной трансформации.

Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологическими и цитохимическими неидентифицируемыми.

Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

Все внекостномозговые Гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.

Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап в её развитии. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойственны конечному этапу: с угнетением нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органов или с резистентностью к обычным цитостатическим препаратам.

Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изменение клеток, причём нередко лишь некоторой их части.

Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов.

Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови. Для разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прогрессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухолевого роста позволяет относить такой лейкоз к категории доброкачественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной системы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важным признаком является клинический динамизм злокачественной опухоли, с одной стороны, и монотонное течение без проявления качественных сдвигов при доброкачественных – с другой.

Данная дифференциация двух типов опухолей системы крови до некоторой степени условна, т.к. одна и та же опухоль может быть и доброкачественной (хронический миелолейкоз и лимфолейкоз на протяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз или саркому).

Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах. Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.

По-видимому нет какого-то одного механизма угнетения нормального кроветворения, таких механизмов может быть несколько. Известно, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе связано с постепенным вытеснением нормального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исследования показали, что и сыворотка больных, и сами лейкозные клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и стимулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кроветворных клеток. Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно вырабатывать колониестимулирующий фактор, специфически сильнее действующий на лейкозные, чем на нормальные клетки-предшественники гемопоэза.

Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более активно, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы – лимфокины.

Одни исследователи предполагают механическое вытеснение лейкозными клетками нормальных клеток, другие – конкуренцию за питание нормальной и патологической групп клеток. Не отрицая эти механизмы необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах, когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи.

Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей разбитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой клетке встречаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли.

Читайте также: