Подмышечная лимфодиссекция при меланоме

+7(925)191-50-55

Если в образцах тканей, полученных при биопсии ближайших к меланомной опухоли лимфатических узлов, в частности во время операции Santinel (забор материала из сторожевого (сигнального) лимфоузла), обнаруживаются злокачественно-перерожденные клетки, доктора рассматривают вопрос о необходимости выполнения лимфодиссекции, т.е. удаления пораженных онкопроцессом лимфоузлов.

Данное хирургическое вмешательство проходит под наркозом и требует пребывания пациента в клинике на протяжении нескольких дней (продолжительность госпитализации устанавливается индивидуально).


Сложность и объем операции, а также связанные с ней рискии осложнения зависят от того, какая именно группа лимфоузлов подлежит резекции. К примеру, если местом локализации первичной меланомной опухоли является нога, то разрез производится в районе паха, если рука – в подмышечной впадине на стороне, соответствующей поражению.

Шейные лимфоузлы иссекают в том случае, если меланома возникла на голове (в т.ч. на коже лица) или на шее. Перед процедурой доктор обязательно во всех деталях рассказывает больному, чего стоит ожидать после хирургического вмешательства в конкретной ситуации.

После операции для обеспечения адекватного оттока жидкости, скапливающейся вблизи операционной раны, на месте разреза устанавливают специальную тоненькую трубочку. Снимают дренажную систему, как правило, спустя несколько дней. Скобы и стежки удаляют через 10-14 суток, иногда доктора используют саморассасывающиеся нити.

В соответствии с показаниями пациентам после операции назначается инфузионная терапия, направленная на восполнение ОЦК, восстановление обмена веществ и т.д.

В течение первых дней, а иногда и дольше после выполненной лимфодиссекции возможны болезненные ощущения и дискомфорт в зоне проведения операции. Некоторые пациенты предъявляют жалобы на боли и скованность в плече после удаления подмышечных лимфоузлов, кроме того после подмышечной лимфодиссекции, как, к слову, и после паховой, может наблюдаться отек руки/ноги на прооперированной стороне (так наз. лимфедема, или лимфостаз), связанный с нарушением лимфооттока от периферических лимфатических сосудов и сопровождающийся расстройствами трофики кожных покровов.

Здесь следует отметить, что на сегодняшний день уже существуют эффективные мероприятия по уменьшению выраженности подобных лимфатических отеков и по предупреждению заражения.

К числу недостатков операции по иссечению лимфоузлов можно также отнести образование шрамов на коже, которые сейчас благодаря передовым техникам оперирования и современным расходным материалам со временем становятся едва заметны.

Если во время хирургического вмешательства докторам не удается выполнить резекцию всех вовлеченных в злокачественный онкопроцесс лимфоузлов, пациентав целях минимизации вероятности рецидива болезни направляют на радио-и/или химиотерапию.

Неоспоримым преимуществом лимфодиссекции при меланоме считается возможность контролировать диссеминацию опухолевых клеток по лимфатическим путямв целях профилактики распространения онкопатологии на другие части тела. К тому же она помогает избавить пациента от болей, обусловленных растущими в этих лимфоузлах вторичными опухолями (метастазами). Вот почему не смотря на возможные побочные эффекты данную методику весьма широко применяют и по сей день.

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

+7(925)191-50-55 - европейские протоколы лечения в Москве

О меланоме лимфатических узлов говорят, когда меланома пускает метастазы в лимфатическую систему. Опухолевые клетки распространяются из первичного очага меланомы по лимфатическим сосудам, похожим на кровеносные. Таким образом, начинают поражаться лимфатические узлы, располагающиеся в области шеи, над ключицами, в паху и подмышечных впадинах. Лимфатическое поражение при меланоме значительно ухудшает прогностические данные. Попадание злокачественных клеток в лимфоток приводит к тому, что рак начинает поражать всё новые и новые органы, ткани, системы. Диагностика и лечение заболевания проводится докторами онкологами.

Меланома – это злокачественное новообразование, состоящее из меланоцитов. Течение меланомы часто скрытое, вплоть до стадии появления метастазов. Именно по этой причине злокачественные опухоли данного вида часто становятся причиной смерти больных. Патологические образования могут возникать на разных частях тела и поражают преимущественно кожный покров. Однако могут формироваться и на слизистых оболочках, а также глазных яблоках. На теле человека множество родинок, но не все они являются опасными. Меланома развивается из пигментного новообразования (невуса). Такие родинки имеют неправильную форму и быстро увеличиваются в размере. Распространенность меланомы – 6:100000.


Причины возникновения

Возможными причинами возникновения заболевания кожи меланомы могут быть:

  • воздействие ультрафиолета;
  • генетическая предрасположенность;
  • травматизация родинок;
  • гормональные перестройки.

Опухоль при меланобластоме метастазирует в лимфоузлы чаще у пожилых и ослабленных пациентов, однако, остальные возрастные группы больных также подвержены риску распространения метастазов.

Меланома может распространяться по организму гематогенным путем (по кровеносным сосудам) и лимфогенным. При втором варианте злокачественные клетки накапливаются в лимфатических узлах, разрастаются, становятся больше в диаметре. Первые лимфоузлы, которые поражают метастазы, в медицинской практике называют сторожевыми. Они могут располагаться в любой части тела, что зависит от локализации первичного очага рака.

Виды и степени

Меланома кожного покрова начинает метастазировать на третьей стадии развития.

Распространенность опухолевого процесса доктора обозначают буквой N в сочетании с цифрой:

  1. N0 – поражение лимфатических узлов отсутствует.
  2. N1 – новообразование поразило один близлежащий лимфатический узел.
  3. N2 – обнаружено поражение двух и более регионарных и сторожевых лимфоузлов.
  4. N3 – поражению подверглись дальние лимфоузлы, например, при меланоме головы происходит поражение паховых лимфоузлов.

Существует еще одна классификация, которая, помимо буквы N, содержит строчную букву:

  • Na – злокачественный процесс уже выявлен в лимфоузлах, но увидеть его можно только с помощью микроскопа;
  • Nb – раковые клетки достигли большого размера, а их наличие уже определяется при проведении тестов;
  • N2c – злокачественные клетки находятся в лимфатических каналах около новообразования, но в сами лимфоузлы еще не проникли.

Меланома может метастазировать даже после проведения операции по иссечению новообразования. Несмотря на то что опухоль удаляется с частью здоровых тканей (отступая несколько сантиметров), она очень часто рецидивирует, и этого не могут предотвратить даже химическая и лучевая терапии. Меланома, удаленная на второй A стадии, возвращается в пятнадцати – тридцати процентах случаев. Если новообразование удалялось на второй B и C стадиях, то оно рецидивирует в сорока и семидесяти процентах случаев соответственно.

Симптомы

При появлении метастазов меланомы в лимфоузлах первым делом происходит увеличение размеров узлов, расположенных недалеко от первичного очага. Большой размер метастазов приводит к тому, что лимфоузлы становятся чрезмерно плотными, срастаются между собой и с окружающими тканями.


Больной резко теряет в весе, становится слабым, происходит развитие анемии, возникают головные боли и гипертермия. Могут присутствовать и дополнительные признаки, такие как мигрень, невроз, частые ОРВИ, воспалительные процессы кожных покровов.

Диагностика

  • рентген пораженной области;
  • биопсию сторожевых лимфоузлов для проведения гистологии;
  • тонкоигольную аспирационную биопсию;
  • ПЭТ (позитронно-эмиссионную томографию);
  • КТ (компьютерную томографию);
  • МРТ (магнитно-резонансную томографию);
  • УЗИ (ультразвуковое исследование);
  • лимфосцинтиграфию;
  • анализ крови на онкомаркеры.


После диагностических мероприятий больной направляется на лечение в онкологическое отделение.

Методы лечения

Меланома лимфоузлов является злокачественным заболеванием, требующим лечения в неотложном порядке. Методов терапии может быть несколько. Если новообразование на коже имеет локальную форму, то доктор удаляет его, захватывая небольшой участок окружающих здоровых тканей, а также ближайшие группы лимфатических узлов. Если метастазы обнаруживаются в лимфоузлах, проводится их радикальное удаление. При регрессе меланомы проводится расширенное оперативное вмешательство, но оно не дает большого шанса на благоприятный прогноз. На последней стадии адъювантная терапия меланомы состоит из химиотерапии и облучения.


Кроме стандартной операции, существуют и другие методы лечения данной патологии:

  • Лимфодиссекция – наличие клеток в лимфатических узлах служит показанием к удалению не только самих лимфоузлов места локализации, а и сосудов, жировых и других тканей конкретной лимфоидной структуры.
  • Лучевая терапия – облучение ионизирующей радиацией проводится для того, чтобы опухоль прекратила развитие. Облучение также может применяться на последней стадии онкопатологии, чтобы уменьшить выраженность симптоматики и облегчить состояние больного.
  • Химиотерапия – применяется для уменьшения новообразования до пятнадцати процентов от изначального размера, а также уменьшения клинической картины. После химиотерапии практически всегда возникают такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, облысение, угнетение иммунной системы, потеря веса. Доктора подбирают лекарства для уменьшения побочного действия химиопрепаратов.
  • Иммунологическая терапия – при помощи иммунотерапии доктора активизируют работу иммунитета, что улучшает прогностические данные.

Комплексное лечение помогает уменьшить метастазирование в лимфоузлы на сорок процентов. При опухоли последней стадии оперативное вмешательство не проводится. Таким больным назначается паллиативная терапия, состоящая из приема химических препаратов, облучения, наркотических обезболивающих препаратов.

Реабилитация

После оперативного вмешательства больной должен посещать доктора ежеквартально первые два года, а следующие десять лет – дважды в год.


На каждом приеме онколог оценивает состояние кожных покровов и лимфоузлов больного. В зависимости от того, на какой стадии была проведена операция, могут назначаться и другие методы обследования. В реабилитационный период пациенту назначается специальная диета, иммуностимуляторы и другие необходимые препараты.

Важно, чтобы больному была оказана психологическая поддержка родными или специалистами.

Прогноз и профилактика

Если метастазы меланомы обнаружены в одном лимфатическом узле, прогноз для больного составляет сорок три процента. Если поражен не один лимфоузел, через 5 лет болезнь возвращается в семидесяти пяти процентах случаев. При паллиативном лечении четвертой стадии онкопатологии больные, как правило, погибают в течение полугода или чуть больше. После проведения операции онкологическое заболевание чаще рецидивирует у мужчин, нежели у женщин.

Предотвратить появление метастазов меланомы в области лимфатических узлов можно при своевременном диагностировании болезни.


Уберечься от возникновения первичных очагов рака на коже помогут:

  1. Ведение здорового образа жизни (правильное питание, отказ от вредных привычек).
  2. Ограничение воздействия на кожу ультрафиолета (солнечных лучей и загорания в солярии).
  3. Избегание воздействия на кожу агрессивных веществ и химикатов.
  4. Предотвращение травматизации кожных покровов и родинок.

Чтобы раньше выявить наличие патологии на коже и обратиться к доктору за лечением, не стоит пренебрегать периодическим самостоятельным осмотром. Если на теле обнаружатся родинки или родимые пятна неправильной формы, которые увеличиваются в размерах или болят, необходимо сразу же посетить дерматолога или онколога.

Обзор методов адъювантной терапии меланомы, короткая история лечения и пара советов по проведению инфузий (капельниц) препаратом Опдиво (ниволумаб).

**Пару ссылок я заменил на свои, т.к. есть у меня аналогичные материалы.

Учитывая крайнюю разрозненность данных в вопросах иммунотерапии меланомы и создаваемая этой разрозненностью несистемность подхода, с которыми пришлось столкнуться при прохождении лечения моей супругой Ольгой как по месту жительства, в Областном онкологическом диспансере г.Владимира, так и при консультациях в других лечебных учреждениях, посчитал необходимым произвести литературный обзор по современному состоянию проблемы. Кроме того, небольшое число случаев применения блокаторов PD-1 в России, особенно на периферии, делает каждого пациента предметом наблюдения.

С пониманием приму критику публикации, поскольку не являюсь онкологом, однако специальность анестезиолога-реаниматолога многопрофильного стационара предполагает широкий спектр пациентов, в том числе с онкопатологией, что требует постоянного изучения и этого раздела медицины. Итак, начнём.

Применение иммунотерапии опухолей – современное бурноразвивающееся направление в онкологии, всё больше перехватывающее лидирующие позиции у традиционных методов химиотерапии опухолей.

Иммунотерапевтическое лечение меланомы начало активно развиваться в нашей стране в 90-е годы с появлением интерферонов зарубежного, а позднее и отечественного производства. Но ни один из ранее применяемых методов лечения, не смотря на множество проведенных исследований, не увеличивал значимо выживаемость в поздних стадиях заболевания (У.Шарфман. Меланома. М.-2014).

Двухтысячные годы отметились в терапии меланомы появлением двух направлений лечения: BRAF-таргетной терапии и иммунотерапии моноклональным антителами.

Первое направление предполагает выявление у пациента с меланомой мутации BRAF-гена, с последующей возможностью применения таргетных препаратов для лечения в том числе отдаленных метастазов. В последних рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Netvork) от августа 2016 г., проводимой на базе 25 крупнейших онкоцентров США, рекомендуется следующие комбинации ингибиторов BRAF/MEK для лечения метастатической меланомы: траметинибом/дабрафенибом или с вемурафенибом/кобиметинибом либо применение одного ингибитора BRAF – дабрафениба или вемурафениба.

Второе из направлений – применение моноклональных антител, первоначально развивалось как альтернатива химиотерапии меланомы. В настоящее время препараты данной группы немногочисленны: это Ипилимумаб (Ервой), Пембролизумаб (Кейтруда) и Ниволумаб (Опдиво).

Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Блокируя тормозные сигналы каскада CTLA-4, Ипилимумаб увеличивает количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Терапия Пембролизумабом связана с большей выживаемостью без прогрессирования и большей общей выживаемостью, в сравнении с Ипилимумабом.

Аналогично Пембролизумабу действует и Ниволумаб. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. Принципиальная разница между препаратами, на сколько свидетельствует доступная литература, состоит в их токсичности. Ниволумаб переносится пациентами легче. С ниволумабом наблюдалось меньшее количество побочных эффектов, связанных с лечением 3/4 (TRAE); 3/4 TRAE имели место у 14% пациентов, получавших ниволумаб и у 46% пациентов на ипилимумабе (ESMO, 2017).

NCCN от августа 2016 года монотерапию ипилимумабом не рекомендуют, поскольку недавнее исследование CheckMate 067 продемонстрировало более низкую эффективность этого варианта лечения в сравнении с применением ингибиторов PD-1 или комбинации ниволумаба с ипилимумабом.

С 2016 года Ервой и Кейтруда, а с 2017 и Опдиво, официально зарегистрированы в России и стали доступны в том числе для коммерческого использования, о чем официально объявлено на сайтах производителей всех трех препаратов Бристол-Майерс Сквибб, Merck & Co. Отмечу, что в настоящее время ведутся отечественные разработки блокатора PD-1.

Подводит итог совсем свежая публикация. MADRID, Испания – 13 сентября 2017 г. – Опдиво (ниволумаб) демонстрирует больший клинический эффект и превосходную безопасность по сравнению с Ервоем (ипилимумабом) у пациентов с полностью удаленной на поздней стадии меланоме с высоким риском рецидива, согласно результатам третьей фазы испытаний CheckMate 238, озвученными на 42-м конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). И ни слова об интерфероне!

Ну а теперь последовательно наш клинический случай.

В 2011 году Ольга заметила изменения родимого пятна на переднемедиальной поверхности левой голени. При обращении в онкодиспансер г.Владимира онкологом произведена игольная биопсия (. ), полученный материал отдан на гистологию, диагностирована меланома. Через 3 недели оперирована, меланома удалена широким иссечением.

Результаты гистологического исследования: толщина по Бреслоу 1,3 мм. Уровень по Кларку III. Не выявлено изъязвления. Нет признаков регресса. Количество митозов 2 на 1 мм². Лимфо-сосудистая инвазия не идентифицирована. Микросателлиты отсутствуют. Минимальное расстояние до боковой границы 0.4 мм, до глубокой границы 1,2 мм. (это уже пересмотренная в Израиле гистология прим Дядя Вадик)

Исследование на BRAF-мутацию: идентифицирована мутация V600E1 в гене BRAF, что ведет к замещению валина аспартатом (последние два слова мне не совсем понятны, т.к. я человек тёмный прим Дядя Вадик).

Биопсия сторожевого лимфоузла не проводилась и не была рекомендована, что является обычным для России, и не приемлемо за рубежом (это тема отдельного обсуждения).

После операции рана зажила вторичным натяжением. Рекомендованное наблюдение, включавшее МРТ малого таза и брюшной полости, КТ грудной клетки, УЗИ лимфоузлов и послеоперационного рубца выполнялись регулярно. Настораживающих данных не было.

Тем не менее, в июне 2017 г. больная самостоятельно выявила увеличенный узел в паховой области. Выполнено удаление лимфоузла, результаты гистологии следующие: метастатический очаг меланомы 12 мм, демонстрирующий внеузловое распространение. Иммуногистохимия подтвердила неутешительные данные: HMB 45 и Melan A положительные (подтверждают диагноз), пролиферативный индекс Ki в метастатическом очаге 50%.

Проведенная КТ всего тела с контрастированием, включая МСКТ головы, выявило метастатический узел в проекции подвздошных сосудов слева. Других изменений обнаружено не было. УЗИ лимфатичских узлов подколенной ямки и паховой области измененных узлов не выявило.

Было принято решение об оперативном лечении. В клинике ASSUTA, Тель-Авив профессором Х.Гутманом 28.07.17 выполнена радикальная подвздошно-паховая диссекция слева. Подробный протокол операции приводить не будем – если кого-то заинтересует, выложу в виде скана. Установлены 2 дренажа, которые должны быть удалены при количестве отделяемого менее 30 мл 2 суток подряд.

Результаты послеоперационной гистологии: Наиболее крупный лимфоузел экстенсивно поражен метастатической меланомой. Нет признаков перинодулярного распространения. Остальные лимфоузлы без метастазов.

Рекомендовано пройти консультацию онколога по адьювантной терапии. Консультированы профессором Я.Шехтером, рекомендовавшим следующие варианты:

  • Адъювантная терапия препаратами TAF (TAFINLAR) / MEK (MEKINIST), базирующаяся на результатах клинических испытаний , продемонстрировавших преимущества в 50% в сравнении с контрольной группой. Учитывая отсутствие других очагов по результатам КТ в нашем случае, процент преимущества не столь высок.
  • Лечение препаратом OPDIVO на протяжении года, базирующееся на испытании 238 , из расчета 3 мг лекарственного вещества на 1 кг веса (3мг на 90кг массы тела соответствует оффицинальной дозе 280мг). Интервал между инфузиями – две недели.
  • Профилактическое лечение препаратом IPILIMUMAB, который уже утверждён FDA – не рекомендуется ввиду токсичности.
  • Возможно участие в клиническом испытании компании BMS, которое начнётся в сентябре.
  • Наблюдение, в план которого входит ПЭТ-КТ через 3 месяца лечения.

Терапию следовало начинать после удаления дренажей и не позднее 7 недель с момента операции. Дренажи последовательно удалены к 10.09.2017г.

И вот здесь мы столкнулись с трудностями в получении иммунотерапии Опдиво (Ниволумаб), связанными с российской действительностью. В настоящий момент получить препарат от онкодиспансера г.Владимира не удалось.

Тут надо сделать уточнение: сие есть не российская действительность — это общемировая действительность, ибо на сегодняшний день (октябрь 2017г) протоколов ни по Опдиво, ни по Тафинлару с Мекинистом еще нет и в FDA данные методы адъювантной терапии не зарегистрированы. Результаты КИ есть, а регистрации еще нет.

Во-первых, всю дозу препарата рекомендовано растворить до получения концентрации 1-10 мг/мл, и произвести инфузию в течении 1 часа. Препарат термолабильный, хранение его после растворения ограничено. Не смотря на такие четкие рекомендации, ряду пациентов инфузия производится в течении 2,5 и более часов, о чем они рассказывают в своих постах. Учитывая реалии современной российской медицины, если нет возможности у персонала стоять рядом и контролировать темп инфузии – можно воспользоваться регулируемой гравитационной системой, как это было у нас, или инфузионными насосами.

Во-вторых, остается открытым вопрос о применении инфузионных фильтров. Часть пациентов отмечают субъективно меньший уровень побочных реакций при применении фильтров. В инструкции к препарату отмечена совместимость с полиэфирсульфоновыми (размер пор 0,2-1,2 мкм) и нейлоновыми фильтрами (0,2 мкм). Мы применяли фильтр 0,2 мкм с минимальным остаточным объемом. Но и здесь кроется подвох – представитель одного из медицинских центров уверял, что Опдиво не требует применения фильтров, в отличии от Кейтруды. Оставим это утверждение на его совести, и всё же будем следовать инструкции.

Не встретил в литературных данных упоминания лабораторного контроля проводимой терапии. Стандартный контроль картины крови и биохимии был нами выполнен до и после инфузии, значимых отклонений не отмечено. Как и нет в литературе точных сроков адьювантного лечения. Опираясь на опыт применения интерферона, указанный в отечественных рекомендациях, этот срок 11-12 месяцев, что и рекомендовал Яков Шехтер.

Я благодарю Ивана Анатольевича за предоставленный материал и желаю супруге полного выздоровления.


Меланома Биопсия сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) является рутинной диагностической процедурой при меланоме кожи. Прогностическое значение для появления микрометастазов в регионарных лимфатических узлах имеют толщина опухоли по Breslow, ее изъязвление, уровень инвазии по Clark IV-V, возраст больного. От наличия или отсутствия метастазов в СЛУ зависит прогноз заболевания, в связи с чем этот критерий включен в современную классификацию меланомы кожи. Вопрос о необходимости выполнения регионарной лимфодиссекции у больных с микрометастазами меланомы в лимфатических узлах до настоящего времени остается дискутабельным и требует дальнейшего исследования.

Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, развивающуюся из меланоцитов и характеризующуюся лимфогенным и гематогенным метастазированием. Наиболее часто заболевание прогрессирует, поражая лимфатические узлы: опухоли, расположенные на туловище, метастазируют в лимфатические узлы с частотой 67-87,7%, а меланомы других локализаций - с частотой 39-46%. Появление гематогенных метастазов без этапа поражения лимфатической системы - относительно редкое явление, которое встречается в 8 до 10% случаев.

Целесообразность профилактической лимфодиссекции обсуждалась на протяжении многих лет. В ряде исследований 70-80 годов было показано преимущество ее выполнения, однако эти исследования были ретроспективными и не учитывали ряд прогностических факторов. Следует отметить, что в двух исследованиях (Duke University, 1983, и Sydney Melanoma Unit, 1985) вначале было сообщено о преимуществе профилактической лимфодиссекции для меланомы средней толщины, однако через 10 лет эти данные были опровергнуты самими авторами.

В 90-х годах были опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по изучению влияния профилактической лимфодиссекции на общую выживаемость больных меланомой кожи. Ни одно из этих исследований не показало преимущество ее выполнения. Однако в одном из них (WHO-14) было продемонстрировано повышение общей выживаемости больных, подвергшихся профилактической лимфодиссекции, у которых были обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах, по сравнению с больными, которым была выполнена отсроченная (терапевтическая) регионарная лимфодиссекции после появления клинических признаков метастазирования. Эти данные свидетельствовали в поддержку так называемой концепции биопсии сторожевого лимфатического узла (СЛУ) как идеального метода стадирования меланомы кожи и гипотезы о потенциальном влиянии на общую выживаемость путем выполнения регионарной лимфодиссекции у больных с метастазами в СЛУ.

В 1977 году Е. Holmes сообщил об успешном применении предоперационной лимфосцинтиграфии для идентификации регионарных лимфоузлов у 32 больных меланомой кожи. Во время исследования на лимфосцинтиграммах отмечалось накопление изотопа в одном или нескольких лимфатических узлах, которые получили название сторожевых. Было высказано предположение, что так как СЛУ является первым регионарным лимфоузлом, получающим лимфу от первичной опухоли, то в него в первую очередь попадают опухолевые клетки при распространении по лимфатическим путям. Следовательно, биопсия СЛУ может быть использована для оценки поражения всего регионарного лимфоколлектора.

Следующим шагом явилось внедрение в практику портативного гамма-сканера для интраоперационного поиска СЛУ, который был описан J.C. Alex в моделях на животных. Клиническое использование данного метода было представлено в 1994 году R. Essner с соавт. Обществу хирургов-онкологов. При этом предоперационная лимфосцинтиграфия осуществлялась при помощи стационарного гамма-томографа, а интраоперационный поиск СЛУ при помощи портативного гамма-сканера. Важным преимуществом метода явилась возможность определять расположение СЛУ непосредственно через кожу. Кроме того, стало возможным контролировать локализацию узла при разрезе тканей, а также удостоверится, что удален действительно СЛУ по степени накопления в нем радиофармпрепарата, определяемого гамма-датчиком.

В настоящее время для идентификации СЛУ используется радиологический метод, как самостоятельно, так и в сочетании с красителем. Использование красителя позволяет обнаруживать СЛУ в 82-87% случаев, а комбинированное использование красителя и радиоизотопа - в 99%.

Биопсия СЛУ показана большинству пациентов с первично-локализованной меланомой кожи. Прогностическое значение для появления метастазов опухоли в СЛУ имеют толщина опухоли по Breslow, ее изъязвление, уровень инвазии по Clark IV-V, возраст больного.

Вторым по значимости прогностическим фактором является изъязвление первичной опухоли. В частности, у больных с изъязвлением меланомы микрометастазы в СЛУ выявляются в 30-35% случаев. Уровень инвазии по Clark на протяжении многих лет рассматривался как независимый прогностический фактор. Рядом исследований показано, что при IV-V уровне инвазии по Clark поражение СЛУ имеет место у 20-25% пациентов.

Важным прогностическим фактором для развития регионарных метастазов является возраст больного. Интересно, что увеличение возраста характеризуется снижением частоты поражения регионарных лимфатических узлов и повышением частоты поражения внутренних органов и ассоциируется с худшим прогнозом в отношении общей выживаемости. Таким образом, у пациентов старше 50 лет частота поражения регионарных лимфатических узлов, в т.ч. сторожевых, достоверно снижается по сравнению с пациентами молодого возраста, и при этом увеличивается риск возникновения отдаленных метастазов.

Кроме того, в некоторых публикациях показано, что митотический индекс >0, отсутствие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, мужской пол, регрессия первичной опухоли также повышают риск развития метастазов в СЛУ.

Однако данные этих исследований зачастую противоречивы. К примеру, S.C. Раек, изучив данные 910 больных, подвергшихся биопсии СЛУ, считает, что прогностическое значение имеют толщина опухоли по Breslow, молодой возраст, ангиолимфатическая инвазия, митотический индекс и локализация опухоли в области туловища и нижних конечностей. В то же время L.L. Kruper, основываясь на данных исследования 628 пациентов, отмечает прогностическое значение только толщины опухоли по Breslow, опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и митотического индекса.

Многочисленные исследования, проведенные в этом направлении, не привели к изменению показаний к биопсии СЛУ. По мнению A. Cadili и К. Dabbs, это связано с их противоречивыми результатами, обусловленными отсутствием стандартизированного гистологического исследования СЛУ, что приводит к вариабельности измерений и техники рапортирования в различных клиниках. В частности, толщина опухоли по Breslow является наиболее объективной и точно выполнимой процедурой по сравнению с другими, поэтому данный показатель единственный отнесен к прогностическим факторам практически во всех исследованиях. В связи с этим авторы считают необходимым изучение относительных прогностических факторов в каждой клинике, где биопсия СЛУ является рутинной процедурой.

Техника выполнения биопсии СЛУ при меланоме кожи достаточно проста.

Накануне операции выполняется предоперационная лимфосцинтиграфия с использованием 99m Тс, который вводится интрадермально вокруг опухоли для идентификации регионарного лимфоколлектора и приблизительного местонахождения СЛУ внутри него. Коллоид изотопа фагоцитируется макрофагами внутри лимфатического узла. Это удерживает его в дренирующем узле и предотвращает его дальнейший пассаж по лимфатическим путям.

Лимфосцитиграфия выполняется непосредственно после введения РФП и через 2 часа после его введения. Динамическая лимфосцинтиграфия помогает отличить истинные СЛУ, в которые происходит непосредственный дренаж лимфы от первичной опухоли, от не-СЛУ, которые могут находиться радом. Предоперационная лимфосцинтиграфия также позволяет обнаруживать эктопические лимфатические узлы, которые обнаруживаются приблизительно в 5-10% случаев при локализации меланомы на коже конечностей, в 30-32% случаев при локализации на коже туловища и в 60% при меланоме кожи головы и шеи. Кроме того, лимфосцинтиграфия позволяет выявить больных, у которых отток лимфы происходит в 2 лимфоколлектора.

Выбор радиофармпрепарата является весьма важным. 99m Тс-серный коллоид имеет размер частиц от 100 до 4000 нм, что обуславливает медленную миграцию от места введения и затрудняет выполнение динамической лимфосцинтиграфии. 99m Тс-коллоид альбумин и 99m Тс-человеческий сывороточный альбумин являются более предпочтительными, так как достигают СЛУ в течение 20 мин у 97% больных и сохраняются в них на протяжении 24 часов, не распространяясь далее. 99m Тс-человеческий сывороточный альбумин быстрее распространяется от места инъекции и лучше определяется в путях лимфооттока, в то время как другие РФП дольше сохраняются в лимфоузлах и визуализируются в отсроченном периоде в большем количестве лимфоузлов, чем непосредственно после введения РФП.

Местонахождение СЛУ отмечается радиологом на коже пациента маркером. Следует отметить, что вследствие релаксации больного во время операции и его положения на операционном столе расположение СЛУ может не совсем точно совпадать с меткой на коже. Поэтому хирург должен уточнить локализацию узлов в операционной с помощью портативного гамма-сканера.

Непосредственно перед операцией пациенту интрадермально вокруг первичной опухоли вводится 1,0 мл красителя. Наиболее часто применяемыми являются Patent blue V и Isosulfan blue. Methylene blue считается менее эффективным и может вызывать некроз мягких тканей.

Во время операции в первую очередь широко иссекается меланома кожи, а затем выполняется биопсия СЛУ.

Оптимальным является использование красителя и радиоизотопа: датчик облегчает идентификацию окрашенных СЛУ и может идентифицировать СЛУ, которые не окрасились. Однако в настоящее время нет четкого представления об уровне радиоактивности в сторожевых и не-СЛУ. Некоторые исследователи считают, что уровень радиоактивности в СЛУ должен превышать уровень фона в 2 раза, другие полагают, что он должен превосходить его на 10%. McMasters с коллегами представили обзор данных, полученных в ходе Sunbelt Melanoma Trial: удаление всех окрашенных лимфатических узлов и всех узлов с уровнем радиоактивности, превышающим 10%, ассоциировалось с 0,4% ложноположительных результатов.

В связи с тем, что только 1% от введенной дозы РФП достигает СЛУ, близкое расположение первичной опухоли и регионарного лимфоколлектора может препятствовать эффективному использованию гамма-сканера, даже если она предварительно иссечена. Это особенно актуально для меланомы в области головы и шеи, где первичная опухоль и лимфоузлы близко расположены. Поэтому достаточно часто бывает трудно определить истинный уровень радиоактивности лимфоузла до его удаления: ex vivo уровень радиоактивности может быть в 2-3 раза выше, чем in vivo.

После удаления СЛУ рана в обязательном порядке повторно исследуется гамма-датчиком.

Биопсия СЛУ характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. В ряде исследований чувствительность метода оценивается как 100%, а специфичность — 97%: только у 1-3% больных с гистологически негативными СЛУ развились метастазы в регионарных узлах в течение 2 лет.

Микрометастазы в СЛУ, по данным разных авторов, определяют в 15-26% случаев. Один СЛУ находят у 59% больных, два - у 37%, три - у 3%. Среднее количество СЛУ колеблется от 1,3 до 1,8.

Биопсия СЛУ сопровождается небольшим числом осложнений: формирование серомы/гематомы (2,3- 5,5%), инфицирование раны (1,1-4,6%), лимфостаз (0,6- 0,7%), окрашивание мочи и длительный татуаж в месте введения красителя. Редко отмечается аллергическая реакция на краситель.

Сообщения о том, что биопсия СЛУ вызывает развитие транзитных метастазов, не были подтверждены. В 2006 г. были опубликованы данные проспективного рандомизированного исследования, которые доказали отсутствие влияния биопсии СЛУ на развитие транзитных метастазов. Среди 500 больных, которым выполнялось широкое иссечение опухоли, транзитные метастазы развились у 42 (8,4%) пациентов, а среди 769 больных, которым одновременно с иссечением опухоли кожи выполнялась биопсия СЛУ, транзитные метастазы были зафиксированы у 54 (7,0%) человек.

Гистопрепараты окрашиваются гематоксилином- эозином. В случае отрицательного результата проводится иммуногистохимическое исследование с использованием меланоцитарных маркеров (S-100, НМВ-45, Melan А). 90% меланом сопровождаются положительным окрашиванием S-100, однако он также окрашивает нейроны, меланоциты и дендритные клетки. НМВ-45 более специфичен, но менее чувствителен (70%), чем S-100. Melan А используется с подтверждающей целью. Наивысшей чувствительностью и специфичностью обладает коктейль из антител, включающий S-100, НМВ-45, Melan А и тирозиназу (PanMel+ (Biocare Medical, USA)), однако это дорогостоящая и технически более сложная методика.

Важность иммуногистохимического метода продемонстрирована в исследовании J. Gershenwald, в которое были включены 243 пациента с гистологически негативными СЛУ после рутинного окрашивания гематоксилином-эозином. У 27 (11%) из них в отсроченном периоде развились местные, транзитные, регионарные и отдаленные метастазы; у 10 (4,1%) развились метастазы в зоне предшествующей биопсии СЛУ. Пересмотр гистопрепаратов с использованием иммуногистохимического окрашивания S-100 и НМВ-45 показал наличие в СЛУ этих больных скрытых микрометастазов.

Наличие метастазов в СЛУ является важным прогностическим фактором (табл. 1). В 2002 г. в классификацию меланомы кожи American Joint Committee on Cancer (AJCC) введено понятие регионарных микрометастазов (обозначаются буквой а) и макрометастазов (обозначаются буквой b). Макрометастазы - это клинически и/или радиологически определяемые метастазы в регионарных лимфатических узлах, подтвержденные гистологически после выполнения терапевтической лимфодиссекции. Микрометастазы - это клинически и радиологически неизмененные лимфатические узлы, подтвержденные гистологически после выполнения биопсии СЛУ либо профилактической регионарной лимфодиссекции. Согласно классификации AJCC 2009 г., наличие микрометастазов в лимфатических узлах может подтверждаться иммуногистохимическим методом. В данной классификации микрометасгаз в 1 СЛУ классифицируется как N1 а, в 2 или 3 узлах - как N 2а (табл. 2,3).

Стадия

TNM

Общая 5-летняя выживаемость, %

Читайте также: