Полиморфизм генов при раке желудка

Рак желудка (РЖ) - чрезвычайно актуальная проблема современной онкологии. К настоящему времени РЖ занимает четвёртое место в структуре онкологической заболеваемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки [1].

В патогенез развития злокачественных новообразований желудка вовлекается множество функционально взаимосвязанных генов, формирующих генные сети, включающих наряду с главными генами (онкогены, гены-супрессоры) второстепенные гены (гены-модификаторы) [2]. В группу генов-супрессоров опухолевого роста входят гены, кодирующие компоненты системы эксцизионной репарации ДНК, играющей важную роль в поддержании стабильности генома. Важнейшими структурными компонентами системы эксцизионной репарации ДНК являются белки, кодируемые генами XPD и XRCC1.

Продукт гена XPD (xeroderma pigmentosum group D, хромосомный локус 19q13.3) функционирует на начальном этапе синтеза всех белков клетки в качестве субъединицы комплексного белка - вспомогательного фактора РНК-полимеразы II. Помимо этого, белок XPD является необходимым участником эксцизионной репарации нуклеотидов. Процесс эксцизионной репарации обеспечивает своевременное удаление из цепей ДНК генетических аддуктов, блокирующих последующую транскрипцию и репликацию ДНК, в случае уменьшения контроля репарации, возможно, способствует появлению нуклеотидных замен [4]. Многоплановость роли белка XPD в процессах транскрипции и репарации ДНК подчеркивается значением полиморфного статуса его гена, определяющего индивидуальные фенотипические различия и предрасположенность к онкологическим заболеваниям [10]. Полиморфизм A35931C в экзоне 23 кодирует аминокислотную замену Lys751Gln в домене связывания активатора хеликазной активности XPD. Конформационное состояние этого участка влияет на стабильность белкового комплекса, ответственного за процесс репарации [6].

Белок, кодируемый геном XRCC1 (X-ray cross-complementing group I, локус 19q13.2), является интегральным регулятором эксцизионной репарации оснований [9]. Данная система обеспечивает защиту клетки от агрессивного воздействия факторов внешней и внутренней среды, модифицирующих азотистые основания ДНК и разрушающих ее сахарофосфатный остов. Следует отметить, что модификации оснований представляют собой наиболее распространенный тип повреждений ДНК, которые в зависимости от тканевой принадлежности клеток происходят с частотой до нескольких тысяч в сутки [8].

Полиморфные варианты гена XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln) фенотипически характеризуются изменением конформации белка XRCC1, снижающего сродство к многокомпонентному белковому комплексу, участвующему в процессе репарации, уменьшая тем самым активность координатора эксцизионной репарации и предположительно снижая тем самым скорость сборки комплекса [7].

Белковые продукты генов XRCC1 и XPD, участвующие в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов и оснований, распознают и вырезают одиночные ошибочно спаренные нуклеотиды, петли длиной в 1-3 нуклеотида и исправляют модифицированные сахарные остовы оснований [5]. Изменение конформации репарационного комплекса, обусловленное наличием генных полиморфизмов, может повлиять на индивидуальную восприимчивость к развитию злокачественных новообразований, в том числе и к возникновению рака желудка.

Важной научно-практической задачей является выявление молекулярно-генетических маркеров в развитии и формировании морфологических особенностей злокачественных новообразований желудка на основании анализа распределения полиморфных вариантов генов репарации ДНК XRCC1 280, XRCC1 194, XRCC1 399 и XPD 751.

Решение такой задачи позволит использовать их при оценке индивидуальной предрасположенности к развитию рака желудка с целью своевременной профилактики, выбора тактики терапии и прогнозирования отдаленных результатов лечения.

Цель исследования: изучить распределение полиморфных вариантов генов репарации XRCC1 280, XRCC1 194, XRCC1 399 и XPD 751 при раке желудка и оценить их распределение в зависимости от гистологического типа опухоли.

Материал и методы исследования

Результаты и обсуждение

При анализе частоты встречаемости полиморфных вариантов генов XRCC1 G280A и XRCC1 G399A больных раком желудка и здоровых лиц значимых отличий в распределении вариантных генотипов выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Распределение вариантных генотипов (в абс. знач. и в %) гена XRCC1 280, XRCC1 399, XRCC1 194 и XPD 751 у больных раком желудка и здоровых лиц

Цена исследования 35 000 руб.
Срок выполнения
35 раб.дн.
Записаться на исследование
+7 (495) 150-66-47
Исследуем: 24 гена

Для кого это исследование

Назначение этой панели показано следующим группам обследуемых:

Здоровым людям с имеющимися случаями онкологических заболеваний желудка в семье, например, если известны

три и более случаев рака желудка в семье в одной линии,
один случай рака желудка у близкого родственника в возрасте до 40 лет,
два случая рака желудка у близких родственников в возрасте до 50 лет,
случай рака желудка и рака молочной железы у близкого родственника с ранним (до 50 лет) выявлением хотя бы одной из этих локализаций, ювенильный полипоз и аденоматозный полипоз у близких родственников.

Здоровым людям без семейного анамнеза онкологических заболеваний наше исследование может дать важную информацию о генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям желудка. Такая вероятность существует, поскольку человек может быть носителем новых мутаций, которых нет у родителей, и кроме того, наследственный рак желудка может наследоваться от здоровых носителей патогенных мутаций. При этом в семье ранее может не быть случаев рака, но у данного конкретного пациента будет присутствовать новая комбинация онкогенных мутаций, унаследованных от обоих родителей-носителей, потенциально вызывающая рак.

Пациентам с уже диагностированной опухолью желудка в случае подозрения на наследственную природу заболевания, например, в случае относительно раннего возраста развития рака (у пациентов моложе 40 лет), в случае онкологически отягощённого семейного анамнеза, например, у пациентов моложе 50 лет с выявленным раком желудка и случаями этого заболевания в семье, у пациентов с раком желудка и раком молочной железы при выявлении хотя бы одного из них в возрасте до 50 лет, у пациентов с раком желудка и случаем раннего (до 50 лет) рака молочной железы у близкого родственника, у пациентов с раком желудка и случаями ювенильного полипоза и аденоматозного полипоза у близких родственников, у пациентов с раком желудка и случаями онкологических заболеваний, ассоциированных с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, опухоли тонкого кишечника и мочевыводящих путей) у близких родственников, при наличии двух и более первичных очагов опухоли у одного пациента (в желудке или в желудке и в другом органе), выявленных в любом возрасте.

У этой группы пациентов выявление патогенных мутаций позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания, а также выбрать правильную стратегию лечения.

Конечная цель исследования – полная информация о мутациях, связанных с наследственными формами рака желудка, интерпретированная специалистом лаборатории с точки зрения клинической значимости.

Какие гены мы смотрим

Гены, включенные в панель (на основе рекомендаций Национальной онкологической сети США, NCCN):

APC, ATM, BLM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, DDB2, EPCAM, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, POLH, PTEN, SMAD4, STK11, TP53, XPA, XPC

Как сдать тест?

Материал для исследования — венозная кровь, взятая в специальную пробирку.

Кровь вы можете сдать в лаборатории Genetico либо в другой лаборатории по месту жительства. Наша логистическая служба доставит биоматериал из любой точки России до места проведения исследования без дополнительных расходов для пациента.

Метод исследования — высокопроизводительное секвенирование ДНК нового поколения (next generation sequencing, NGS). Секвенирование, то есть определение последовательности нуклеотидов ДНК, относится к современным высокоточным методам молекулярного анализа.

Срок выполнения

Мы проводим полное исследование и формируем заключение в течение 35 рабочих дней.

Сроки могут показаться значительными, но это не так. Это самая высокая скорость на рынке для подобных исследований такого объёма, проводимых с использованием технологии NGS.

Указанное время требуется для выполнения многоступенчатого высокотехнологичного исследования, включающего в себя большое количество лабораторных этапов и промежуточного контроля их качества. В результате получается большой массив генетических данных, требующих отдельного анализа и интерпретации с помощью методов биоинформатики, на что тоже необходимо время.

Как выглядит заключение

Формат итогового заключения включает в себя описание результатов исследования и даёт следующую информацию:

у пациентов с диагностированным раком желудка — список патогенных, вероятно патогенных мутаций и мутаций с неизвестным клиническим значением, их описание и интерпретация с точки зрения клинической значимости.
у здорового человека — список патогенных и вероятно патогенных мутаций, их описание и интерпретация. Мутации с неизвестным клиническим значением в заключение не выносятся в связи с серьёзными сложностями их дальнейшей клинической интерпретации у здорового человека и низкой информативностью для дальнейших диагностических мероприятий.

Заключение отправляется заказчику по электронной почте. Если есть необходимость получить заключение в бумажном варианте, мы отправим его в любой регион почтой России без дополнительных расходов для заказчика.

Что делать, если мутации выявлены?

После выполнения исследования, анализа данных и оформления заключения вы получите информацию о наличии мутаций, ассоциированных с наследственными формами рака желудка. В случае обнаружения мутаций возможны следующие варианты дальнейших действий:

обсуждение выявленных мутаций с врачом-генетиком с целью клинической интерпретации полученных результатов;
обсуждение с врачом-онкологом плана профилактических (профилактические осмотры и исследования, эндоскопия) и превентивных (гастрэктомия) мероприятий у здорового человека;
обследование ближайших кровных родственников на наличие мутаций для выявления носительства методом секвенирования по Сэнгеру;

обсуждение с врачом-генетиком возможностей планирования беременности для рождения здорового потомства (пренатальная диагностика, ПГД) у пациентов детородного возраста;

уточнение диагноза и прогноза у пациентов с диагностированным раком желудка;

выбор стратегии и тактики лечения у пациентов с диагностированным раком.

При этом у здорового человека появится возможность ранней диагностики или даже предотвращения развития опухолевого процесса, обусловленного наличием единичной мутации или парных мутаций, а у пациента с диагностированным раком в случае выявления мутаций может быть больше вариантов для выбора эффективного лечения.

Стоимость исследования

Нам удалось достичь минимальной цены для исследования такого уровня и такого охвата. Стоимость панели составляет 35 000 рублей. При этом все возможные логистические издержки (доставку биоматериала из других городов, отправку заключений) мы берём на себя без дополнительных затрат со стороны обследуемого. Выгрузка сырых данных в указанную стоимость не входит.

Номенклатура МЗРФ (Приказ №804н): B03.027.011.000.02 "Определение мутаций гена CDH1 в крови"

Биоматериал: Кровь ЭДТА

Срок выполнения (в лаборатории): 5 р.д. *

Описание

Рак желудка – это конечная фаза длительного предракового процесса, затрагивающия эпителиальный слой слизистой оболочки желудка. Одним из основных факторов риска развития рака желудка является онкологическая (наследственная) предрасположенность. Это значит, что при наличии рака желудка у ближайших родственников (родители, бабушка/дедушка), риск возникновения болезни повышается. К другим провоцирующим факторам относятся: наличие полипов желудка, пернициозная анемия, болезнь Менетрие, инфицирование Helicobacter pylori, ранее проведенные хирургические операции на желудке, систематическое нарушение в питании, профессиональные вредности. По статистике, мужчины чаще страдают от рака желудка, чем женщины. При обнаружении на ранних стадиях рак желудка операбелен, что в некоторых случаях позволяет добиться полного излечения.
Чтобы выявить предрасположенность к раку желудка и назначить адекватные меры профилактики рекомендуется провести генетическое исследование.

В состав данного исследования входит определение генетической предрасположенности к раку по 3 полиморфизмам гена CDH1: CDH1 ((C-160A; A-284C), (C2076T), (rs17690554))).

Важно: данный анализ является не основным, а дополнительным в комплексе диагностических процедур.

Результат выдается с интерпретацией врача-генетика.

Показания к назначению

Признаки рака желудка, в том числе наличие такого состояния у ближайших родственников.

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови проводится не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи. Накануне избегать переедания, физической нагрузки и эмоционального перенапряжения. За 24 часа до взятия материала не рекомендуется прием противовирусных и антибактериальных препаратов.

Интерпретация результатов/Информация для специалистов

Для интерпретации результата анализа рекомендована консультация специалиста.

Где сдать анализ?

Адреса медицинских центров, в которых можно заказать исследование, уточняйте по телефону 8-800-100-363-0
Все медицинские центры СИТИЛАБ в г. Москва >>

Код	Наименование	Срок	Цена
96-10-001	Синдром Жильбера. Определение инсерции (варианта UGT1A1*28) в промоторной области гена UGT1A1	от 5 р.д.	3890.00 р.
96-10-002	Определение варианта в гене PTPN22 (R620W)	от 5 р.д.	3360.00 р.
96-10-003	Риск развития сахарного диабета I типа (5 полиморфизмов генов)	от 5 р.д.	7880.00 р.
96-10-004	Определение вариантов в генах TCF7L2 (RS 7903146), PPARG (P12A), KCNJ11 (E23K)	от 5 р.д.	6410.00 р.
96-10-005	Определение вариантов в гене ApoE (8 полиморфизмов)	от 5 р.д.	5150.00 р.

* На сайте указан максимально возможный срок выполнения исследования. Он отражает время выполнения исследования в лаборатории и не включает время на доставку биоматериала до лаборатории.
Приведенная информация носит справочный характер и не является публичной офертой. Для получения актуальной информации обратитесь в медицинский центр Исполнителя или call-центр.

Отделение анестезиологии и реанимации
Метастазы рака
Химиотерапия
Хоспис для онкологических больных
Иммунотерапия в центре платной онкологии Медицина 24/7
КТ-исследования
МРТ-исследования

Успехи современной клинической онкологии неоспоримы. Все более сложные операции, новые препараты, эффективные методы обезболивания и устранения мучительных симптомов. Мы в нашем блоге достаточно рассказывали о том, как сегодня можно продлить и облегчить жизнь пациентам даже на последних стадиях болезни.

Но, тем не менее, тысячи онкологических больных во всем мире ежедневно узнают, что опухоль, которая вчера поддавалась определенному лечению — сегодня снова растет или дает метастазы. Врачи регулярно оказываются в тупике: все положенные лекарства и методы лечения перепробованы, и эффективных для данного пациента — не осталось.

Однако даже из этого тупика можно найти выход. С развитием генетики и молекулярной биологии в руках онкологов оказался новый способ изучить опухоль, чтобы найти в ней уязвимые места.

Для этого используют тестирование — определение особенностей ДНК раковых клеток. Метод сложный технически, дорогой, требует специфических знаний от врача.

Исследование занимает 3 недели, стоит от 250 до 670 т.р. В результате врач получает отчет в 30 страниц сложной информации, которой он еще должен уметь воспользоваться. Но пациентам, которые уже было перестали надеяться, это дает дополнительное время жизни.

Сегодня мы хотим рассказать о том, как делается тестирование, в каких случаях оно может помочь пациенту и какие знания дает врачу.

Мы все — мутанты, это норма. Но некоторые мутации приводят к раку

Для этого все соматические клетки (те, из которых состоит организм), кроме эритроцитов, беспрестанно делятся.

Иногда в процессе деления получаются сбои — мутации. То нить ДНК порвется, то скопируется с ошибкой, то участки хромосом перемешаются. Влиять на это может сотня факторов: от стресса и табачного дыма до воздействия радиации.

Мутации можно разделить на 4 вида

2. Хромосомные аберрации.

Делеция — утрата участка хромосомы. Происходят обрыва концевого участка или разрыва ДНК сразу в двух местах. Всё — этот ген в хромосоме больше не экспрессируется.

Мутации изменяют не только структуру участка ДНК, но и порядок этих участков

Злокачественную клетку от нормальной отличает нарушение клеточного цикла.

Клеточный цикл (жизнь клетки от деления до деления/гибели) строго регулируется работой специальных белков: киназы, циклины, факторы роста и транскрипционные факторы — в каждой живой клетке их десятки, и у каждого своя узкоспециальная, но важная функция.

Каждый этап клеточного цикла контролируется

Таких значимых генов, изменения в которых могут привести к канцерогенезу (возникновению рака) — две больших группы.

Из тех, что наиболее хорошо изучены и у всех на слуху:

EGFR, ALK, BRAF — немелкоклеточный рак легкого;
BRAF — меланома;
HER2 — рак молочной железы (РМЖ);
KRAS — колоректальный рак.

Причем, мутации этих генов бывают обнаружены при нескольких видах опухолей. Например, повышенная экспрессия HER2 обнаруживается не только при РМЖ, но и при раке легкого и желудка.

Мутация в протоонкогене белка BRAF приводит к неконтролируемому росту опухоли.

опухоли (антионкогены) — напротив, могут подавить рост опухолевых клеток или участвуют в репарации (починке) поврежденной ДНК. А вот инактивация в результате мутации — резко увеличивает вероятность появления злокачественной опухоли.

мутации BRCA1, BRCA2 — рак молочных желез, яичников;
мутации p53 — до 50% различных видов раковых опухолей, саркомы;

Всего изучено влияние нескольких десятков протоонкогенов и опухолевых супрессоров на канцерогенез.

Зачем столько сложностей и как они продлевают жизнь пациентам

Иматиниб связывается с активным участком молекулы белка , и блокирует его способность взаимодействовать с остальными молекулами в цепочках сигнальных путей.

Так что таргетные препараты имеют 2 важных преимущества перед классической химиотерапией.

Но и лечение для него должно быть соответствующее — индивидуально подобранное для конкретного пациента — на основе того, что мы определяем мутации в его опухолевых клетках.
В совсем недалеком прошлом злокачественные опухоли можно было классифицировать только по гистологии, то есть в зависимости от того, в каком органе они возникли, и как выглядели раковые клетки под микроскопом.

узнаем чувствительность опухоли к препаратам;
выясним, есть ли у опухоли устойчивость к определенным лекарствам;
обнаружим генетические особенности, которые дают гиперчувствительность к препаратам;
подберем новое лечение, если опухоль перестала отвечать на стандартную терапию;
обнаружим опухоль/метастаз на очень ранней стадии — по обрывкам ее ДНК в крови;
можем прогнозировать благоприятное или агрессивное течение заболевания.

Образцом выступает чаще всего ткань опухоли, либо взятая во время операции по удалению первичного очага, либо биопсия — микроскопический кусочек опухоли берут специальной тонкой длинной иглой.

Можно поискать ДНК опухолевых клеток в крови — тогда нужна так называемая жидкостная биопсия, две пробирки с кровью по 8,5 мл.

При биопсии мы часто сталкиваемся с тем, что многие пациенты боятся вообще трогать опухоль — опасаются, что ее это спровоцирует на рост. На сегодня не доступны исследования, которые бы показали такую взаимосвязь. Конечно, биопсию надо выполнять правильно. У нас чаще всего врачи при заборе биоптата помечают место входа иглы: либо делают маленькую татуировочку (есть и такой инструмент ), либо скобку (хирургическую) ставят. Если потом понадобится операция, они иссекают весь этот ход, где была игла — от кожи до опухоли — так мы делаем шанс распространения раковых клеток за пределы опухоли еще меньше.

Далее образцы отправляются в лабораторию исследований.

Причем применяют сразу несколько методов: секвенирования нового поколения (NGS), секвенирование по Сэнгеру и метод флуоресцентной гибридизации (FISH). Вместе они позволяют прочесть всю последовательность ДНК опухоли, выяснить драйверные мутации — то есть те, которые запустили злокачественный процесс и теперь могут быть мишенью для таргетной терапии — и даже визуализировать весь кариотип (хромосомный набор).

Под стрелкой слева — слияние красного и зеленого сигнала — свидетельство о слияния генетического материала хромосом 9 и 22 с образованием химерной филадельфийской хромосомы.

Кроме того, в полном исследовании обязательно определяют микросателлитную нестабильность (MSI, microsatellite instability) — нарушение в работе механизма репарации ДНК, которые приводят к быстрому накоплению мутаций в клетках. Этот фактор позволяет делать прогноз по поводу дальнейшего течения заболевания.

После получения профиля опухоли — начинается его анализ

Специальные программы обрабатывают полученные результаты и составляют рекомендации автоматически. Но затем эти рекомендации обязательно вручную курируются командой экспертов. В анализе участвуют генетики, биоинформатики, , иммунологи и химиотерапевты. На этом этапе обязательно происходят уточнения и дополнения.

В итоге, в первой части отчета прописаны все найденные мутации в опухоли пациента, и таргетные препараты, которые будут наиболее эффективны в данном случае. Указана таргетная терапия, одобренная для данного типа опухолей с обнаруженными мутациями, и таргетная терапия, которая одобрена для лечения других типов рака с теми же мутациями. У нас в практике были случаи, когда назначались препараты именно второго порядка, — и хорошо действовали.

Далее сотрудники лаборатории проводят огромную работу по мониторингу научных исследований, которые могут быть значимы в случае с данным пациентом.

Во второй части отчета находится обзор существующих на тот момент исследований с подробными данными о частоте встречаемости данной мутации, о действии разных препаратов и о возможности использовать тот или иной вид таргетной терапии при выявленных мутациях. Это помогает составить хотя бы приблизительный прогноз для пациента.

В третьей части отчета собраны актуальные клинические исследования, в которых пациент может принять участие, чтобы получить экспериментальное лечение. Это самый последний запасной способ, но знать о нем все подробности — полезно для спокойствия пациента.

Отчет получается довольно увесистым — 30 страниц захватывающего чтения

Кому это нужно?

В этом случае исследование и дает нам понимание, какой препарат будет эффективен против данной опухоли, именно с этим набором мутаций. Назначение такого препарата позволяет выиграть главный для онкопациента ресурс — время.

Проблемы методики

Опухоли неоднородны. Они состоят из разных клеток, которые могут отличаться весьма значительно. И, например, в 80% клеток опухоли мутация определенного гена присутствует, а 20% клеток поделились с другим распределением хромосом — и остались немутировавшими. Да, мы назначаем препарат по результатам теста, и против 80% опухолевых клеток он сработает эффективно, но для оставшихся 20% нужно будет придумывать другое лечение.

Некоторые виды рака гетерогенны, например, РМЖ. А некоторые опухоли, такие как саркомы, напоминают по структуре винегрет. Это затрудняет и диагностику, и лечение: нельзя заранее узнать, в какой части опухоли какие клетки, сколько их видов, как сильно они отличаются. И нельзя, грубо говоря, взять 10 образцов из разных мест опухоли — по ним придется сделать 10 отдельных генетических исследований.

До 30% таргетных и иммунопрепаратов в России назначается без соответствующего обоснования — без исследований генетики опухоли. И часть этих лекарств оказывается пустой тратой средств бюджета и денег пациента, потому что назначать таргетное лечение без понимания генетики опухоли — это рулетка: зарегистрировано более 600 препаратов. Например, для рака молочной железы есть пять протоколов лечения, в зависимости от мутации гена HER2/Neu.

В западной медицине определение генетического профиля опухоли уже становится стандартом лечения. Для российских онкопациентов тестирования — все еще редкий случай, к сожалению — для бюджетной медицины это пока дорого. Но есть надежда, что все изменится к лучшему. Если сейчас оно стоит 600 тыс. руб., то 5 лет назад стоило больше миллиона — технология становится все проще и совершеннее, а, значит, популярнее и доступнее. Здесь время работает на нас.

Поэтому мало просо сделать генетический тест, нужно уметь понять результаты и сделать верные выводы. Мы с коллегами чаще всего сначала изучаем отчет сами (бывает, приходится посидеть над ним дома, в тишине после работы) — а потом еще и собираем консилиум, принимаем коллегиальное решение.

Но хорошие истории пациентов, честно говоря, всегда мотивируют лучше всего.

Сейчас у нас есть пациентка, 48 лет, с рецидивирующей глиобластомой (агрессивная опухоль мозга). К нам она попала после того, как прошла две линии терапии в государственном онкоцентре. Там все делали правильно, проводили лучевую терапию и назначали таргетный препарат, но опухоль все равно вернулась. Женщине отвели полгода жизни.

Мы предложили ей полное тестирование. Да, оно стоит 600 тыс. рублей, сокращенный вариант, за 250, в ее случае не подошел — нужно было расширенное тестирование, с максимально полным набором мутаций.

Но по результатам обследования назначили ей препарат, который предназначен обычно для лечения немелкоклеточного рака легкого. Он эффективен против опухолей с мутацией EGRF — у нашей пациентки глиобластома была именно с этой мутацией.

Женщина ходит к нам лечиться и наблюдаться уже 4 года. Это в 5 раз дольше, чем при стандартной терапии. Причем, она самостоятельна, живет эти 4 года обычной жизнью, ходит на работу и собирается дождаться внуков.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папирусах, датированных XVI веком до нашей эры. В настоящее время РЖ занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксимальной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ заметно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, причем кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухолями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологическая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообразие молекулярного патогенеза данного заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Заболеваемость и смертность

К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологических патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интестинальной формы РЖ. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к снижению, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не сколько увеличивается. Заболеваемость раком желудка, особенно его интестинальной разновидностью, характеризуется примерно 10 кратными географически ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, население Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени.

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5 летняя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность вы явления заболевания играет критическую роль в формировании прогноза. В частности, в Европе и других индустриально развитых странах, для которых характерен не плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся излечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная с 1960 х гг. практикуется эндоскопический скрининг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по праву можно считать уникальным достижением системы здравоохранения.

Рак желудка представляет пример новообразования, вызываемого особенностями стиля жизни и поддающегося профилактике. К наиболее известным факторам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.

Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов. Причастность данного микроорганизма к возникновению рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 6- 90% РЖ развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori.

Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не является фатальным состоянием. Напротив, степень увеличения вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (на пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок).

Рис. 1. Возможные исходы инфицирования Helicobacter pylori.

Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и фактора ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе своего генома цитотоксин-ассоциированный ген A ( cytotoxin associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт этого гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воздействуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоптоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимодействия запускаются MAP-киназные каскады, ассоциированные с передачей пролиферативных сигналов, а так же провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов.

Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множества ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин связывающего EGF подобного фактора роста (HB EGF, heparin binding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF A, vascular endothelial factor A) и т.д. Продукция этих полипептидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу.

Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отношении отдалённых последствий разрушения веками сложившегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori.

Другие факторы риска

Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканцерогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников.

Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объясняется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протективным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай.

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

Рак желудка развивается вследствие совокупности активации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), мутации в гене р53) являются относительно неспецифическими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опухолях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K-sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимущественно в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекулярных аномалий несколько различается между интестинальными и диффузными опухолями, хотя для большинства известных мутаций подобная разница представляется несколько условной.

Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкиназой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случаев. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибиторов данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10-15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. Подобное наблюдение яви лось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител – препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2 позитивной формой рака желудка.

Практически все опухоли отличаются активацией си стемы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ан гиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), ко торый уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкс прессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом забо левания [22]. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку клинической эффективно сти по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангио генная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания.

В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген K sam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибро бластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузного РЖ. Терапевтические ингибиторы K-sam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание исследователей в связи с достаточно неожиданным открытием: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молочной железы, причём обнаруженная ассоциация характеризуется уникальной межлабораторной воспроизводимостью.

В ряде интестинальных опухолей желудка наблюдаются точковые активирующие мутации в гене KRAS. Этот ген является передатчиком сигнала с поверхностных протеинкиназных рецепторов (EGFR, HER2) к ядру. В случае активации KRAS клетка приобретает независимость от стимуляции мембранных рецепторов. Мутации в гене KRAS коррелируют с резистентностью опухолей толстой кишки и лёг кого к терапии ингибиторами EGFR, однако для рака желудка подобные исследования пока не проводились. Потенциальный интерес представляют данные, свидетельствующие о причастности к гастроканцерогенезу активации гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепатоцитов. В интестинальных опухолях желудка часто наблюдается повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (COX2); ингибитор этого фермента – препарат целекоксиб – широко используется для лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Нарушения супрессорных генов

Одним из наиболее известных генов супрессоров является ген р53. Он выполняет множество различных функций. В частности, продукт гена р53 участвует в распознавании химических повреждений ДНК. В случае нарушения структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки, отвечающим за репарацию (восстановление) ДНК. При невозможности репарации ДНК клетка совершает суицид, направленный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней представляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17.

Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метилированием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК – цитозин – может существовать как в метилированной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях соответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть сопряжён с инактивацией генов мисматч репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI). Примечательно, что MSI позитивные опухоли характеризуются относительно неплохим прогнозом. Метилирование также может подавлять экспрессию гена рецептора ретиноевой кислоты (RARβ), регуляторов клеточного цикла, генов семейства RUNX и т.д. Не исключено, что существенную роль в индукции аномального метилирования цитозинов играет инфекция Helicobacter pylori.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, расположенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, участвующую в формировании межклеточных контактов. По мимо этого, E-кадхерин играет роль в процессах переда чи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей.

Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно-доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина детей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми. Пенетрантноcть (вероятность фенотипического проявления) мутаций CDH1 достаточно высока – она достигает 75-95%. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопическое обследование желудка на предмет ранней диагностики РЖ, а в исключительных случаях – рассматривать вопрос о профилактической гастрэктомии. Видимо, дефекты гена CDH1 объясняют не более одной трети случаев наследственного рака желудка.

Таблица 1. Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Читайте также: