Первичная кожная анапластическая т клеточная крупноклеточная лимфома

Т-клеточная лимфома кожи (ТКЛК) — это разнородная группа заболеваний, относящихся к неходжкинским лимфомам, основной чертой которых является инфильтрация кожи злокачественными моноклональными Т-лимфоцитами.

Почему развивается Т-клеточная лимфома кожи
Виды Т-клеточных лимфом кожи и их стадии
Как проявляется лимфома кожи, симптомы
Диагностика Т-клеточной лимфомы кожи
Как проводится лечение лимфомы кожи
Трансплантация костного мозга и стволовых клеток
Процесс восстановления после лечения
Прогноз

Почему развивается Т-клеточная лимфома кожи

Возникновение Т-клеточной лимфомы связано с мутацией зрелых Т-лимфоцитов, что приводит к их бесконтрольному размножению, миграции в кожу и ее инфильтрации. Что именно вызывает мутацию, неизвестно. Предполагается, что она может быть спровоцирована стимуляцией антигенами в результате сбоя работы иммунной системы.

Спровоцировать сбой иммунной системы могут следующие факторы:

Вирусные инфекции: вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, ретровирусы, лимфотропный вирус человека и др.
Некоторые химические вещества, которые используются в промышленности, сельском хозяйстве, строительстве и др.
Ионизирующее излучение, в том числе лучевая терапия в анамнезе.
Избыточное воздействие УФ-лучей на кожу.

Т-клеточная лимфома кожи может быть первичной и вторичной. Первичные формы начинаются с поражения кожи. При вторичных сначала поражается лимфоидный орган (например, лимфоузлы), в результате чего в нем происходит размножение и накопление лимфоцитов, потом они мигрируют в кожу и инфильтрируют ее.

Виды Т-клеточных лимфом кожи и их стадии

Выделяют следующие виды Т-клеточной лимфомы кожи:

Грибовидный микоз.
Синдром Сезари.
CD30+ Т-клеточные лимфомы — лимфатоидный папулез (ЛП) и кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (КАКЛ).
Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки.
Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома.
Первичная кожная мелко/среднеклеточная CD4+ Т-клеточная лимфома.

Наиболее часто встречаемые первые 2 типа опухоли. При их стадировании заболевания учитываются следующие факторы:

Степень поражения кожных покровов.
Вовлеченность в процесс лимфатических узлов.
Лимфоидное поражение внутренних органов.
Поражение системы кроветворения.

Их стадирование происходит согласно следующей схеме:

1А стадия. Имеются кожные поражения в виде пятен, которые занимают менее 10% кожного покрова, лимфоузлы не увеличены, в крови обнаруживается незначительное количество атипичных клеток Сезари.
1В стадия. Помимо пятен на коже, образуются бляшки, но объем высыпаний не превышает 10% от кожного покрова. Остальные признаки такие же, как на 1А стадии.
2А стадия. К вышеперечисленным симптомам добавляется поражение лимфатических узлов.
2В стадия. На коже появляются узлы.
3 стадия. Кожные проявления генерализуются, образуют сливающуюся эритему и покрывают более 90% поверхности тела.
При 4 стадии, в крови обнаруживается большое количество атипичных клеток Сезари (более 1000 на микролитр), плюс присоединяется лимфоидное поражение внутренних органов.

Пациентов с синдромом Сезари изначально относят к 4 стадии заболевания, поскольку у них имеется обширная эритродермия и большое количество атипичных лимфоцитов в крови.

Остальные нозологии Т-клеточных лимфом, не являющиеся грибовидным микозом и синдромом Сезари, стадируются на основании следующих признаков:

Т1А — имеется единичный очаг поражения не превышающий 5 см.
Т1В — единичный очаг поражения, превышающий 5 см.
Т2 — имеются множественные высыпания кожи, не выходящие за пределы 1-2 зон
Т2А — зона поражения не превышает 15 см.
Т2В — зона поражения не превышает 30 см.
Т2С — высыпания распространяются более чем на 30 см.
Т3 — имеется поражение кожи, затрагивающее не рядом расположенные зоны, либо высыпания занимают более 3 зон.

Поражение лимфатических узлов:

N0 — нет увеличения лимфоузлов, ни центральных, ни периферических.
N1 — поражена 1 группа периферических ЛУ, которые осуществляют лимфодренаж от пораженного участка кожи.
N2 — поражено более 1 группы ЛУ, липо есть признаки поражения ЛУ, не осуществляющих дренаж вовлеченной области кожи.
N3 имеются данные за поражение центральных ЛУ.

Поражение внутренних органов:

М0 — поражения внутренних органов не обнаружено.
М1 — есть данные за поражение внутренних органов (требуется морфологическое подтверждение).

Как проявляется лимфома кожи, симптомы

Симптоматические проявления будут зависеть от типа Т-клеточной лимфомы.

Симптомы грибовидного микоза:

Высыпания в виде пятен и бляшек различной формы и цвета. Они носят множественный характер и располагаются на участках кожи, не подвергающихся инсоляции (зона купальника).
Феномен одновременного прогрессирования и регресса разных элементов сыпи.
Пойкилодермия — в зоне клеточных высыпаний имеется пятнистая пигментация, расширение кровеносных сосудов и атрофические изменения кожи.
Наличие зуда.

В зависимости от стадии заболевания, грибовидный микоз будет иметь следующие особенности. На начальном этапе (1 стадия) отмечается наличие множественных или единичных пятен, которые могут достигать размеров в 20 см. Пятна зудят и могут шелушиться. Внешне они напоминают псориаз или экзему. На этой стадии заболевание может существовать годами и даже десятилетиями. Пятна могут спонтанно регрессировать и образовываться снова. Учитывая то, что клиническая картина сходна с другими дерматологическими нозологиями, правильный диагноз сразу поставить сложно, как правило, на это занимает достаточно длительное время.

Для второй стадии пятна начинают трансформироваться в бляшки — пораженная кожа утолщается и как бы приподнимается над здоровой, ее цвет становится красно-синюшным. Бляшки могут спонтанно регрессировать, или, наоборот, увеличиваться в размерах и сливаться друг с другом. На их поверхности может быть шелушение.

На 3 стадии образуются кожные опухоли в виде куполообразных красно-синюшных узлов, с гладкой поверхностью. Узлы увеличиваются в размерах и распадаются, при этом образуются язвы с кровянисто-гнойным отделяемым.

Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки проявляется множественными плотными бляшками, либо узлами различного цвета, которые преимущественно располагаются на нижних конечностях. Клинически напоминают панникулит (воспаление подкожной клетчатки).

Первичная CD4+кожная лимфома из мелких/крупных клеток проявляется единичными или множественными узлами синюшно-багрового цвета. В отличие от грибовидного микоза, узлы появляются сразу, без этапа пятна и бляшки.

Клиническим проявлением синдрома Сезари является наличие обширной эритемы (покраснения кожи), которая распространяется не менее чем на 80% покровов тела. Эритема может шелушится, но не обязательно. Характерно увеличение лимфоузлов до размеров ореха. Чаще всего, поражаются паховые и подмышечные ЛУ.

CD30+ Т-клеточная лимфома проявляется рецидивирующими сгруппированными или диссеминированными папулезными высыпаниями. Отдельные элементы могут спонтанно регрессировать в течение нескольких недель, причем на данном фоне могут образовываться новые папулы. В ряде случаев элементы сыпи могут некротизироваться с образованием некротических язв размером от 1 до 4 см, которые самопроизвольно разрешаются с формированием рубца.

Диагностика Т-клеточной лимфомы кожи

Для постановки диагноза необходимо комплексное обследование:

Осмотр кожных высыпаний.
Морфологическое и иммунотипическое исследование биоптатов кожи из очагов поражения. Чтобы результаты биопсии были более информативным, необходима отмена всех наружных препаратов, а также системных глюкокортикостероидов за две недели до забора материала. В сомнительных случаях проводят повторную биопсию через 2-4 недели после предыдущей и материал берут из разных очагов.
Молекулярно-генетические исследования для определения характерных генетических мутаций.

При подозрении на синдром Сезари проводят такое же обследование, как и при грибовидном микозе (ГМ), плюс добавляют следующие данные:

Определение площади поражения кожи. Если есть узлы, определяют их количество и размер наибольшего из них.
Производят определение количества клеток Сезари с помощью проточной цитометрии.

Как проводится лечение лимфомы кожи

Для лечения лимфомы кожи используется химиотерапия. Схемы будут определяться типом заболевания и его стадией.

Топические кортикостероиды. Их необходимо наносить на поверхность пятен и бляшек.
УФО спектра В — узковолоконное ультрафиолетовое облучение лучами спектра В. Может применяться для пятен и тонких бляшек.
ПУВА-терапия — псорален + УФО лучами спектра А. Данный вид лечения эффективен при толстых бляшках и фолликулярной форме ГМ.
Локальная лучевая терапия в СОД 10-20 Гр. Применяется при единичных высыпаниях.
Тотальная лучевая терапия (ТЛК). Проводится при наличии распространенных высыпаний, которые не реагируют на топические стероиды. Облучение проводится в суммарной очаговой дозе 30-40 Гр с фракционированием разовой очаговой дозы 1,2-1,5Гр. В качестве поддерживающего лечения после ТЛК применяется ПУВА-терапия. Т-клеточная лимфома кожи является чувствительной к облучению опухолью, поэтому лучевая терапия может применяться, как терапия первой линии при лечении ранних и поздних лимфом, так и для лечения рецидивов.

Если наружная терапия лимфомы кожи не оказала эффекта, добавляют вторую линию терапии, в рамках которой могут использоваться следующие системно действующие препараты:

Ретиноиды.
Интерфероны.
Вериностат — ингибитор гистондеацетилазы.
Цитостатики метотрексат или проспидин.

На поздних стадиях лимфомы кожи используется химиотерапия и электронно-лучевая терапия. Химиотерапия проводится с помощью вориностата. Его необходимо принимать перорально до достижения контроля заболевания (критериями контроля является отсутствие признаков прогрессирования). В случае развития неприемлемых токсических реакций препарат отменяют.

Лечение СС базируется на следующих принципах:

Комбинированное лечение (наружное и системное) является более эффективным, чем монотерапия.
По возможности, следует избегать назначения цитостатиков, поскольку они подавляют иммунитет.
Необходима своевременная диагностика и лечение инфекционных осложнений.
Поскольку одним из основных симптомов, снижающих качество жизни пациентов, является зуд. Необходимо его эффективное устранение.

Терапия первой линии

Наилучшую эффективность в рамках терапии первой линии у больных с СС показал экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ). Из цельной крови выделяют лейкоциты, которые обрабатывают фотосенсибилизирующим веществом и затем обрабатывают светом с заданной длиной волны. Это приводит к их гибели. За одну процедуру можно удалить только часть клеток, поэтому сеансы повторяют с определенной периодичностью — 1 раз в день в течение 2-х дней с последующим 4-х недельным перерывом.

Также может использоваться альфа-интерферон, только в более высоких дозах, чем при лечении ГМ, или метотрексат в низких дозах, при недоступности других видов терапии.

Для достижения лучшего эффекта, эти методы лечения комбинируют с методами наружной терапии, которые используются при ГМ, например:

Альфа-интерферон + ПУВА.
Метотрексат + наружные глюкокортикостероиды.
ЭКФ + ТОК и др.

Терапия второй линии

При отсутствии эффекта от лечения первой линии, переходят ко второй. Здесь уже используются цитостатические препараты:

Хлорамбуцил.
Доксорубицин.
Вориностат.
Гемцитабин.
Пентостатин.
Флударабин+циклофосфамид.

Устранение зуда

Часто больных кожной лимфомой беспокоит зуд. Он может иметь ярко выраженный характер и существенно снижать качество жизни таких людей. Для борьбы с этим симптомом используются следующие препараты и методы терапии:

Увлажняющие кремы.
Антигистамины.
Антибиотики. Доказано, что кожа больных СС обширно колонизирована золотистым стафилококком, поэтому назначение антибактериальных препаратов благоприятно сказывается не только на выраженности зуда, но и на общем течении заболевания.

Если зуд носит нестерпимый характер, назначается габапентин, который используется для лечения боли при нейропатиях. Начинают с дозировки 900 мг/сут, постепенно увеличивая ее до 3600 мг/сут. Для улучшения сна могут назначаться снотворные препараты.

Если имеются многочисленные генерализованные высыпания, используется ПУВА-терапия и низкие дозы метотрексата. Во время терапии наблюдается частичное исчезновение высыпаний, но после отмены лечения, они образуются снова. Полной ремиссии удается достичь редко.

В связи с этим, для контроля лечения необходима поддерживающая терапия с помощью данных методов, но необходимо помнить о возможных осложнениях. Например, ПУВА может спровоцировать развитие рака кожи, а метотрексат — фиброз печени.

Если имеются крупноузелковые элементы (более 2 см), которые не разрешаются самопроизвольно или под действием терапии, их можно удалить хирургически. Тем более при их наличии необходима биопсия для исключения вторичной анапластичной крупноклеточной лимфомы. Альтернативой может стать локальная лучевая терапия. В целом пациенты с ЛП должны пожизненно наблюдаться у врача, поскольку есть вероятность трансформации их заболевания в другие формы лимфом.

При одиночных или сгруппированных высыпаниях показано их хирургическое удаление или локальное облучение. Такая тактика позволяет добиться полной ремиссии у 95% пациентов. Но независимо от применяемого метода лечения, у 40% больных возникают рецидивы. Если они ограничены только кожными проявлениями, без затрагивания лимфатических узлов и внутренних органов, других методов лечения не требуется, можно использовать предыдущую тактику.

Для больных с множественными высыпаниями рекомендованы низкие дозы метотрексата (5-25 мг/нед). Если желаемый эффект не наступает, добавляют терапию альфа-интерфероном. При наличии очагов внекожного проявления необходима системная химиотерапия по протоколу CHOP.

Трансплантация костного мозга и стволовых клеток

При неэффективности других методов лечения, молодым пациентам с поздними стадиями заболевания может быть рекомендована химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Процедура проводится следующим образом.

Первый этап — это химиотерапия, которая призвана уничтожить клон злокачественных Т-лимфоцитов. Этот этап называется кондиционирование. В рамках химиотерапии используются следующие препараты и режимы:

CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон
EPOCH — этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон.
Пентостатин.
Флурадабин+ интерферон альфа или циклофосфамид.
Гемцитабин.

Вторым этапом является пересадка гемопоэтических клеток донора. Для реципиента эта процедура не представляет проблем и выглядит как обычное переливание крови. В течение последующих 3-4 недель трансплантат начинает приживаться в костном мозге, о чем свидетельствует повышение уровня лейкоцитов в крови. Генетически, это лейкоциты донора, и они должны полностью заменить иммунную системы больного. Весь этот процесс занимает от нескольких месяцев до года.

Процесс восстановления после лечения

После того как иммунная система восстановится, необходимо будет заново пройти полный курс вакцинации, который выполняется в детском возрасте.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от клинической формы Т-клеточной лимфомы и ее стадии. Для пациентов с ранней стадией ГМ прогноз благоприятный, поскольку эта лимфома кожи очень редко прогрессирует до более серьезных стадий, и средняя продолжительность жизни таких больных составляет 12 лет.

Для пациентов с изначально более поздними стадиями Т-клеточной лимфомы (2В и больше) без признаков поражения внутренних органов, средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, при этом для больных с поражением лимфоузлов прогноз несколько хуже, чем при системном обширном поражении кожи. Для больных, у которых лимфома кожи поразила внутренние органы, средняя продолжительность жизни составляет 2,5 года.

CD 30+ Т-клеточные лимфомы характеризуются относительно доброкачественным течением. В частности, лимфоматоидный папулез не влияет на продолжительность жизни больных, за исключением случаев трансформации в другие виды лимфом, в том числе грибовидный микоз, лимфому Ходжкина и др. Трансформация возникает у 4-25% больных и может возникнуть в период дебюта ЛП, после его излечения и даже предшествовать ему. Кожная анапластическая крупноклеточная лимфома также характеризуется благоприятным прогнозом, пятилетней выживаемости достигают 96% больных.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) является самостоятельной клинико-морфологической единицей, которая характеризуется частым возникновением у детей (20-30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ)) и редко встречающимся вариантом НХЛ у взрослых — около 5%.

По данным литературы, характерными для системной АККЛ являются экстранодальные опухолевые очаги, наблюдаемые приблизительно в 2/3 случаев; наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани.

Поражения центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта редки.

Первичные АККЛ кожи исходно возникают только в коже и составляют около 10% всех лимфом кожи.

Субстратом анапластической крупноклеточной лимфомы являются клетки различных морфологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы систематизации и выделения различных вариантов АККЛ: классический, мономорфно-клеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоцитарный вариант и вариант, богатый нейтрофилами. В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев АККЛ была связана с выделением цитогенетической аномалии — хромосомной транслокации (2;5).

Клонирование в 1994 г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофозмин)-АLК (анапластической лимфомы киназа) гибридного гена, стало значительным прогрессом в детальной характеристике АККЛ. Фундаментальные исследования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки.

Анапластические крупноклеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфоидной природы. Научный интерес к АККЛ обусловлен редкой частотой заболеваемости у взрослых, многообразием клинических проявлений, отсутствием четких дифференциально-диагностических критериев различных вариантов АККЛ и единого стандарта терапевтических подходов. В литературе широко обсуждается вопрос о насущной необходимости детального изучения этой категории лимфом с учетом клинических и прогностических особенностей.

Общие сведения о анапластической крупноклеточной лимфоме

Анапластическая крупноклеточная лимфома была впервые выделена более 20 лет назад и за это время подверглась интенсивному изучению. Основанием для ее выделения послужила экспрессия опухолевыми клетками активационного антигена CD30/Ki-1, члена семейства TNF-рецепторов (tumor necrosis factor).

Клетки неходжкинских лимфом, которые экспрессировали этот антиген, были крупными с полиморфными ядрами, широкой цитоплазмой, что нашло отражение в предложенном для обозначения этого морфологического варианта лимфомы названии — анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+. Этот антиген был изначально обнаружен в клетках Березовского-Штернберга при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и назван Ki-1, что дало основание первичного описания АККЛ в Кильской классификации как Ki-1-позитивной (положительной) лимфомы.

Фундаментальные исследования и внедрение в клиническую практику иммунофенотипирования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки. Этот процесс ознаменовался созданием Европейско-американского пересмотра лимфоидных опухолей — REAL (1994 г.), который позднее был положен в основу классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 г. и 2008 г.

Результаты проведенных исследований показали, что лимфомы с морфологией АККЛ имели Т-клеточную природу в 75% случаев, В-линейную принадлежность в 15% и около 7% имели О-иммунофенотип, что нашло отражение в Кильской классификации, в которой этот вариант лимфомы был представлен в рубрике как В-клеточных, так и Т-клеточных лимфом.

Основанием для ее выделения послужили:

1) отсутствие экспрессии ALK-белка в большинстве случаев;
2) наличие доказательств трансформации из фолликулярных лимфом;
3) наличие соматических мутаций в генах IgH V-области.

Впоследствии было разработано несколько методов распознавания генетического поражения: полимеразная цепная реакция (PCR), флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) и иммуногистохимия (ИГХ) со специальными антителами, направленными на идентификацию продуктов t (2;5). Гибридный ген NPM-ALK кодирует химерный белок, который состоит из N-концевой части молекулы NPM (аминокислоты 1-117), связанной со всем цитоплазматическим доменом нейроспецифичного рецептора тирозинкиназы ALK.

Считается, что механизм действия гибридного белка NPM-ALK в лимфомагенезе реализуется с помощью аберрантного фосфорилирования внутриклеточных субстратов. В последние годы возрос интерес к выявлению специфических молекулярных признаков, которые в дополнение к гистологическому типу и клиническим особенностям могут помочь в определении прогноза у больных агрессивными лимфомами.

На протяжении последних лет АККЛ была тщательным образом изучена с целью ответа на вопрос: являются ли до сих пор известные морфологические, иммунофенотипические и клинические формы анапластической крупноклеточной лимфомы вариантом одной и той же болезни или же они представляют собой разные патологические процессы. В последней классификации ВОЗ 2008 г. предпринята попытка выделить отдельные морфоиммуногистохимические нозологические единицы внутри неоднородной группы системной АККЛ на основе экспрессии ALK-белка.

Этиология

Этиология АККЛ окончательно не изучена. Высказываются мнения о значении факторов, способных увеличить риск развития заболевания. Некоторые ученые предполагали, что вирус Эпштейна-Барр (EBV) играет определенную роль в патогенезе АККЛ.

Однако последние работы на основе анализа 64 пациентов, страдающих АККЛ, не выявили подобной корреляции. Авторы предположили, что предыдущие сообщения западных исследователей о роли EBV у пациентов, страдающих анапластической крупноклеточной лимфомой, были, вероятно, обусловлены включением в рассматриваемый список больных, страдающих лимфомами В-клеточной природы с экспрессией CD30.

Морфология

Если в первых исследованиях, посвященных диагностике АККЛ, субстрат опухоли был представлен преимущественно крупными полиморфными анаплазированными клетками, то по мере накопления материала, расширения спектра иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований стало очевидным, что эта лимфома гетерогенна морфологически.

На основании размеров, преобладающих в ткани опухолевых клеток, и характера реактивного компонента наряду с крупноклеточным (классическим) морфологическим вариантом АККЛ были выделены и другие варианты: мономорфно-клеточный, лимфогистиоцитарный, богатый гранулоцитами, мелкоклеточный и некоторые другие.

Для классического (общего, крупноклеточного) типа, который составляет примерно около 70% всех случаев АККЛ, характерно наличие крупных плеоморфных клеток с обильной цитоплазмой, которая вы глядит серо-голубой при окрашивании гематоксилином и эозином. Ядра опухолевых клеток полиморфные, имеют подковообразную, почковидную форму, выглядят фрагментированными, обычно содержат мелкие базофильные ядрышки.

Опухолевые клетки классического варианта анапластической крупноклеточной лимфомы имеют разнообразный характер роста. При дискретном типе роста они располагаются среди клеток реактивного компонента, что может усложнять дифференциальную диагностику с лимфомой Ходжкина. Помимо дискретного типа роста встречаются диффузные разрастания опухолевых клеток. Плотно прилегая друг к другу, они образуют синцитиеподобные поля. При этом элементы реактивного компонента или отсутствуют, или крайне малочисленны.

Нередко, особенно при частичном поражении лимфатического узла, наблюдается внутрисинусный рост. Реактивный компонент классического варианта обычно смешанно-клеточный. Иногда преобладают гистиоциты, представленные макрофагами или эпителиоидными клетками. Гистиоциты равномерно располагаются среди опухолевых клеток или образуют очаговые скопления.

Часть исследователей включают мономорфно-клеточный вариант АККЛ в состав классического варианта АККЛ, выделяя два подвида. Один содержит клетки с крупными ядрами, мелкими ядрышками и мелкодисперсным хроматином. Широкий ободок цитоплазмы имеет оксифильную окраску.

Во втором подвиде опухолевый инфильтрат представлен крупными клетками, имеющими округло-овальные ядра с одним центрально расположенным крупным ядрышком. Часто эту группу называют иммунобластным вариантом АККЛ. Для этого варианта характерна базофильная окраска широкой цитоплазмы опухолевых клеток.

Для мелкоклеточного варианта (5-10% всех случаев) характерно наличие смеси опухолевых клеток мелких и средних размеров. Крупные анапластические клетки с округло-овальными или полиморфными ядрами, составляющие меньшинство популяции опухолевых клеток, обычно сгруппированы вокруг небольших сосудов, что особенно заметно при ИГХ-окрашивании на CD30 и ALK-белок. Клетки мелкого и среднего размера превалируют в популяции, имеют светлую цитоплазму и обычно неправильной формы ядро.

Так как мелкие клетки могут давать как отрицательную, так и слабо положительную экспрессию CD30, эта опухолевая популяция лучше определяется при реакции с anti-ALK-антителами. Мелкоклеточный вариант может трансформироваться в АККЛ классического типа и часто ассоциируется с t(2;5). Иммунологические исследования выявили, что NPM-ALK-гибридный белок может быть обнаружен в ядрах мелких и крупных опухолевых клеток.

Все эти наблюдения достаточно убедительно свидетельствуют о том, что мелкоклеточный вариант является частью гистологического спектра анапластической крупноклеточной лимфомы. Вследствие преобладания мелких лимфоидных клеток ранее этот вариант при обычном исследовании диагностировали ошибочно как периферическую неспецифицированную Т-клеточную лимфому.

Из реактивных элементов в опухолевом инфильтрате могут присутствовать малые лимфоциты, нейтрофилы, плазматические клетки, эозинофилы, макрофаги с эритрофагоцитозом.

Мелкоклеточный вариант АККЛ встречается, в основном, у детей и молодых пациентов (средний возраст 14 лет).

Лимфогистиоцитарный вариант составляет 5-10% всех случаев АККЛ и похож на мелкоклеточный вариант, так как часто содержит мелкие неопластические клетки с полиморфными ядрами, среди которых встречаются более крупные опухолевые клетки и значительное количество реактивных гистиоцитов.

Последние благодаря эксцентрически расположенному округлому ядру и оксифильной цитоплазме напоминают крупные плазмоциты. Количество гистиоцитов может быть настолько велико, что популяция опухолевых клеток становится незаметной, приводя, таким образом, к неверному диагнозу — атипичного воспалительного поражения или гемафагоцитарного синдрома.

В таких случаях большую помощь в диагностике может оказать ИГХ-реакция на CD30 и ALK-белок. Вследствие большого количества гистиоцитов (иногда имеющих признаки эритрофагоцитоза) этот вариант в прошлом также неправильно диагностировали как злокачественный гистиоцитоз. Средний возраст пациентов при лимфогистиоцитарном варианте составляет 14,8 года.

Аругие гистологические формы. Иногда можно встретить иные формы АККЛ, которые необходимо уметь выделять, так как они могут быть неверно интерпретированы как атипичные воспалительные поражения или злокачественные опухоли, отличного от АККЛ гистогенеза.

В опухолевой ткани могут преобладать крупные гигантские клетки с полиморфными ядрами.

Опухолевый субстрат схож с мезенхимальной саркомой, особенно со злокачественной фиброзной гистиоцитомой. С помощью ИГХ-анализа легко их разграничить, так как у клеток злокачественной фиброзной гистиоцитомы отсутствует экспрессия CD30 и другие маркеры клеток лимфоидного происхождения.

Сложнее дифференцировать саркоматоидную форму АККЛ и воспалительную миофибробластическую опухоль у детей, так как в клетках последней может быть выражена экспрессия ALK-белка как следствие транслокации генакиназы и тропомиозиновых (ТРМ3 и ТРМ4) генов. ИГХ-анализ необходим для решения диагностической дилеммы, так как неопластические клетки АККЛ являются CD30+/ALK+, в то время как клетки воспалительной миофибробластической опухоли являются CD30-/ALK+ и экспрессируют ряд других маркеров мезенхимальной природы.

Перстневидную форму анапластической крупноклеточной лимфомы с крупными опухолевыми клетками и эксцентрически расположенными сдавленными ядрами можно спутать с метастатической карциномой. В таких случаях в состав диагностической панели всегда должны быть включены цитокератины, потому что связанный с эпителиальной мембраной антиген (ЕМА) часто бывает положителен в опухолевых клетках АККЛ, а CD30 может встречаться при некоторых карциномах.

Не так давно было сообщено о случаях АLК-позитивной АККЛ с обильной гранулематозной реакцией и мелкоклеточной формы АККЛ, похожей на воспалительные поражения лимфатических узлов. В отечной строме в небольшом количестве встречались малые лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты и единичные сегментоядерные лейкоциты.

Среди них располагались опухолевые клетки мелких, средних и, реже, крупных размеров. Мелкие клетки имели округлые или неправильной формы ядра с конденсированным хроматином и скудной цитоплазмой. В клетках среднего размера — ядра преимущественно неправильной формы, хроматин грубый, гранулярный, цитоплазма амфофильна.

Крупные клетки отличались полиморфизмом, свойственным клеткам классического варианта АККЛ. При анапластической крупноклеточной лимфоме фиброз в опухолевой ткани встречается редко. Однако при наличии фиброза, особенно надулярного, и крупных клеток, похожих на клетки Березовского-Штенберга, разграничить АККЛ и ЛХ чрезвычайно сложно.

Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома характерна для лиц пожилого возраста, сообщения о проявлениях заболевания в юном возрасте единичны. Первичная кожная АККЛ характеризуется локализацией опухолевого инфильтрата исключительно в коже, часто с участками изъязвлений. Плотный диффузный инфильтрат состоит из крупных полиморфных опухолевых клеток.

Редко встречается инфильтрация эпидермиса, но, как правило, за счет реактивного компонента. Опухолевые клетки первичной кожной АККЛ содержат одно или несколько ядер округло-овальной или неправильной формы. Ядра с мелкими или крупными ядрышками. Реактивный компонент представлен малыми лимфоцитами, гистиоцитами, плазмоцитами, нейтрофилами и эозинофилами.

И.В.Поддубная, А.А.Семенова, Н.А.Пробатова

Читайте также: