Почечно клеточный рак сорафениб

Таргетная терапия в лечении метастатического почечно-клеточного рака была недавно введена в урологическую практику. Препараты для этой терапии используются у очень ограниченного числа пациентов и только при светлоклеточной гистологии. Мы представляем случай применения сорафениба, мультикиназного ингибитора клеточной пролиферации и ангиогенеза опухоли, у пациента с метастатическим почечно-клеточным раком светлоклеточной гистологии. Мы обнаружили, что наши результаты отличаются от ранее опубликованных исследований, потому что саркоматоидная дифференциация в гистологическим ответе этого пациента была очевидна. В результате лечения был получен отличный ответ на сорафениб. Этот случай может быть доказательством того, что антиангиогенные агенты могут быть активны при любом гистологическом типе рака почки. Тем не менее, нет доступных данных, которые могли бы продемонстрировать длительность ответа и прирост выживаемости. [J Chin Med Assoc 2010;73(5):262–264]

Ключевые слова: метастазы, почечно-клеточный рак, саркоматоидная дифференциация, сорафениб

Введение

Сорафениб и сунитиниб, мультикиназные ингибиторы опухолевой пролиферации и ангиогенеза, как было показано, имеют некоторую активность в 2 двойных слепых, плацебоконтролируемых исследованиях у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР). Гистологический ответ у всех пациентов - светлоклеточный рак почки. В настоящее время нет исследований, показывающих, что сорафениб и сунитиниб также эффективны при метастатическом раке почки несветлоклеточного происхождения. Мы сообщаем о случае использования сорафениба у пациента с метастатическим раком почки и саркоматоидной дифференциацией.

История болезни

38-летний мужчина с метастатическим раком почки продемонстрировал прогрессирование заболевания после стандартной терапии интерлейкином-2 (ИЛ) и интерферон-α (ИФН-α). Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости показала опухоль левой почки 73˟65 мм и метастаз 15 мм с перифокальным отеком в теменной доле головного мозга. Мы также наблюдали несколько метастатических узелков в паренхиме обеих легких (рис. 1,3).

Рисунок 1: а – на компьютерной томографии до операции видна опухоль левой почки, б – компьютерная томография брюшной полости после операции

Рисунок 2: а – множественные метастазы в легких, б – после лечения метастазы отсутствуют

Рисунок 3: удаленная левая почка

Радикальная нефрэктомия слева была проведена в октябре 2005 года. Патогистологическая экспертиза показала светлоклеточный рак с диффузной саркоматоидной дифференциацией. Ядерная атипия по Фурману III. Патогистологическое стадирование – T3, хирургический край положителен. Инвазии в ЛУ и надпочечники не отмечено (рис. 4 и 5).

Рисунок 4: Светло-клеточный рак почки с саркоматоидной дифференциацией (окраска гематоксилин-эозин)

Рисунок 5: Метастаз в теменной доле головного мозга с перифокальным отеком

Послеоперационная лучевая терапия на область метастаза в головном мозге и перифокального отека была выполнена сразу после вмешательства. Поглощенная доза рентгентерапии этой зоны составила 30 Гр: 10 процедур по 3 Гр. В январе 2006 года наблюдался регресс размеров внутричерепной опухоли и отека. После этого пациент получал иммунотерапию ИЛ-2 и ИФН-α на протяжении 8 недель (20 МЕ/сутки, 3,5 дней в неделю ИФН-α и 72000 МЕ/кг ИЛ-2). К сожалению, во время осмотра после иммунотерапии ответа не наблюдалось, более того, в левой почечной ямке обнаружена новая опухоль.

Мы решили, что таргетная терапия сорафенибом - последний вариант лечения данного пациента. В апреле 2006 года, пациент начал лечение сорафенибом перорально в дозе 400 мг два раза в день в соответствии с рекомендациями Kroog и Motzer. Через 6 месяцев пациент был еще жив, КТ всего тела не показало клинической прогрессии. КТ брюшной полости и грудной клетки не выявлено метастатических очагов ни в левой почечной ямке, ни в паренхиме легких.

К сожалению, пациент умер из-за прогрессирования заболевания с множественными метастазами через 22 месяца после установки диагноза, не смотря на полный ответ с исчезновение всех опухолевых метастазов через 6 месяцев после начала терапии. Тем не менее, выживаемость в данном случае составила 22 месяца. У пациента был невыраженный подошвенно-ладонный синдром из-за токсичности препарата. Данное осложнение не нуждалось в дополнительной медикаментозной коррекции.

Обсуждение

ПКР является наиболее агрессивным и летальным раком мочеполовой системы, с более чем 40% онкоспецифической летальностью. К сожалению, для метастатического рака почки до сих пор не разработано надежного альтернативного лечения. В последнее время исследования в таргетной терапии, в том числе мультикиназное ингибирование и антиангиогенез, обнадежили врачей демонстрацией некоторой активности в лечении метастатического рака почки. В целом, преимущества выживания без прогрессирования на фоне таргетной терапии были продемонстрированы в 2 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях лечения метастатического заболевания. Тем не менее, многие вопросы остаются без ответа.

Уровень ответа при различных гистологических типах не определен. Мы применяли сорафениб у пациента с метастатическим раком почки и саркоматоидной дифференциацией и получили отличный результат.
Этот случай является доказательством того, что определенные антиангиогенные агенты могут быть активными при раке почки, отличном от светлоклеточного. Дополнительные данные об устойчивости ответа могут прояснить ситуацию касательно полного ответа и выживаемости.

Сорафениб

Сорафениб (Нексавар) — таблетированный мультикиназный ингибитор, действующий одновременно на рецепторы тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, c-KIT, FLT-3) и на серии/треонинкинаэы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и сосудах.

Сорафениб в качестве монотерапии изучался в четырех исследованиях I фазы, направленных на оценку безопасности, фармакокинетики, противоопухолевой активности и определение оптимальной дозы препарата, позволяющей добиться максимального противоопухолевого эффекта при приемлемом уровне токсичности у больных солидными опухолями, рефрактерными к стандартному лечению.

В исследованиях I фазы сорафениб продемонстрировал приемлемый уровень переносимости и токсичности. Наиболее распространенными побочными эффектами были слабость (40%), анорексия (35%), диарея (35%), сыпь/десквамация эпителия (27%) и ладонно-подошвенный синдром (25%).

Однако большинство проявлений токсичности имело слабую или умеренную степень тяжести и легко купировалось при снижении дозы препарата или отмене лечения. В нескольких исследованиях I фазы дозировка 400 мг 2 раза в день признана максимально переносимой и рекомендована для дальнейшего изучения в исследованиях II-III фазы.

Изучение сорафениба продолжили во II фазе плацебоконтролируемого рандомизированного исследования. В этом исследовании больные принимали сорафениб перорально по 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед с последующей рандомизацией непрогрессировавших больных на группу, продолжающую терапию сорафенибом, и группу плацебо.

Непрерывное лечение сорафенибом значительно увеличивало показатели выживаемости без прогрессирования (24 нед против 6 нед для плацебо; р = 0,087). У 70% пациентов, получавших сорафениб, регистрировали уменьшение опухоли или стабилизацию заболевания в течение 12 нед.

Медиана выживаемости без прогрессирования 32 больных диссеминированным почечно-клеточным раком без предшествующей системной терапии составила 40 нед. У 6 (18,8%) пациентов зарегистрировали частичный ответ, в 8 (25%) случаях получен незначительный ответ на проводимую терапию и у 10 (31,3%) пациентов зарегистрирована стабилизация заболевания. Сорафениб продемонстрировал благоприятную переносимость при удовлетворительных показателях качесгва жизни.

В другом рандомизированном исследовании изучали сорафениб как препарат 1 линии в лечении диссеминированного светлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР) всех групп риска в сравнении с иммунотерапией интерфероном (ИНФ)-а (табл. 2.20). Согласно дизайну исследования, 97 больных рандомизированы для получения сорафениба (400 мгперорально 2 раза в день) и 92 пациента — для получения ИНФ-а (9 млн ME 3 раза в неделю, подкожно).

В случае прогрессирования заболевания в группе сорафениба производили эскалацию дозы (600 мг перорально 2 раза в день); в группе ИНФ-а назначали сорафениб (400 мг перорально 2 раза в день). В течение первого периода исследования уменьшение размеров измеряемых очагов зарегистрировали у 65% пациентов, получавших сорафениб, и у 39% больных, рандомизированных на терапию ИНФ-а.

Медиана выживаемости без прогрессирования в группах практически не различалась и составила 5,7 и 5,6 мес соответственно (р = 0,504). Качество жизни было достоверно лучше в группе сорафениба по сравнению с группой ИНФ-а. В течение 2-го периода исследования после перевода 44 пациентов группы ИНФ-а на терапию сорафенибом уменьшение опухолевых очагов зарегистрировали в 75% (33) случаев.

Согласно критериям RECIST полный ответ достигнут у 2% больных, частичный — у 20%, стабилизация — у 54%, прогрессирование — у 24% больных. В течение 2-го периода исследования после увеличения дозировки сорафениба из 34 больных у 15 (44,1%) зарегистрировано уменьшение опухолевых очагов, у 46% достигнута стабилизация, у 54% — прогрессирование.

Сорафениб в качестве I линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР не уступает ИНФ-а в отношении выживаемости без прогрессирования, обеспечивая преимущество частоты уменьшения опухоли и улучшения качества жизни. Увеличение доз сорафениба при прогрессировании заболевания хорошо переносимо и улучшает клинический исход, замедляя дальнейшее прогрессирование. В данном исследовании сорафениб в качестве II линии терапии позволил добиться результатов, аналогичных таковым в исследовании TARGET.

Таблица 2.20. Результаты многоцентровых исследований 2-й и 3-й фазы у пациентов с метастатическим ПКР, получавших лечение сорафенибом


У 8,2% пациентов, пролеченных препаратом сорафениб, были зарегистрированы нежелательные явления 3-й и 4-й степени токсичности против 11% пациентов, получавших терапию ИНФ-а. К наиболее часто встречаемым нежелательным явлениям 3-й и 4-й степени тяжести у больных, получавших сорафениб, относили диарею (24,7%), повышенную утомляемость (14,4%), артериальную гипертензию (13,4%), тошноту (5,2%), а также кожные реакции на руках и ногах (6,2%). У пациентов, входивших в группу ИНФ-а, наиболее частыми нежелательными явлениями >3-й степени токсичности были повышенная утомляемость (20,9%), лихорадка (18,7%), тошнота (13,2%), гриппоподобный синдром (6,6%), диарея (5,5%).

Исследователи во главе с Escudier продолжили изучение сорафениба в крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании III фазы TARGET. Сорафениб использовали в качестве препарата II линии. В исследование включили 903 больных метастатическим ПКР, из них 742 (82,2%) получали предшествующую терапию цитокинами, 161 (17,8%) — другое лечение. Пациенты были рандомизированы на терапию сорафенибом (n = 451) или плацебо (n = 452).

Группы сопоставимы по полу, возрасту, соматическому статусу, категории риска MSKCC и частоте предшествующего использования цитокинов. Объективный ответ зарегистрирован у 7 (2%) больных, получавших сорафениб. Стабилизация отмечена у 78% пациентов в группе лечения по сравнению с 55% больных в группе, получавшей плацебо. В 74% наблюдений на фоне приема сорафениба зафиксировано некоторое уменьшение объема опухолевых очагов.

Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба составила 24 нед, что достоверно продолжительнее 12 нед в группе больных, получавших плацебо (р = 0,001). Преимущество выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба по сравнению с пациентами, которым назначили плацебо, сохранялось во всех подгруппах независимо от возраста, соматического статуса, прогностической группы, предшествующей терапии по поводу метастазов, ранее проводившегося лечения цитокинами, времени от выявления почечно-клеточного рака, наличия метастазов в печени и легких.

Промежуточный анализ общей выживаемости продемонстрировал преимущество сорафениба по сравнению с плацебо — медиана не достигнута и составила 14,7 мес соответственно. Во втором промежуточном анализе общей выживаемости, проведенном через 6 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, выявлено преимущество общей выживаемости среди больных, рандомизированных на сорафениб, по сравнению с плацебо — 19,3 и 15,9 мес соответственно, разница недостоверна.

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный через 12 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, показал отсутствие достоверных различий между группами плацебо и таргетной терапии (медиана — 17,8 и 15,2 нед соответственно; р = 0,146). Этот результат следует признать закономерным следствием назначения эффективной терапии пациентам, первоначально включенным в группу плацебо.

С целью нивелирования влияния перехода больных из одной группы в другую проведен второй, окончательный анализ общей выживаемости с исключением данных пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом. При этом отмечено достоверное преимущество в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 мес соответственно (р = 0,0287).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочными эффектами. Большинство проявлений токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали гипертензию, слабость, гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

Большой интерес вызвало крупное нерандомизированное открытое исследование сорафениба ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib) с расширенными критериями включения, проводившееся в странах Северной Америки (США и Канада). В исследовании изучали эффективность, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, а также безопасность применения сорафениба у 2504 больных с распространенным ПКР, которым невозможно проводить таргетную терапию в рамках других исследований.

Включили пациентов с несвет-локлеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больных, ранее получавших терапию другими препаратами, в том числе таргетными. Согласно дизайну исследования всем пациентам проводили терапию сорафенибом в дозе 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания; в случае прогрессирования терапию могли продолжать, если, по мнению исследователя, она могла принести больному пользу.

Согласно опубликованным результатам по оценке эффективности терапии сорафенибом, из 1891 больного полный ответ на лечение зарегистрировали в 1 (0,05%) случае, частичный — у 67 (4%) пациентов, стабилизацию более 8 нед — у 1511 (80%) больных, прогрессирование — у 303 (16%) больных; суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) достигнут у 84% больных.

Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения не отмечено. Наиболее часто встречаемая токсичность 2-й степени тяжести, связанная с приемом препарата, включала ладонно-подошвенный синдром (18%), сыпь (14%), гипертензию (12%) и слабость (11%).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочных эффектов. Большинство проявлений токсичности имели I степень и включали гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

В настоящее время Сорафениб одобрен в странах Европы, США для лечения метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) после неэффективной терапии ИНФ-а или интерлейкином-2, в случаях не светлоклеточного рака и для отдельных групп больных. С 2007 г. зарегистрирован на территории РФ для лечения МПКР. (см. табл. 2.19). Рекомендуемые дозы для лечения Сорафенибом — перорально по 400 мг 2 раза в день. Для удобства подбора дозировки при возникновении выраженных побочных эффектов препарат выпускается по 200 мг в 1 таблетке.

Бевацизумаб

Еще один препарат, влияющий на неоангиогенез, — бевацизумаб (Авастин), который представляет собой рекомбинантное моноклоиальное антитело, ингибирующее биологическую активность VEGF.

Продемонстрировав эффективность и безопасность в исследованиях при опухолях других локализаций, бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом был одобрен и зарегистрирован в США и странах Европы для лечения нерезектабельного, местно-распространенного, рецидивного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме того, в комбинации с внутривенной химиотерапией 5-фторурацилом он также рекомендован как препарат I и II линии лечения больных раком ободочной и прямой кишки.

В одном из первых исследований, посвяшенных применению бевацизумаба у больных ПКР, изучали эффективность и переносимость двух доз препарата. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование II фазы включали 116 больных распространенным почечно-клеточным раком, стратифицированных на получение двух различных дозировок бевацизумаба: 3 мг/кг — 37 больных и 10 мг/кг — 39 больных, а также в группу плацебо — 40 больных.

Препарат вводили внутривенно каждые 2 нед. Частота объективных ответов в группе более высокой дозировки бевацизумаба составила 10%. Время до развития прогрессирования на фоне лечения было значительно более продолжительным в группе высокой дозировки по сравнению с группой плацебо: 4,8 мес против 2,5 мес (р

Наиболее часто приходится дифференцировать опухоль от солитарной кисты почки, тем более что оба заболевания иногда сочетаются. В дифференциальной диагностике опухоли и кисты почки может оказать помощь нефротомография, при которой опухоль почки контрастируется, а киста отличается пониженной контрастн.

При осмотре и пальпации выявляются обычно опухоли почки в далеко зашедшей стадии. О большой опухоли почки свидетельствует деформация живота. Осмотр может выявить варикоцеле, а при обструкции нижней полой вены — расширение вен передней брюшной стенки, отечность нижних конечностей.

Поскольку опухоли почечной паренхимы и опухоли лоханки во многом отличаются как по структуре, так и по путям распространения и требуют различных оперативных методов лечения, оправданно их выделение в отдельные группы. В настоящее время принята следующая классификация опухолей почки.

Опухолевые заболевания почки разделяются на доброкачественные и злокачественные. Почечно-клеточный рак возникает из проксимального изогнутого канальца нефрона, является самым частым видом опухоли почки и составляет около 3% в структуре всех злокачественных заболеваний. Частота заболеваемости ежегодн.

Эпителиальные опухоли почечной лоханки и мочеточника представляют собой особую группу новообразований, значительно отличающихся от опухолей паренхимы почки как по клиническому течению, так и по методам лечения. Опухоли лоханки встречаются гораздо реже, чем опухоли почечной паренхимы, составляя приме.

Опухоль Вильмса встречается у детей любого возраста, начиная с новорожденного, но наиболее часто — в возрасте 2—7 лет. Девочки и мальчики заболевают с одинаковой частотой. У 5% больных опухоль Вильмса бывает двусторонней, как правило, у детей раннего возраста. Нередко у ребенка диагностируется.

В диагностике заболеваний почек, предстательной железы, яичка и его придатка, а также семенного пузырька нередко решающее значение приобретает пункционная биопсия. Пункционная биопсия почки может быть открытой и закрытой. Открытую биопсию почки производят при ее обнажении во время операции или специ.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, почечно-клеточный рак, лечение рака почки, онкология

Почечно-клеточный рак (ПКР) – одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире диагностируют около 210 000 новых случаев ПКР, что составляет 2% в структуре онкологической заболеваемости [1]. В России в 2010 г. выявлено 18 723 больных со злокачественными опухолями почки. По темпам прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями в России ПКР устойчиво занимает третье место после рака предстательной железы и опухолей головного мозга (40,85%). В России в 2010 г. от ПКР умерли 8526 человек [2].

В настоящее время наиболее эффективным методом медикаментозного лечения мПКР является таргетная терапия, пришедшая на смену иммунотерапии . Применение таргетных препаратов при мПКР продемонстрировало хорошие результаты во всех исследованиях II и III фазы. В частности, зарегистрировано увеличение показателей выживаемости без прогрессирования при умеренно выраженной токсичности, а в некоторых исследованиях – увеличение показателей общей выживаемости больных мПКР.

В арсенале онкологов и урологов есть следующие таргетные препараты: сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), темсиролимус (Торисел), бевацизумаб (Авастин), эверолимус (Афинитор), пазопаниб (Вотриент). Доступность нескольких препаратов для лечения мПКР подразумевает возможность их последовательного применения. В настоящее время активно обсуждается вопрос о комбинированном применении таргетных препаратов и выработке оптимальных режимов их назначения с целью улучшения показателей выживаемости и качества жизни больных [3–5].

Последовательное использование таргетных препаратов позволяет более длительно лечить больных до прогрессирования заболевания, обеспечивая получение оптимальных дозировок и хорошую переносимость лечения. Учитывая многочисленные патогенетические пути ПКР, последовательное применение таргетных препаратов позволяет в дальнейшем получать результат от терапии второй линии, несмотря на развитие резистентности к антиангиогенным препаратам, используемым в первой линии.

В настоящее время проведен ряд ретро- и проспективных клинических исследований с изучением последовательного использования таргетных препаратов у пациентов с мПКР (табл. 1, рис. 1), результаты которых указывают на отсутствие перекрестной резистентности между ними, подтверждая клинический потенциал этой стратегии [6–21].

Одно из первых пилотных исследований по последовательному применению таргетных препаратов провел R.J. Motzer с соавторами. В исследовании III фазы RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily) изучалась эффективность применения эверолимуса у 410 больных мПКР после прогрессирования заболевания на фоне лечения таргетными препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Согласно данным итогового статистического анализа, медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес. против 1,9 мес. в группе плацебо (p 2 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 мес., а медиана продолжительности лечения – 6,9 мес. Таким образом, эффективность и безопасность применения сорафениба оказались сопоставимы с проведенными ранее рандомизированными исследованиями [28].

Препарат сорафениб одобрен в странах Европы (EMEA), США (FDA) и в 2007 г. зарегистрирован в России для лечения мПКР после неэффективной терапии цитокинами ИНФ-α или интерлейкином-2. Сорафениб входит в перечень основных международных (NCCN, EAU) и российских (Минздравсоцразвития РФ) рекомендаций по лечению мПКР в качестве стандарта второй линии терапии. Члены экспертной группы NCCN по раку почки, основываясь на данных, полученных по окончании исследований II фазы и исследований сорафениба с расширенными критериями включения, рекомендуют применять сорафениб в качестве препарата первой линии терапии некоторым больным нерезектабельным ПКР IV стадии или с прогрессированием после хирургического лечения. Рекомендуемые дозы для лечения сорафенибом – по 400 мг 2 раза в день перорально. Для удобства подбора дозы при возникновении выраженных побочных реакций препарат выпускается таблетках по 200 мг [4–5].

В ретроспективное исследование, выполненное в Германии, включили 44 больных мПКР, на первом этапе получивших сорафениб, а затем (после прогрессирования заболевания) переведенных на сунитиниб. У 39 (88,6%) больных на фоне начальной терапии сорафенибом зарегистрировали стабилизацию и частичный ответ. Среди пациентов, переведенных на последовательное назначение сунитиниба, у 24 (54,4%) больных зафиксированы стабилизация и частичный ответ и у 20 пациентов – прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования на фоне первичного лечения сорафенибом составила 9,2 мес., в то время как в результате терапии второй линии сунитинибом – 5,7 мес. Общая продолжительность лечения таргетными препаратами составила 19 мес., причем время лечения больных, ответивших на терапию сунитинибом, оказалось более продолжительным. Согласно результатам проведенного исследования, авторы подтвердили целесообразность последовательного назначения таргетных препаратов и эффективность сунитиниба после сорафениба [34].

  • Главная
  • О раке
  • О лечении рака
  • Личные истории
  • Сообщество
  • Курсы
  • Глоссарий
  • О нас
  • Поддержка и консультации
    • Основное
    • Документы
    • Блоги
    • Персоны
    • Новости
    • -
    • Портал
    • О нас
    • Поддержка и консультации
    • Для врачей
    • О раке
    • О лечении рака
    • Личные истории
    • Сообщество
    • Курсы
    • Глоссарий

    В.А. Бирюков, О.Б. Карякин
    ГУ МРНЦ, Обнинск
    THE SAFETY AND TOLERABILITY OF SORAFENIB IN THE TREATMENT OF EXTENSIVE RENAL CANCER
    V.A. Biryukov, O.B. Karyakin
    Medical Radiology Research Center, Obninsk
    The performed study compared the toxic effects caused by the administration of sorafenib with the manifestations that immediately accompanied
    extensive renal-cell carcinoma. There is evidence that Sorafenib that is a safe and well tolerable agent increases progression-free
    survival.

    Сорафениб (Нексавар) — первый пероральный мультикиназный ингибитор, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатического рака почки (РП), после интерлейкина-2, прошедшего одобрение еще в 1992 г. Сорафениб является наиболее универсальным среди таргетных препаратов, он подавляет клеточную пролиферацию и ангиогенез путем воздействия на рецепторные тирозинкиназы и Raf-серин/треонинкиназы в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли. Исследования I фазы по изучению переносимости сорафениба в режиме монотерапии при эскалации дозы продемонстрировали в целом неплохие результаты, был также подобран оптимальный режим дозирования — 400 мг 2 раза в сутки [1] . Эта дозировка была опробована в исследованиях II фазы и характеризовалась хорошей переносимостью и эффективностью [2] . Одним из последних крупных исследований III фазы является TARGET — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование по изучению эффективности и переносимости сорафениба. Оценка общей выживаемости, безопасности и переносимости препарата проведена среди 903 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).

    Как и большинство других препаратов таргетной терапии, сорафениб в первую очередь вызывает стабилизацию заболевания и реже — полную регрессию опухоли. Это требует длительного и даже постоянного назначения препарата больным, положительно отвечающим на лечение [ 2, 3 ] . Симптомы заболевания и побочные эффекты терапии, как сами по себе, так и в совокупности, могут снижать физическое, социальное и эмоциональное благополучие пациентов, серьезно влияя на выполнение каждодневных функций. При длительном назначении безопасность и переносимость лекарственного средства имеют большое значение, и препарат выбора должен обладать ожидаемым и хорошо управляемым спектром побочных действий.

    Профиль безопасности и побочные эффекты сорафениба изучались в I, II и III фазах клинических исследований среди более чем 1300 пациентов с распространенным раком [ 1-3 ] . Исследование TARGET дало возможность сравнить частоту специфических неблагоприятных явлений между сорафенибом и плацебо, позволив тем самым различить токсические эффекты, связанные с приемом сорафениба и возникающие в результате прогрессирования основного заболевания.

    Безопасность оценивалась у 903 больных: 451 пациент получал сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки в среднем 23 нед и 452 принимали плацебо в среднем 12 нед. В обеих группах наблюдалась одинаковая частота прекращения лечения в связи с развитием побочных эффектов (10% против 8% соответственно). При этом прерывание лечения (21% против 6%) и снижение дозы препарата (13% против 3%) более часто встречались в группе лечения сорафенибом [3] .

    Общими побочными эффектами в обеих группах были кожные (ладонно-подошвенный синдром, сыпь или алопеция), желудочно-кишечные (диарея или тошнота) и конституциональные (слабость) симптомы. В основном они относились к I—II степени токсичности по шкале CTCAE (версия 3) и проявлялись в течение первых 2 циклов лечения. Не было получено доказательств аккумуляции токсического действия препарата. Большинство побочных эффектов III—IV степени встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

    Серьезные побочные эффекты отмечены в 34% случаев в группе лечения сорафенибом и в 24% — в группе плацебо (р [ 4, 5 ] . В протоколе TARGET проявления ладонно подошвенного синдрома зафиксированы на 2—3-й неделе приема сорафениба в виде таких ранних симптомов, как покалывание и онемение с легким покраснением. Точный механизм возникновения ладонно-подошвенного синдрома неизвестен. Возможно, этот эффект опосредован ингибированием рецепторов факторов роста эндотелия сосудов, что также встречается при лечении другим антиангиогенным препаратом — сунитинибом и проявляется в виде ладонно-подошвенного синдрома [6] . Умеренные проявления гиперкератоза могут служить ранними признаками ладонно-подошвенного синдрома, иногда являясь его единственным симптомом при лечении сорафенибом. Хотя ладонно-подошвенный синдром и является наиболее частым побочным эффектом сорафениба, ведущим к прерыванию лечения, только 3 из 451 пациента прекратили из-за него участие в исследовании TARGET.

    Кожные явления токсичности сорафениба обычно встречаются в течение 6 нед приема, и их лечение зависит от степени клинического проявления. Так как степень токсичности этих проявлений является в основном слабой или умеренной, онкологи должны наблюдать пациента и обеспечить его необходимой симптоматической терапией. Большую роль играет индивидуальное обучение пациентов с рекомендациями по предупреждению и лечениюпобочных проявлений терапии сорафенибом. Так, рекомендуется избегать прямого солнечного света, использовать солнцезащитный крем, постоянно применять увлажняющие крема, пользоваться свободной одеждой и обувью. В случае проявления десквамации или сыпи I—II степени токсичности рекомендовано применение 1% крема с гидрокортизоном как минимум 4 раза в сутки. Преднизолон в дозе 25 мг дважды в сутки с последующим переходом на 10 мг дважды в день в течение 1—2 нед показан при развитии кожной токсичности III степени.

    В соответствии со степенью проявления токсического действия предложены рекомендации по модификации дозы препарата. При развитии токсичности I степени продолжают лечение без коррекции дозы, II степени — дозу сорафениба снижают до 400 мг/сут с последующим возвратом к обычной дозировке при восстановлении до 0—I степени.При отсутствии улучшения в течение 7 дней либо повторном или 3-м эпизоде токсичности доза сорафениба по возобновлении лечения остается на уровне 400 мг/сут. В случае если отмечен 4-й эпизод — препарат отменяется. При возникновении 1-го эпизода кожной токсичности III степени необходимо прервать лечение до восстановления состояния до 0—I степени. При возобновлении терапии снизить дозу до 400 мг/сут, а в последующем, через 28 дней, продолжить терапию в обычной дозировке. При повторном эпизоде токсичности III степени также необходимо прекратить прием препарата, а в случае восстановления до 0—I степени — перейти на дозу в 400 мг/сут. В случае очередного — 3-го эпизода — лечение прекращается.

    Предупредить развитие ладонно-подошвенного синдрома можно, делая маникюр и педикюр до и во время лечения сорафенибом, уменьшая уровень ежедневной физической активности, используя специальные стельки для обуви. Применение кортикостероидов не дало эффекта в лечении данного осложнения. Лечение стоматитов и мукозитов, вызванных приемом сорафениба, проходит так же, каки при осложнениях химиотерапии: прием мягкой, не раздражающей слизистые пищи, гигиена полости рта, полоскания раствором соды и применение локальных анестетиков, вяжущих и противогрибковых средств. Необходимо также воспользоваться помощью врача-дерматолога при ухудшении состояния, несмотря на симптоматическую терапию и снижение дозы препарата.

    Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта встречались в 69% случаев при лечении сорафенибом и в 44% — в группе плацебо. Токсическими эффектами, наиболее часто отмечающимися в группе сорафениба по сравнению с плацебо, являлись диарея (43% против 13%) и тошнота (23% против 19%). Подобно кожным проявлениям, тошнота и диарея характеризовались в основном I и II степенями токсичности. Диарея (12% против 3%, р [ 3, 6 ] . Представлено число больных (в скобках — процент).

    Проведенное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование III фазы среди пациентов с заболеванием почки (TARGET) дало возможность сравнить токсические эффекты, вызванные приемом сорафениба, с проявлениями, непосредственно сопровождающими распространенный ПКР. Данное исследование подтвердило, что сорафениб увеличивает беспрогрессивную выживаемость, являясь безопасным и хорошо переносимым препаратом. Безопасность и эффективность сорафениба, доказанные в исследовании TARGET, сформировали основу для
    одобрения сорафениба FDA для лечения распространенного РП. Большинство побочных явлений, наблюдавшихся среди пациентов, получавших сорафениб, в этом исследовании, были легкой и средней степени токсичности, достаточно быстро купировались и не обладали кумулирующим эффектом.

    Читайте также: