После химиотерапии сколько дней болит опухоль

Боль после химиотерапии возможна, но не типична, для химиотерапии более характерно избавление пациента от боли, вызываемой любыми проявлениями злокачественной опухоли. Ни одно обезболивающее лекарство не способно настолько эффективно убрать метастатические боли в костях, как это делает химиотерапия.

В терминальной стадии, когда костные боли становятся невыносимыми и не купируются наркотиками, снизить интенсивность боли может всего одно введение цитостатика, но делать химиотерапию в столь тяжелом состоянии нельзя из-за неминуемого развития фатальных осложнений.

• Причины возникновения боли после химиотерапии
• Особенности симптомов и локализация
• Диагностика боли после химиотерапии
• Методы терапии боли

Причины возникновения боли после химиотерапии

Химиотерапия не всегда может уменьшить опухолевый конгломерат, но даже при прогрессировании процесса на фоне активного противоопухолевого лечения введение химиопрепарата оказывает позитивное анальгезирующее действие. В показаниях к химиотерапии есть рекомендация по использованию цитостатиков при дальнейшей прогрессии рака исключительно с симптоматической целью, когда необходимо снять тягостные проявления болезни, и боль в том числе, без надежды на приостановку ракового роста и продления жизни.

Другое дело, что химиотерапия тоже способна индуцировать боли, правда, они редко становятся хроническими — то есть удерживаются более 3 месяцев, как правило, после химиотерапии боли хоть и острые, но преимущественно кратковременные.

Боль после химиотерапии возникает вследствие развития побочных реакций в виде повреждения чувствительных к цитостатикам клеток слизистых оболочек и нервной системы. Особенно мучительны боли при стоматите, когда на воспаленной слизистой ротовой полости возникают участки, практически полностью лишенные клеток, что не позволяет больному ни есть, ни пить без резкой боли. Страдания причиняет повреждение слизистой кишечника и мочеполовых путей, выстилающей суставы синовиальной оболочки.

Химиотерапия может осложниться прорывной — очень сильной внезапно возникшей болью, когда болит каждая часть тела. Сильнейшая боль обусловлена выбросом в кровеносное русло биологически активных веществ — цитокинов, агрессивно воздействующих на ноцицепторы периферических нервов. Механизм прорывной боли ученые объяснили, но не удается предсказать её возникновение и невозможно определить, какой лекарственный препарат и в каком случае способен индуцировать эту страшную боль.

Аналогичный механизм развития боли после химиотерапии характерен для гриппоподобного синдрома, но интенсивность боли значимо уступает прорывной, хотя тоже болит всё тело, но сами боли больше похожи на ломоту.

Боль после химиотерапии может быть проявлением нейротоксичности — повреждением как самих периферических нервов, так и нарушением нервной проводимости с инициацией мышечной судорожной боли вследствие разрушения оболочек нерва.

Неврологическую боль после химиотерапии обуславливает активация вируса герпеса. Из-за естественного для цитостатиков снижения местного иммунитета постоянно живущий в нервных клетках герпетический вирус переходит от состояния покоя к размножению, что проявляется сильной болью по ходу нервного корешка с последующим повреждением кожи. Герпетическая боль часто держится до года, но интенсивность её несравнима с периодом расцвета опоясывающего лишая.

Характер болевого синдрома и его интенсивность очень индивидуальны, зависимы не только от степени повреждения тканей, но и от особенностей личности пациента, в некоторой степени определяются схемой химиотерапии рака, но часто после химиотерапии невозможно определить, какой препарат из комбинации вызвал боль.

Особенности симптомов и локализация

У разных пациентов при однотипном противоопухолевом лечении могут развиться одинаковые осложнения, но характер боли после химиотерапии и выраженность других симптомов неодинакова и очень индивидуальна. Замечено, что женщины лучше переносят боль, но тошнота и рвота во время химиотерапии много реже и не столь интенсивно беспокоит мужчин. В отношении повреждения цитостатиками слизистых оболочек не нашли гендерных предпочтений, но точно известно какие химиопрепараты какие нормальные клетки способны повредить.

Боли в суставах — артралгии часто входят в комплекс гриппоподобного синдрома с повышением температуры, слабостью и мышечной ломотой. Интенсивность боли в острый период может достигать 2 баллов, то есть на полдня уложит в постель, сам же болевой синдром редко продолжается более одних-двух суток и бесследно исчезает. Особенность артралгии в полной независимости боли от движений в суставе — сустав болит постоянно, но боль при движении не усиливается и в покое не снижается.

Предполагается, что химиотерапия, а также кортикостероидные гормоны в составе схемы премедикации таксанов или иринотека, на время разблокируют фермент, способствующий синтезу простагландинов и лейкотриенов. Высокие концентрации цитокинов воздействуют на чувствительные рецепторы нервной системы, что проявляется болью во многих суставах.

Механизм локальной боли в одном-двух суставах иной — это повышение внутрисуставного давления вследствие повреждения слизистой выстилки внутри сустава и усиления выработки секрета.

Артралгия может быть осложнением многих цитостатиков, но избирательного действия какого-то определенного лекарственного средства не найдено, то есть боль в суставе возможна при любой химиотерапии. Главная особенность — кратковременность и невысокая интенсивность.

Боль абдоминальная — частое проявление повреждения слизистых оболочек в результате побочного действия химиотерапии. Как правило, боль спастическая и часто сопровождается нарушением стула — диареей или просто учащением без изменения консистенции кала.

Колиты и энтероколиты характерны для антиметаболитов — метотрексата и фторурацила. Высокие дозы метотрексата, используемые при злокачественных заболеваниях крови, могут осложниться некротическим энтероколитом с жесточайшими спастическими, до потери сознания, болями в животе, в сопровождении высокой температуры и существенного ухудшения состояния.

В большинстве случаев токсическое повреждение слизистых в результате химиотерапии ограничивается диспепсическим синдромом: той или иной степени выраженности стоматитом, эзофагитом, гастритом и колитом с тошнотой и даже эпизодами рвоты, изжогой и диареей. Мукозит с диспепсией развивается к концу первой недели после введения фторурацила или метотрексата и максимально полностью уходит за две недели. Кстати стандартный 3-недельный интервал между введениями химиопрепаратов обусловлен временем, необходимым для полного восстановления кишечной слизистой.

Во время введения иринотекана возникают специфические нейрогенные проявления — холинэргический синдром с острой спастической болью в животе, обильным слюнотечением и слезами, непродолжительной диареей и тошнотой. Интенсивность симптомов, и боли в том числе, снижают введением перед химиотерапией определенных лекарств.

При химиотерапии злокачественных болезней крови и лимфоидной ткани, когда массовая гибель опухолевых клеток резко повышает содержание в крови и тканях мочевой кислоты, возникает боль, очень похожая на почечную колику, с разлитой болью в паховой области и локальным очагом в пояснице. Эту боль ждут и загодя начинают лекарственную профилактику опасной для жизни гиперурикемии.

Как правило боли в ногах или одной ноге после химиотерапии — это нейропатия и проявления нейротоксичности. Неврогенная боль может быть жгучей или сверлящей, прорывной или тянущей — любой, особенность её в нарастании от курса к курсу и значительная длительность.

Боль вследствие повреждения нерва всегда сосуществует с нарушениями чувствительности в виде ползающих мурашек или гиперестезии, когда прикосновение к коже отдает болью, а также извращениями ощущений. Боль может сочетаться с нарушениями походки и мышечными судорогами. Все химиопрепараты, вызывающие нейрогенную боль, известны, но профилактику не разработали. Другая проблема — боль длительная, не купируется прекращением химиотерапии, может удерживаться больше года.

Боли в костях после химиотерапии тоже возможны, но редко, как правило, это проявления повышения концентрации медиаторов воспаления, аналогично механизму развития гриппоподобного синдрома. Боли непродолжительны и быстро снимаются нестероидными противовоспалительными.

Боли в мышцах, чаще икроножных, могут быть проявлением генерализованных миалгий или нейротоксичности. Миалгия принципиально возможна при любой химиотерапии, быстро купируется лекарствами и больше может не возникнуть.

Диагностика боли после химиотерапии

На первом этапе возможны сложности диагностики нейротоксической причины боли, но проведение следующего цикла всё расставляет по своим местам, так как присоединяются новые симптомы и усиливаются ранее возникшие.

Методы терапии боли

В большинстве случаев боль после химиотерапии удается уменьшить приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), особенно боль в суставах и костях. Нейрогенные боли в ногах чувствительны к кетопрофену из группы НПВС, на другие препараты этой группы отзываются хуже. Как правило, необходимость в слабых наркотических препаратах может возникнуть только при прорывной боли, для купирования синдрома может быть достаточно одной дозы. Во всех случаях лечение боли начинается с таблеток, и только при отсутствии эффекта прибегают к инъекциям.

Боль после химиотерапии чаще всего острая и проходит за несколько дней, в большинстве случаев контролируется лекарственными средствами. При нейрогенной боли только лекарств может быть недостаточно. Для лечения полинейропатии используется несколько групп препаратов, а также физиотерапевтические процедуры и лекарственные блокады нервов и сплетений.

При тяжелой хронической боли необходимы нейромодулирующие техники с введением наркотических анальгетиков в спинномозговое пространство в сочетании с терапией электрическим током областей по ходу нервных окончаний, а также акупунктура с иглотерапией.

Купирование хронической нейрогенной боли — сложная задача, требующая участия в лечебном процессе разных специалистов и множества терапевтических методик, что именуется мультимодальным подходом.

При выраженной и длительной боли разработаны технологии нейродеструкции — разрушения нерва. Предпочтение отдается неинвазивным — без проникновения внутрь организма методикам, но принципиально возможно введение внутрь нерва спирта и других химических составов.

При хронической боли радиочастотная абляция нервного ствола блокирует проведение по нему болевого импульса без повреждения двигательных нейронов. Эффект удерживается несколько недель, при этом нет опасного инфицированием разрушения окружающих тканей.

Как правило, при боли после химиотерапии не используется лучевая терапия, но при интенсивной боли в крупном суставе помогает однократное облучение низкой дозой.

В нашей Клинике используют все методики купирования боли после химиотерапии, наши химиотерапевты каждого пациента готовят к специальному лечению по индивидуальной программе, помогая быстрее справиться с побочными реакциями.

Медицинский эксперт статьи

После химиотерапии у некоторых больных возникают сильные боли в разных участках тела. Это означает, что имеется высокая степень поражение внутренних органов – сердца, печени, почек, лёгких, мочевыделительных и половых органов. В этом случае сильные боли после химиотерапии могут беспокоить пациента в течение нескольких месяцев.

Сильные болевые ощущения в области сердца требуют к себе повышенного внимания. Прежде всего, нужно поставить в известность об этих симптомах лечащего врача, а также предпринять меры предосторожности. Нужно чаще отдыхать днём, включая дневной сон, а ночью больше спать. Не стоит злоупотреблять активными движениями и поведением. Рекомендуется делать только то, что требует необходимых действий.

Также могут возникнуть боли в области желудка и внизу живота. Это означает, что желудочно-кишечный тракт также испытал на себе последствия действия препаратов химиотерапии. Опорожнение кишечника у части больных может сопровождаться сильными болевыми ощущениями и болезненными спазмами. Сильные боли и рези наблюдаются у пациентов и при мочеиспускании.

Пациенты могут испытывать боли или зуд в области заднего прохода, которые сопровождаются появлением геморроидальных шишек. Это свидетельствует о том, что иммунитет больного упал, и его организм подвергается воздействию различных инфекций. Чтобы избежать ухудшения состояния, пациентам нужно использовать мягкую туалетную бумагу. Сильные боли в горле и першение также являются следствием вышеуказанного снижения иммунитета и проникновению в организм инфекций.

Сильные боли после химиотерапии могут наблюдаться в конечностях – руках и ногах, а также в спине. У некоторых пациентов возникают периодические головные боли.

После химиотерапии может возникнуть сильная зубная боль и произойти воспаление дёсен. В этом случае необходимо обратиться за консультацией к стоматологу, а также изменить обычную зубную щётку на щётку с мягкой щетиной.

Зубная боль и боль в нижней челюсти также может быть проявлением токсических невритов и полиневритов, что требует консультации невропатолога, а также дополнительного лечения.

[1], [2], [3]

Причины боли после химиотерапии

Собственно, ключевые причины боли после химиотерапии были только что названы. И это – результаты действия медпрепаратов, которые для достижения нужного лечебного эффекта вводятся достаточно большими дозами и притом неоднократно. После их введения активные вещества попадают в кровоток, где связываются с белками плазмы крови и разносятся по всему организму, проникая не только в ткани злокачественного новообразования, но и практически во все остальные…

Все препараты-цитостатики - производные бис-β-хлорэтиламина, оксазафосфорина, нитрозомочевины или соединения платины - способны повредить слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, нарушить нормальную работу печени, почек, селезенки, поджелудочной железы, сердца, мочевого пузыря, спинного и головного мозга, репродуктивных органов, кроветворной и вегетативной нервной системы.

Так, содержащие соединения платины Цисплатин, Оксалиплатин, Метотрексат, Платинекс и др. ведут себя как сильные нефротоксины, вызывая нарушение функций и боль в почках после химиотерапии.

Используемый при раке молочной железы Метотрексат рвоту вызывает редко, но часто попутно поражает все слизистые оболочки, что приводит к воспалению слизистой оболочки ЖКТ и боли в желудке после химиотерапии. Паклитаксел применяют пациентам с онкозаболеваниями легких, пищевода, мочевого пузыря, и этот препарат проникает в ткани кишечника, печени, суставов и мышц. В итоге пациенты испытывают боль в суставах после химиотерапии, а также сильные боли в мышцах после химиотерапии.

А препарат Винкристин, которым борются с лейкозом, неходжкинской лимфомой, саркомой костей и множеством других онкозаболеваний, вызывает боли в печени после химиотерапии, боли в костях после химиотерапии и боли другой локализации.

В длинных списках побочных эффектов антинеопластических препаратов данной фармакологической группы значатся периферические нейропатические боли (периферическая нейропатия, полинейропатия). Это достаточно сильные боли после химиотерапии, появление которых вызвано нейротоксическим действием цитостатиков. Данное действие заключается в повреждении цитоскелета болевых (ноцицептивных) нейронов периферической нервной системы и нарушении проводимости болевых сигналов от периферических болевых рецепторов (ноцицепторов), которые находятся не только в коже и подкожной клетчатке, но и в надкостнице, суставах, мышцах и во всех внутренних органах. Именно с этим действием онкологи связывают боли в мышцах после химиотерапии, а также боли в костях после химиотерапии (например, в нижней челюсти, в лопатках, в грудине).

[4], [5], [6], [7]

Как проявляется боль после химиотерапии?

Давайте попробуем выяснить, как же проявляется боль после химиотерапии? Конкретное проявление болевого синдрома после применения цитостатических препаратов зависит от того, какие органы стали мишенью их побочных действий. А также от дозировки, количества курсов лечения и, конечно, от индивидуальных особенностей организма и стадии заболевания. Однако головная боль после химиотерапии является побочным эффектом большинства цитостатиков, не зависящим от перечисленных факторов.

Поражение клеток слизистой верхних дыхательных путей чаще всего проявляется болезненными ощущениями в горле. От обычной боли, скажем, при остром тонзиллите (ангине) боль в горле после химиотерапии практически ничем не отличается. Но следует иметь в виду, что после химиотерапии развивается лейкопения, то есть резко снижается количество лейкоцитов в крови, в первую очередь, обеспечивающих иммунитет B-лимфоцитов. По этой причине онкологическим больным легче подхватить инфекцию (тот же тонзиллит). И это касается всех инфекций без исключения.

Если цитостатики добрались до желудочно-кишечного тракта и печени, то могут быть боли в желудке после химиотерапии - признак токсического гастрита (воспаления слизистой желудка). Могут быть тупые и ноющие боли в животе после химиотерапии, которые свидетельствуют о развитии токсического энтероколита или колита - воспаления тонкого и толстого кишечника. Периодические схваткообразные острые боли в области правого подреберья через 10-15 дней после введения цитостатиков являются симптомом холецистопатии (воспаления желчного пузыря и желчных путей). А когда на фоне диареи или запора боли после химиотерапии ощущаются не только в области живота, но и в промежности (в частности, в процессе опорожнения кишечника), то практически безошибочно диагностируется токсический проктит (воспаление прямой кишки).

Чувство тяжести справа под ребрами и боли в печени после химиотерапии, как отмечают онкологи, в большинстве случаев почти неизбежны. Это результат гепатотоксического воздействия цитостатических препаратов, поскольку их биохимический распад с образованием метаболитов происходит именно в этом органе - усилиями печеночной ферментной системы цитохрома Р-450. Причем немало метаболитов относятся к активным и продолжают воздействовать на клетки печени. В таких экстремальных условиях печень не выдерживает перегрузок и подает болевой сигнал.

Проявления периферической нейропатии могут ограничиться парестезией (онемением и покалыванием) пальцев, а могут вызывать боль в ногах после химиотерапии, ноющие боли в руках после химиотерапии, изнуряющие боли в спине после химиотерапии, а также боли в костях и боли в мышцах после химиотерапии.

Некоторые химиопрепараты поражают определённые зоны головного мозга, что проявляется в возникновении головных болей. Боли после химиотерапии бывают разной интенсивности – от слабых и умеренных до сильных и изматывающих. Головные боли, обычно, возникают периодически, и лишь у малого количества пациентов могут быть постоянными. Также у больных могут наблюдаться пульсирующие болевые ощущения в области висков.

О появлении головных болей обязательно нужно сообщить невропатологу, который назначит соответствующее лечение.

Головная боль бывает также одним из симптомов начинающегося инфекционного заболевания. Снижение иммунитета больного после химиотерапии является благотворным для распространения патогенных микроорганизмов и возникновения очагов инфекции.

Очень многие пациенты после проведенного курса химиотерапии сталкиваются с появлением боли в суставах – коленных и так далее. Болевые ощущения могут сопровождаться появлением отёчности.

Возникновение болей связано с общей интоксикацией организма, которая бывает нескольких степеней – от нулевой до пятой. Наличие болей в суставах характеризует первую или вторую степень поражения организма и являются ближайшими осложнениями после химиотерапии.

Симптомы боли в суставах после химиотерапии снимаются обезболивающими препаратами, которые принимаются одновременно с Церукалом. В любом случае, назначение лекарственных средств должен проводить лечащий врач и самостоятельное лечение в данном случае недопустимо.

Появление болевых ощущений в суставах у больных сахарным диабетом могут свидетельствовать об обострении артроза, который является осложнением диабета. Возникновение или обострение артроза, обычно, провоцируется препаратами химиотерапии, которые влияют таким образом на состояние больных с нарушениями обмена веществ. Данные проявления относятся к отдалённым последствия после химиотерапии и возникают через одну – две недели после окончания курса лечения. Корректировать состояние подобных пациентов нужно снижением уровня сахара в крови, который всегда повышается у больных диабетом после химиотерапии.

Длительные боли в суставах после химиотерапии свидетельствуют о том, например, в течение полугодового периода, свидетельствуют о том, что произошли дегенеративные изменения в хрящевой ткани суставов. В таких случаях необходимо провести рентгеновское обследование или УЗИ суставов, чтобы подтвердить или опровергнуть данное предположение и назначить соответствующее лечение.

Низкий уровень гемоглобина также может сопровождаться болью в суставах тела. В данном случае необходимо предпринимать меры по повышению количества эритроцитов и гемоглобина в крови.

Некоторые пациенты после химиотерапии отмечают появление болей в ногах разной степени интенсивности.

Боль в ногах после химиотерапии может быть вызвана следующими причинами:

• Появлением полинейропатии – поражения волокон периферической нервной системы, которая приводит к многим неприятным ощущениям, в том числе и болям в ногах.
• Поражением костного мозга, который отвечает за функцию кроветворения.
• Ухудшением состояния вен и артерий после химиотерапии.

После химиотерапии некоторые пациенты ощущают боли в костях средней или сильной интенсивности. Это происходит вследствие того, что лекарственные препараты поражают, прежде всего, костный мозг, который осуществляет функции кроветворения. Клетки костного мозга быстро делятся и развиваются, а действие химиопрепаратов направлено, как раз, на быстроразмножающиеся клетки, к которым относятся и злокачественные.

Костный мозг располагается в губчатом веществе костей и костно-мозговых полостях. При этом, костный мозг активно участвует в производстве клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и так далее) и строении кости. Вследствие поражения костного мозга в нём накапливаются токсины и отмершие клетки, что может вызывать болевые ощущения в костях.

Чтобы уменьшить боли в костях после химиотерапии, нужно воспользоваться диетой, которая восстанавливает структуру и функционирование костного мозга. Как это сделать, было рассказано в разделах об увеличении гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов.

[8], [9]

Возникновение болей в животе, которые сопровождаются болезненными спазмами, нередко является осложнением после химиотерапии. Помимо боли после химиотерапии может наблюдаться появление частого жидкого стула с примесями слизи, в очень редких случаях – с кровью. Эти симптомы являются проявлением энтероколита, который вызван раздражающим действием цитостатиков на слизистую оболочку кишечника.

Симптомы энтероколита требуют соблюдения определённых мер лечения:

1. Постоянным нахождением под контролем лечащего врача.
2. Пребыванием в состоянии покоя в течение двух – трёх дней после появления признаков заболевания.
3. Применением щадящей диеты.

Если боли спазматического характера в животе появляются вместе с тенезмами – ложными позывами к опорожнению кишечника, сопровождающимися болезненностью и полным отсутствием каловых масс, то больному можно поставить диагноз – токсический ректит.

Боли в животе, а именно в правом подреберье, могут сигнализировать о поражении печени и жёлчного пузыря. Сильные и резкие боли внизу живота после химиотерапии означают проявление цистита, а также воспалительных заболеваний половых органов.

[10], [11], [12], [13], [14]

Боли в спине после химиотерапии могут быть вызваны разными причинами:

• Поражением почек, что вызывает болевые ощущения внизу спины.
• Поражением надпочечников, которое проявляется, в том числе, и в болезненных ощущениях в зоне выше почек.
• Поражения спинного мозга.
• Возникновением симптомов полинейропатии, которая проявляется в поражении периферической нервной системы, выраженной, в том числе, и в болевых ощущениях.

Необходимо заметить, что не все пациенты после проведённой химиотерапии страдают от появления сильных болей. Большинство больных отмечают лишь некоторые осложнения, возникшие в организме, и ухудшение самочувствия. Появление болевых ощущений после лечения напрямую зависит от препаратов, которые применялись для химиотерапии. Имеет большое значение и индивидуальная реакция больного на назначенные лекарственные средства.

При возникновении болей после химиотерапии рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом, касательно их продолжительности и наличия отрицательных последствий для здоровья больного.

[15], [16], [17]

В экспериментальных исследованиях установлено, что некоторая доза цитотоксического препарата вызывает гибель определенной части клеточной популяции, а не определенного количества клеток. Рисунок схематически иллюстрирует эту гипотезу гибели фракции клеток. Например, введение однократной дозы препарата может привести к гибели 99% клеточной популяции, причем эта же доля клеток погибнет независимо от общего их количества: оно может быть, например, 10 12 (тогда останется 10 10 клеток) или 10 4 (останется 10 клеток).

Если это положение справедливо для солидных опухолей человека, то приходим к выводу о том, что для небольших опухолей более эффективной оказывается схема с применением меньшего количества циклов лечения, чем для более крупных опухолей. Поскольку в этом случае препарат назначается ограниченное количество раз, вероятность развития к нему лекарственной устойчивости снижается. Прием препарата может быть спланирован таким образом, чтобы обеспечить максимальный цитотоксический эффект.

Последний зависит от скорости репопуляции клеток опухоли и восстановления тканей здоровых органов, наиболее сильно поврежденных цитотоксическим препаратом. У человека обычно к этим органам относятся кишечник и костный мозг. По сравнению с большинством опухолей, они быстро регенерируют. По этой причине химиотерапевтические препараты назначают в ритмическом режиме через определенные интервалы, необходимые для протекания восстановительных процессов.
Такой подход имеет некоторые теоретические и практические ограничения.

Справедливость гипотезы гибели фракции клеток оценивалась на экспериментальной модели гомогенных быстрорастущих опухолей, и экстраполяция ее положений на медленнорастущие опухоли человека выявляет очевидные недостатки.

Предполагается, что для экспериментальных опухолей, растущих в виде асцита или развивающихся в жидкой среде организма (например, лейкозы), противоопухолевые препараты распределяются равномерно. Очевидно, что этого не происходит в случаях плохо васкуляризованных солидных опухолей, и кинетика гибели клеток при этом описывается гораздо более сложной функцией, чем уравнение первого порядка, справедливое для экспериментальных систем.

При повторных курсах химиотерапии скорость репопуляции опухоли может изменяться. Хотя для экспериментальных асцитных моделей этого не наблюдается, в случае солидных опухолей ситуация меняется.

Степень восстановления здоровых тканей, например, если судить по данным анализа крови, может оказаться полной после первых нескольких циклов лечения. Однако, по мере продолжения лечения, восстановление замедляется, что накладывает ограничения на дозы препарата, назначаемые в последующих циклах.

Существует крайне ограниченный клинический материал о характере зависимости доза-эффект для конкретных цитотоксических агентов и определенного типа опухолей. Клиническая фармакология химиотерапевтических препаратов крайне сложна и отличается от препарата к препарату. Существуют клинические данные, согласно которым противоопухолевый эффект препарата проявляется только при его назначении в максимальной дозе, и на практике различие между неэффективной и максимально-переносимой дозой может быть незначительным.

Тем не менее, несмотря на высказанные соображения, в химиотерапии широко используется ритмический режим назначения препаратов через определенные интервалы времени. Этот режим был разработан на основании экспериментальных исследований и клинических испытаний.

Фракционированная гибель клеток.
В первой части рисунка обозначена определенная доза препарата, вызывающая гибель 99% клеток как в случае А, так и в случае В.
В случае А количество клеток в опухоли снижается с 10 12 до 10 10 , а в случаев с 10 4 до 10 2 . Во второй части рисунка кривая Т иллюстрирует эффект повторных введений препарата (показаны стрелкой) на рост опухоли.
С введением каждой повторной дозы препарата гибель клеток снижается, что указывает на развитие у них устойчивости к препарату.
Кривая М иллюстрирует действие препарата на клетки-предшественницы в костном мозге. Эти клетки быстро восстанавливаются, однако по мере введения повторных доз препарата темпы восстановления снижаются и появляются клинические признаки подавления миелопоэза.

Даже в случаях таких чувствительных опухолей, как болезнь Ходжкина, назначение одного препарата редко приводит к излечению. Поэтому логично попытаться увеличить эффективность лекарственных средств и продолжительность их действия, одновременно назначая несколько препаратов. Цель применения рецептур заключается в попытке преодолеть возможно больше механизмов, ответственных за устойчивость опухоли к цитотоксическим агентам. Очень скоро такой подход оказался эффективным в лечении детских лейкозов и лимфом у взрослых, а также стал применяться для лечения больных с другими опухолями.

При разработке режима комбинированной химиотерапии необходимо соблюдать следующие общие принципы.
• Следует назначать только те препараты, которые оказываются эффективными при изолированном применении.
• По возможности необходимо назначать препараты, токсичность которых не перекрывается.
• Следует применять ритмический режим назначения препаратов с тем, чтобы обеспечить протекание восстановительных процессов в кишечнике и костном мозге.
• В идеале, каждое лекарственное средство должно назначаться в оптимальной дозе и по оптимальной схеме.

• По возможности, следует назначать препараты, характеризующиеся синергическим действием (правда, на практике такие агенты неизвестны).
• Если возможно, необходимо применять препараты, влияющие на различные фазы клеточного цикла.
• Большинство схем лечения разработаны эмпирически с учетом опыта врача.
Повышение эффективности, которое достигается при использовании рецептур, объясняется несколькими причинами.

• Опухоль подвергается воздействию нескольких препаратов, и вероятность развития лекарственной устойчивости снижается.
• Максимальный цитотоксический эффект достигается без увеличения токсичности.
• Существует меньшая возможность раннего появления популяции клеток, устойчивых к препаратам.