Первично неоперабельный рак молочной железы

Первично-неоперабельный рак молочной железы

Продолжение. Начало в № 18 (200), 2006 г.

Раздел 5

Неоадъювантная селективная внутриартериальная полихимиотерапия: клинические особенности хода заболевания и эффективность лечения больных раком молочной железы

В настоящее время особую актуальность имеет разработка новых методов лечения больных с первично-неоперабельным РМЖ. Несмотря на достигнутые успехи в синтезе новых, более селективных и активных противоопухолевых препаратов и усовершенствования оперативного вмешательства, данная группа пациенток имеет наименее благоприятный прогноз (В.И. Борисов, Э.К. Сарибелян, 1998; Э.С. Герштейн, Н.Э. Кушлинский, 1998; E. Mrozek, C.L. Sharpiro, 2005). Удаление молочной железы при местно-распространенном процессе продолжительное время считалось невозможным. И только в последние десятилетия появились работы, доказывающие целесообразность выполнения оперативных вмешательств при опухолях больших размеров. В настоящее время программы лечения таких форм заболевания предусматривают обязательное проведение полихимиотерапии в неоадъювантном режиме (S. Yokoyama et al. 1994; K. Doi et al., 2000; T. Ohchi et al., 2000, A.F. Schott et al., 2005).

Неоадъювантная полихимиотерапия преследует достижение таких целей: уменьшение объема первичной опухоли, уменьшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов, увеличение числа хирургических вмешательств, элиминацию отдаленных микрометастазов, увеличение безрецидивной и общей выживаемости, изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли, индекса апоптоза, Bcl–2, Ki–67) и в зависимости от этого — планирование адъювантного лечения (A. Decensi et al., 2003; Q. Yang et al., 2003; L. Ollivier et al., 2005).

Считается, что такая терапия позволяет выполнить органосохраняющее лечение у больных с опухолями свыше 3 см в диаметре (Q. Yang et al., 1990). Комбинация неоадъювантной полихимиотерапии с дальнейшей органосохраняющей операцией и лучевой терапией может быть эффективной и безопасной альтернативой для тех женщин, которые отказываются от радикальной мастэктомии (A. Ishikawa et al., 1993; A. Fornasiero et al., 2001; G. Fountzilas et al., 2005). Считается общепринятым, что органосохраняющие операции можно выполнять пациенткам со ІІIб и III стадиями РМЖ, которые положительно ответили на индукционную химиотерапию (Т. Шох, 1994; Я.В. Шпарик, 1996; A. Serra Garcia, 2004). Существует мысль о возможности выполнения органосохраняющих операций при узловых формах местно-распространенного РМЖ после неоадъювантного химиолучевого лечения (Н.А. Огнерубов с соавт., 1996; L. Mehreen, A. Khanam, 2005).

Неоадъювантная полихимиотерапия в комплексном лечении больных РМЖ направлена на уменьшение биологической активности опухолевых клеток как в основном очаге, так и в отдаленных субклинических метастазах, на создание благоприятных условий для проведения лучевой терапии и оперативного вмешательства, на снижение вероятности ятрогенного метастазирования. Сочетание неоадъювантной полихимиотерапии с лучевой терапией по радикальной программе усиливает местно-регионарный эффект, обеспечивая в 69 % случаев возможность выполнения хирургического вмешательства (Э.Г. Важенин и соавт., 1995). Кроме того, авторы не отмечали рецидивы заболевания через 5 лет у 73,3 % больных пременопаузального возраста и у 53,1 % больных репродуктивного возраста.

По данным разных авторов, количество курсов неоадъювантной полихимиотерапии при лечении РМЖ колеблется от 1 до 6, составляя наиболее часто 3 (Э.Б. Кампова-Полевая, 1989; В.П. Демидова, Д.Д. Пак, 1993; Г.В. Бондарь и соавт., 1995; В.В. Карасева и соавт., 1996; Л.В. Майзюк, 1996; Ч.К. Мустафин, 1996; В.Ф. Семиглазов, 1998; В.В. Птушкин и соавт., 2003; M. Alassas et al., 2005). Такой разброс в рекомендованном количестве курсов, на наш взгляд, обусловлен разнообразием применяемых химиотерапевтических средств, способов и режимов введения препаратов, а также достигаемым эффектом.

На сегодняшний день насчитывается более 30 разных схем полихимиотерапии (Л.В. Майзюк, 1996), учитывающих органотропность препаратов и индивидуальную чувствительность опухоли (E.O. Hanrahan et al., 2005). При отсутствии возможности определения чувствительности опухоли к химиопрепаратам в схемы лечения включают средства, которые действуют на разные фазы клеточного цикла.

Использование неоадъювантной полихимиотерапии обеспечивает снижение активности периферической зоны опухоли и возможности удаления основного источника рассеивания опухолевых клеток. Все это позволяет закончить программу комплексного лечения проведением адъювантных курсов полихимиотерапии, обеспечить снижение числа послеоперационных осложнений и высокое качество жизни больных (В.Э. Норманский, 1993; М.А. Красильников и соавт., 1993; Э.Б. Кампова-Полевая, А.А. Пароконная, 1996; Д. Маккэй, 1998; L.A. Carey et al., 2005). При этом следует помнить, что агрессивная полихимиотерапия резко снижает иммунитет, который увеличивает частоту послеоперационных осложнений, а развитые на этом фоне метастазы значительно хуже поддаются лечению (В.И. Тарутинов, 1998).

Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в неоадъювантном режиме нами была проведена у 260 (63,4 %) пациенток в возрасте от 27 до 72 лет с первично-неоперабельным (Т₄B_a-d) РМЖ. Средний возраст больных данной группы составил 50,99 ± 2,3 лет. Основной удельный вес 76,9 % (интервальная оценка 71,6 % + PR + ) лечение начинали с двусторонней тубовариэктомии. Полную антиэстрогенную блокаду обеспечивали назначением в послеоперационном периоде тамоксифена в дозе 20 мг в сутки. Хирургическая абляция яичников сочеталась с одновременной катетеризацией артериального сосуда. Курсы неоадъювантной полихимиотерапии начинали на вторые-третьи сутки после хирургического вмешательства.

У 45 (38,5 %) больных с выявленным отсутствием экспрессии половых гормонов (ER - PR - ) антиэстрогенную терапию не проводили. Пациенткам в менопаузе рекомендовали прием тамоксифена по общепринятой схеме на протяжении пяти лет.

После проведения курсов внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии и достижения полной или частичной регрессии опухолевого и метастатического очагов в схему комплексного лечения включали лучевую терапию.

В соответствии с общепринятыми рекомендациями, у всех 260 больных исследуемой группы была проведена лучевая терапия в режиме классического фракционирования дозы: на молочную железу — СОД 45–50 Гр, на над‑, подключичную, парастернальную и подмышечную зоны — СОД 37,5–40 Гр.

Выбор наиболее рационального комплекса лечебных мероприятий при неоперабильной форме рака (в стадиях T3N2M0; T3N3M0; T4N2M0; T4N3M0 и других с наличием М) представляет большие затруднения и требует от врача тщательного учета степени местного распространения опухоли, количества и локализации метастазов, общего состояния больной и ее защитных сил. Здесь не может быть заранее преподана стандартная схема, и для каждой больной мы рекомендуем составлять свой особый индивидуальный план лечения, поэтому возможные варианты комплексного лечения могут быть изложены нами лишь в самых общих чертах.

Больных с неоперабильными формами рака молочной железы целесообразно разделить на 2 основные группы: группу А, имеющую обширное местное поражение молочной железы, при незначительных, не доставляющих больших страданий метастазах в ближайших отделах лимфатической системы, и группу Б — больных с наличием отдаленных метастазов (например, в костной системе), резко изменяющих клиническую картину заболевания, при умеренных явлениях со стороны самой молочной железы. В каждой группе порядок и сочетание лечебных мероприятий может быть изменен в зависимости от возраста больной, т. е. от наличия или отсутствия менструальной функции яичников.

Больных группы А со значительным местным распространением опухоли мы рекомендуем прежде всего подвергнуть интенсивной лучевой терапии. Методика лечения может быть весьма различной в зависимости от оснащения онкологического учреждения. Наиболее доступной является глубокая рентгенотерапия отдельными полями, как мы указывали это для предоперационного облучения. Однако суммарные дозы должны быть максимально повышены без угрозы серьезного повреждения покровов. В равной степени целесообразно облучение через свинцовую решетку или дырчатую просвинцованную резину (Т. Г. Лариощенко, 1961).

При наличии телегаммаустановок облучение с их помощью может быть произведено более успешно и с меньшим повреждением кожных покровов. Некоторые авторы использовали установки с подвижным источником излучения и электронные ускорители.

Под влиянием облучения опухолевые инфильтраты уменьшаются в размерах, рассасываются, а язвы заживают. Особенно благоприятно действует на больных выраженное ослабление или даже исчезновение болей.

Таким образом, лучевая терапия весьма значительно уменьшает страдания больных, восстанавливает или сохраняет их трудоспособность, а у части больных, несомненно, увеличивает продолжительность их жизни. Для доказательства эффективности лучевого лечения неоперабильных форм рака молочной железы приведем хотя бы некоторые данные.

Так, Баклесс (1959), подвергая лучевому лечению 310 больных, установил, что из них свыше 5 лет прожили 95 (т. е. 30,6%), а свыше 10 лет — 25 из 163 (т. е. 15%) больных. При лучевом лечении и оценке его результатов неизбежно возникают сомнения в диагнозе, так как гистологическое подтверждение его возможно только в единичных случаях. С этой точки зрения, целесообразно вспомнить доказательства эффективности лучевой терапии, приведенные нами в гл. VII. Весьма убедительно также сообщение Хофа (Hof, 1961). Он отобрал группу в 16 больных, у которых первичную опухоль не иссекали (биопсии не было), но при дальнейшем многолетнем наблюдении (2—12 лет) после лучевого лечения обнаружили отдаленные метастазы рака, подтвердившие первоначальный диагноз и приведшие 14 больных к гибели. При изучении длительности их жизни Хоф установил, что 6 из 16 больных (т. е. 37,5%) прожили более 5 лет после лечения. Такой результат в 2—2 1/2 раза превосходит число больных, не подвергавшихся лечению и проживших более 5 лет (см. гл. IV).

У молодых менструирующих женщин при хорошем общем их состоянии перед началом облучения молочной железы целесообразно произвести овариоэктомию, а при наличии противопоказаний или отказе больной — подвергнуть яичники кастрационному облучению. Для выполнения овариоэктомии потребуется всего 8—10 дней, поэтому ее выгоднее сделать до начала облучения молочной железы, которое может затянуться на 1 1/2—2 месяца и иногда настолько ухудшает общее состояние больной, что удаление яичников, если оно не сделано раньше, станет невозможным.

После облучения молочной железы целесообразно больной предоставить отдых на 2 1/2—3 месяца или более для восстановления ее сил и состава крови, которые обычно значительно ухудшаются к этому времени. В период отдыха целесообразно начать введение гормональных препаратов (например, тестостерон).

После окончания отдыха следует тщательно оценить полученные клинические результаты: оказалась ли опухоль достаточно чувствительной к лучевому воздействию, уменьшились ли ее размеры, изменилась ли консистенция инфильтрата, как реагировали метастазы в лимфоузлах, не появились ли где-нибудь новые метастазы (в легких, печени, костной системе). Конечно, клинический осмотр больной должен быть подкреплен соответствующими рентгенологическими исследованиями.

Если будет установлено выраженное полезное действие проведенного облучения, то может встать вопрос о повторном курсе лучевого лечения. В случае прогрессирования опухоли и появления новых метастазов повторные попытки лучевого лечения нецелесообразны, и следует в дальнейшем ограничиться гормоно- и химиотерапией.

У больных группы Б с выраженными отдаленными метастазами облучение молочной железы нецелесообразно, так как оно практически уже не изменяет течения болезни. У молодых менструирующих женщин мы рекомендуем прежде всего установить возможность (в зависимости от состояния больной) производства овариоэктомии или, в крайнем случае, облучения яичников. Затем целесообразно провести курс химиотерапии (тиоТЭФом, эндоксаном, циклофосфаном и др.). а в дальнейшем использовать гормонотерапию. Иногда с паллиативной целью при одиночных метастазах в костной системе полезно применить местную рентгенотерапию, которая уменьшит болевые ощущения, превалирующие во всей клинической картине заболевания.

У больных с выраженной генерализацией процесса могут найти место и такие лечебные мероприятия, как адреналэктомия, воздействие на гипофиз и введение гормональных препаратов. В Институте онкологии мы имели возможность изучить судьбу 139 неоперабильных больных. У 96 из них была проведена местная рентгенотерапия, при этом у 12 был обнаружен выраженный клинический эффект в смысле значительного уменьшения первичной опухоли. Однако в последней группе только 1 больная (больная Р., 40 лет, получившая около 5000 р на молочную железу) прожила 5 лет.

У 20 больных одновременно с местной рентгенотерапией было произведено рентгеновское облучение яичников. Но мы не считаем себя вправе говорить об его эффективности ввиду малого числа наблюдений и большого разнообразия клинической картины у отдельных больных. Наибольшая длительность жизни больных в этой группе составила 18 месяцев, а средняя — 6,3±1,0.

У 5 больных произведена овариоэктомия, из них у 2 отмечено уменьшение опухоли молочной железы, но только 1 прожила 3 года 7 месяцев после удаления яичников. Все остальные больные умерли в более ранние сроки.

Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака?

Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике.

Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству?

Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью.

Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака?

Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака?

Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему?

Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться!

Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни?

Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это?

Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой?

Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неоадъювантная терапия, онкология, рак молочной железы, HER2

Местнораспространенный рак молочной железы (РМЖ) – это опухоль больших размеров (> 5 см) с вовлечением в процесс кожи либо грудной стенки и обширными метастазами в региональные лимфоузлы – стадии IIIB, IIIC [1]. К диффузным формам РМЖ относят также инфильтративно-отечный, который составляет около 1% всех вновь диагностируемых форм РМЖ [2, 3].

Специальной статистики частоты местнораспространенного РМЖ в России нет, но учитывая то, что РМЖ III стадии диагностируется у 26% больных [4], предположительная частота IIIB и IIIC стадий составляет около 20%. Практически все больные местнораспространенным РМЖ исходно неоперабельны, и, по современным представлениям, их лечение должно начинаться с системной лекарственной терапии, целью которой, в первую очередь, является перевод опухоли в операбельное состояние для проведения хирургического вмешательства и лучевой терапии, после чего проводится адъювантная системная терапия. Этот подход позволил существенно улучшить результаты лечения местнораспространенного и инфильтративно-отечного РМЖ: пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных этой группы превышает 50% [5].

Рак молочной железы – гетерогенная опухоль. Согласно современным представлениям, по биологическим характеристикам четко различаются гормоночувствительный РМЖ, положительный по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, опухоли с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора второго типа эпидермального фактора роста) и так называемые трижды негативные опухоли, отрицательные как по содержанию рецепторов стероидных гормонов, так и по экспрессии HER2.

Эти клинические группы в определенной степени соответствуют молекулярным подтипам РМЖ, определяемым по профилю экспрессии генов: люминальный А и В, HER2-позитивный, базальноподобный, выделенный в 2007 г. клаудинодефицитный (с низким содержанием клаудинов) и нормоподобный [6, 7]. Однако нельзя говорить о полном соответствии клинических групп, определяемых с помощью иммуногистохимического исследования, и молекулярно-биологических подтипов РМЖ, определяемых с помощью молекулярно-генетического профилирования. Иммуногистохимическое исследование ткани опухоли является суррогатным методом биологической характеристики РМЖ.

Люминальный А-подтип РМЖ характеризуется высоким содержанием рецепторов эстрогенов и прогестерона, отсутствием признаков гиперэкспрессии/амплификации HER2 и низким индексом пролиферативной активности Ki-67 ( 15, более высокую степень злокачественности (Grade 2–3) и способны экспрессировать HER2. Опухоли, не содержащие рецепторов стероидных гормонов и характеризующиеся гиперэкспрессией HER2, относятся к HER2-позитивному (HER2-обогащенному) подтипу.

Базальноподобный РМЖ характеризуется экспрессией базальных цитокератинов (2/6, 17), экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), высоким индексом Ki-67. Это низкодифференцированная опухоль с высокой степенью злокачественности (Grade 2–3). Базальноподобный и клаудинодефицитный подтипы составляют около 80% клинической группы трижды негативного рака молочной железы. Приводим таблицу из последней публикации экспертов консенсусной конференции St. Gallen 2011 г. [8], в которой представлены клинико-патоморфологические характеристики основных молекулярных подтипов рака молочной железы (табл. 1).

Все перечисленные типы РМЖ характеризуются разной чувствительностью к гормональным и химиотерапевтическим воздействиям и, соответственно, требуют различных терапевтических подходов. Современная стратегия комплексного лечения местнораспространенного РМЖ учитывает биологическую характеристику опухоли (рис. 1). У больных с опухолями люминального А-типа при высоком содержании рецепторов стероидных гормонов, особенно у пациенток в менопаузе, возможно назначение неоадъювантной гормонотерапии. Исследования последних лет [9, 10] показали, что использование ингибиторов ароматазы или антиэстрогенов у больных в менопаузе с эстроген-рецепторопозитивной опухолью большого размера позволяет перевести опухоль в операбельное состояние, при этом эффективность гормонотерапии не уступает эффективности химиотерапии при лучшей переносимости.

В рандомизированных исследованиях доказано преимущество ингибиторов ароматазы перед тамоксифеном при использовании в качестве предоперационной химиотерапии у эстроген-рецепторопозитивных постменопаузальных больных (исследования РО24, IMPACT, PrOACT) [11–14].

Показано также, что у больных в постменопаузе с рецепторопозитивным РМЖ с гиперэкспрессией/амплификацией HER2 преимущество имеет использование трастузумаба (Герцептин) в сочетании с ингибиторами ароматазы перед применением трастузумаба с тамоксифеном. Однако у большинства больных с гормоноположительным РМЖ, особенно у больных с люминальным В-типом, так же как и у пациентов с трижды негативным РМЖ, лечение начинают с неоадъювантной химиотерапии. Неоадъювантная терапия больных с HER2-позитивным РМЖ должна включать анти-HER2 таргетные препараты, в первую очередь трастузумаб, в сочетании с цитотоксическими препаратами.

Активно изучаются новые анти-HER2 препараты и возможности их использования в неоадъювантной химиотерапии HER2-позитивного РМЖ [15]. Предварительные результаты исследования NeoALTTO показали, что неоадъювантная терапия трастузумабом и лапатинибом в сочетании с паклитакселом статистически значимо более эффективна по сравнению с терапией только трастузумабом и паклитакселом у больных HER2-позитивным местнораспространенным РМЖ по показателю полного патоморфологического ответа [16]. Сочетание трастузумаба с пертузумабом в неоадъювантной химиотерапии также оказалось перспективным (исследование NeoSPHERE) [17].

Доказано, что неоадъювантная (индукционная) химиотерапия позволяет перевести в операбельное состояние до 90% больных и обеспечивает выраженный клинический эффект у 60–90% и полный патоморфологический ответ у 12–30% больных.

Единого стандарта неоадъювантной цитотоксической химиотерапии не существует. Как правило, используются комбинации препаратов, обладающих наибольшей активностью при РМЖ, – антрациклинов и таксанов [18–23]. К числу часто используемых режимов относятся комбинации FAC (5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфан), FEC (доксорубицин заменяется на менее кардиотоксичный препарат – эпирубицин), а также комбинация TAC (доцетаксел + доксорубицин + циклофосфан). Обычно проводят 4–6 циклов химиотерапии с интервалом 3 недели. Популярна тактика использования 4 курсов АС (доксорубицин + циклофосфан), а затем 4 курсов доцетаксела.

Используют также уплотненные (dose-dense) режимы, при которых интенсификация терапии достигается за счет сокращения интервала между циклами химиотерапии с 3 до 2 недель. Такие терапевтические режимы обычно проводят с использованием КСФ для обеспечения защиты кроветворения. Практически для неоадъювантной химиотерапии HER2-позитивного РМЖ могут быть использованы любые комбинации, применяемые в адъювантном режиме при раннем РМЖ и метастатическом РМЖ. При необходимости избежать применения антрациклинов назначают неантрациклиновые комбинации, такие как CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил), комбинации с гемцитабином, капецитабином.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН изучена в качестве неоадъювантной терапии комбинация гемцитабина с паклитакселом в уплотненном режиме, обладающая малым миелосупрессивным действием и не требующая применения КСФ [24]. Проблема исследования чувствительности различных подтипов РМЖ к уже используемым и вновь создаваемым противоопухолевым препаратам не теряет актуальности. Особый интерес вызывает изучение трижды негативного РМЖ – опухоли, которая характеризуется высокой степенью злокачественности, быстрым ростом, часто встречается у молодых женщин и приводит к гибели больных в течение 5 лет с момента установления диагноза [25, 26].

Трижды негативный РМЖ (ТН РМЖ) составляет около 15% всех форм рака молочной железы. По данным ИГХ-исследования, ТН РМЖ не содержит рецепторов стероидных гормонов и не экспрессирует HER2. Чаще всего это медуллярный рак с базальным фенотипом, экспрессией эпидермального фактора роста, обладающий высокой чувствительностью к препаратам, повреждающим ДНК. У 10% больных с трижды негативным РМЖ выявляется мутация BRCA1, при этом 80% больных с мутацией BRCA1 относятся к трижды негативному подтипу. Несмотря на то что до 80% больных с ТН РМЖ относятся к базальноподобному подтипу, нельзя ставить знак равенства между этими понятиями.

Трижды негативный РМЖ чувствителен к цитотоксическим препаратам, особенно повреждающим ДНК. В то же время это опухоль, нечувствительная к антиэстрогенной гормонотерапии. У небольшого количества больных с трижды негативным РМЖ обнаружены рецепторы андрогенов, что послужило основанием для изучения возможности применения антиандрогена бикалутамида (Касодекс) у таких больных. При ретроспективном анализе больших рандомизированных исследований CALGB 9344 и GEICAM показана эффективность таксанов при ТН РМЖ, так же как была показана чувствительность ТН РМЖ к антрациклинам (высокий процент ответа при коротком периоде до прогрессирования). Комбинация таксанов с антрациклинами чаще всего используется при ТН РМЖ. Новый препарат иксабепилон обладает противоопухолевой активностью при ТН РМЖ, но пока не оценен должным образом.

Проводились исследования эффективности ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста (цетуксимаб) и ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб), однако оптимального терапевтического режима для больных ТН РМЖ пока не найдено. Перспективным оказалось изучение ингибиторов поли(АДФ-рибозил)полимеразы (PARP). Семейство PARP состоит из 17 членов, PARP1 и PARP2 участвуют в репарации ДНК. Соответственно ингибиция PARP усиливает антипролиферативную активность агентов, повреждающих ДНК, особенно в случае мутации BRCA.

В рандомизированном исследовании II фазы было показано, что ингибитор PARP инипариб (BSI-201) достоверно повышал эффективность комбинации гемцитабина с карбоплатином при трижды негативном метастатическом РМЖ [29]. Исследование III фазы подтвердило синергизм инипариба и комбинации гемцитабин/карбоплатин, однако ожидаемых статистически значимых результатов пока не получено. Изучение ингибиторов PARP продолжается, в частности, инипариб включен в программу рандомизированных исследований неоадъювантной терапии. Предоперационная химиотерапия позволяет не только перевести опухоль в операбельное состояние, но и оценить используемый терапевтический режим и получить маркеры, позволяющие судить о дальнейших перспективах течения заболевания.

При лечении больных с неоперабельным местнораспространенным и отечно-инфильтративным РМЖ первоочередной задачей является уменьшение размеров опухоли и перевод ее в состояние, когда возможно локорегионарное воздействие – операция и лучевая терапия. Другая, не менее важная задача системной терапии местнораспространенного РМЖ – улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных. Показано, что эти показатели зависят от эффективности предоперационной неоадъювантной терапии, в частности от клинического и патоморфологического ответа опухоли на системную терапию.

Клинический эффект определяется по изменениям размеров опухоли в молочной железе и регионарных лимфоузлах, определяемых пальпаторно, с помощью УЗИ и маммографии и оценивается по шкале RECIST. Следует отметить, что ни один из клинических методов обследования, включая МРТ, не позволяет достоверно оценить степень патоморфологических изменений опухоли. Патоморфологическое исследование удаленной опухоли позволяет оценить степень ее повреждения (патоморфоза) в процессе неоадъювантной терапии, при этом обязательна оценка патоморфоза не только в первичной опухоли, но и в метастатически измененных лимфоузлах. Особое значение придается критерию полного патоморфологического регресса опухоли (рathologic Complete Response – рCR), поскольку существуют данные о том, что этот показатель коррелирует с показателями 5-летней безрецидивной выживаемости.

Больные с люминальным типом РМЖ (высокое содержание рецепторов стероидных гормонов, низкий пролиферативный индекс) редко достигают полной патоморфологической регрессии опухоли, в то время как показатели безрецидивной и общей выживаемости у них лучше, чем у больных с трижды негативным РМЖ, у которых полный патоморфологический ответ достигается гораздо чаще. Представляется, что очень важный прогностический критерий полного патоморфологического ответа на химиотерапию может использоваться только при условии стратификации больных по биологическим характеристикам их опухоли. В то же время прогностическое значение ответа на индукционную химиотерапию несомненно. В исследовании C. Liedtke и соавт. [34] показано, что больные с трижды негативным РМЖ в случае полного ответа на индукционную химиотерапию имеют лучшие показатели выживаемости (близкие к показателям выживаемости у больных с люминальным типом РМЖ) по сравнению с остальными больными этой группы.

Патоморфологическое исследование опухоли, выполненное после окончания предоперационной химиотерапии, позволяет оценить маркеры прогноза. Важным показателем является динамика индекса пролиферативной активности Ki-67 – высокие исходящие показатели Ki-67 перед началом терапии указывают на возможную чувствительность опухоли к цитотоксической терапии, повышенный индекс Ki-67 в остаточной опухоли после завершения предоперационной химиотерапии – неблагоприятный прогностический признак, указывающий на высокую вероятность раннего прогрессирования опухолевого процесса [35–37].

Вопрос об адъювантной послеоперационной терапии для больных местнораспространенным РМЖ решается неоднозначно и определяется биологической характеристикой опухоли. Больным с люминальным (гормоночувствительным) РМЖ показана длительная послеоперационная гормонотерапия: тамоксифен, агонисты LH-RH для больных в пременопаузе, ингибиторы ароматазы либо антиэстрогены для менопаузальных больных.

Не вызывает сомнения целесообразность адъювантной терапии трастузумабом, а также другими анти-HER2-препаратами у больных с HER2-позитивным раком молочной железы. Основным предметом дискуссии и исследований является длительность адъювантной терапии у этих больных. В настоящее время принято проводить терапию в течение 1 года.

В исследовании E. Тhomas и соавт. 193 больных с местнораспространенным РМЖ получали в неоадъювантном режиме комбинацию CAVP-16 (цисплатин, доксорубицин, этопозид). Выраженный клинический эффект был получен у 83,4% больных, полный патоморфологический ответ – у 12,2% больных. 106 больных, не достигших полного патоморфологического ответа, были рандомизированы на группы послеоперационной адъювантной терапии в том же режиме и терапии комбинацией винбластина, метотрексата с лейковорином и 5-фторурацилом. Отдаленные результаты оказались одинаковы в обеих группах, что указывает на отсутствие преимуществ послеоперационной химиотерапии со сменой режима [40].

Современный комплексный подход к лечению местнораспространенного исходно неоперабельного РМЖ, который включает последовательное использование неоадъювантной индукционной системной терапии (обычно комбинированной химиотерапии), локорегионарные воздействия в виде оперативного лечения и лучевой терапии и послеоперационную системную терапию, позволяет добиться 5-летней безрецидивной выживаемости у 50% больных. При этом оптимальная терапевтическая тактика определяется дифференцированно с учетом молекулярно-биологической характеристики опухоли.