Пембролизумаб при раке мочевого пузыря

Пембролизумаб назначают в онкологии для монотерапии метастатической меланомы поздней стадии и немелкоклеточного рака легких. Использование пембролизумаба позволяет блокировать белок PD-1 раковой клетки, который тормозит некоторые реакции иммунной системы. Это позволяет повысить сопротивляемость организма к мутировавшим клеткам. Препарат прошел все клинические испытания и продается под торговым названием Keytruda. Назначение препарата должно осуществляться лечащим врачом-онкологом. В Юсуповской больнице пациент может пройти полный курс лечения онкологического заболевания у лучших специалистов или получить консультацию о рациональности приема назначенных препаратов.


Фармакологические свойства

Пембролизумаб является моноклональным антителом, которое связывается с рецепторами белка PD-1 (отвечает за программируемую клеточную смерть) и блокирует их. Белок PD-1, вступая во взаимодействие с Т-клетками иммунной системы, негативно влияет на их активность. Пембролизумаб проникает в раковую клетку и останавливает действие белка PD-1. При блокировке PD-1 иммунный ответ Т-клеток возобновляется, что позволяет включить противоопухолевые реакции. При использовании пембролизумаба у пациентов отмечается повышение уровня активированных элементов Т-клеток без увеличения общего числа Т-лимфоцитов. Пембролизумаб оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, активизируя устранение опухолевого процесса. Иммунная система начинает самостоятельно бороться с измененными клетками, останавливая рост опухолей и прекращая метастазирование.

Форма выпуска

Пембролизумаб выпускают в форме инфузий для внутривенного введения. Такая форма препарата позволяет добиваться максимально полной и быстрой биодоступности препарата. Попадая в организм, препарат быстро распределяется по кровеносной системе. При этом антитела не связываются с белками плазмы крови. Выведение пембролизумаба происходит с помощью катаболизма неспецифическими путями. Конечный период его полувыведения составляет примерно 25 дней.

Показания к применению

Пембролизумаб назначают для лечения метастазирующей или неоперабельной меланомы у взрослых. Также препарат показан для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких. Препарат показывает хорошие результаты в лечении пациентов с повышенной экспрессией PD-L1 раковыми клетками. К назначению пембролизумаба приступают при прогрессировании заболевания на фоне или после лечения препаратами платины.

Пациентам с мутациями гена эпидермального фактора роста или киназы анапластической лимфомы пембролизумаб назначают при неэффективности лечения специфическими препаратами. При этом заболевания не будут прогрессировать.

Пембролизумаб не назначают в следующих ситуациях:

  • повышенная чувствительность к элементам препарата;
  • печеночная недостаточность;
  • тяжелая степень почечной недостаточности;
  • беременность;
  • период лактации;
  • дети младше 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Официальных исследований взаимодействия пембролизумаба с другими препаратами не проводилось. Поскольку препарат выводится катаболизмом, не ожидается метаболического взаимодействия с другими лекарствами.

При использовании пембролизумаба необходимо избегать его сочетания с системными кортикостероидами и иммуносупрессорами, поскольку существует вероятность их влияния на фармакодинамику препарата. Возможно снижение эффективности и активности пембролизумаба.

Для лечения меланомы и рака легких препаратами выбора могут быть ниволумаб и пембролизумаб. Это новейшие препараты для таргетной терапии опухолевых образований. Отличительной чертой таргетных препаратов является то, что их действие в основном направлено на злокачественные клетки, их обезвреживание, а также повышение иммунного ответа организма. При этом здоровые клетки получают минимальное количество повреждений. Оба препарата прошли кинические испытания и успешно применяются для лечения рака при неэффективности стандартной химиотерапии.

Дозировка

Установление дозировки должно осуществляться только лечащим врачом, учитывая все особенности пациента. Пембролизумаб вводят внутривенно на протяжении 30 минут с интервалом 1 раз в 3 недели. Рекомендованная дозировка препарата составляет:

  • для лечения рака легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапию: 200 мг;
  • для лечения меланомы и рака легких у пациентов, которые ранее получали химиотерапию: 2 мг/кг.

Курс лечения определяется лечащим врачом. Препарат следует вводить до подтверждения регресса заболевания или развития сильной непереносимости.

Клинические исследования

Перед выходом на фармакологический рынок пембролизумаб прошел клинические исследования. В России также проводились испытания данного препарата в рамках мирового исследования. В исследованиях принимали участие более 2000 человек с метастатической или неоперабельной меланомой и немелкоклеточным раком легких. Препарат одобрен агентством здравоохранения США FDA и Министерством здравоохранения РФ.

Испытания показали, что при применении пембролизумаба симптомы заболевания снижаются и увеличивается продолжительность жизни пациентов. Препарат хорошо переносится, имеет значительно меньше подобных эффектов, чем средства лечения рака предыдущего поколения. Пембролизумаб показывает более хорошие результаты по сравнению с химиотерапией, обеспечивает лучшую выживаемость пациентов. При этом отмечается значительное снижение частоты рецидива или прогрессирования заболевания.

На сегодняшний день продолжаются исследования препарата для лечения других видов рака. Оценивается его эффективность в борьбе с раком мочевого пузыря, пищевода, желудка, прямой кишки, головы, шеи, груди и яичников. Врачи Йельского онкологического центра в США в 2016 году предоставили доклад об исследовании пембролизумаба при раке груди. Результаты показали хорошую частоту ответов на экспериментальную терапию. На данный момент препарат показывает лучшие результаты в лечении трижды негативного рака груди.

Цена в России

Купить пембролизумаб можно только в специализированных точках продажи (аптеках, медицинских центрах, у прямых поставщиков), которые имеют соответствующую лицензию. Препарат отпускается по рецепту, выписанному онкологом, который имеет право применять данную терапию. Цена пембролизумаба во флаконе 50 мг составляет примерно 2400 $.

Назначение любых противораковых препаратов должно контролироваться строго лечащим врачом. В Юсуповской больнице можно записаться на консультацию к опытным онкологам, которые смогут подобрать наиболее эффективное лечение. Выбор препаратов будет зависеть от состояния пациента, его индивидуальных особенностей. Подбор подходящего препарата осуществляется на основании результатов проводимой ранее терапии, показателей исследований, реакции пациента на тот или иной препарат. В Юсуповской больнице пациент проходит все необходимые процедуры, включая диагностику с использованием новейшего оборудования, что поможет определить наиболее верную тактику лечения.

Онкологи Юсуповской больницы имеют большой клинический, постоянно работают над улучшением своих знаний и навыков, обмениваясь опытом с зарубежными коллегами. Обращаясь в клинику , пациент получает максимально результативное лечение на высоком уровне.

Записаться на прием к специалисту, получить информацию о работе клиник и диагностического центра можно по телефону Юсуповской больницы.

Клинические испытания нового иммунотерапевтического препарата пембролизумаба (pembrolizumab, торговое наименование — Keytruda) показали, что он значительно продлевает жизнь пациентам, страдающим раком мочевого пузыря. Лекарство также оказалось эффективно в отношении меланомы слизистых оболочек, редкой разновидности одной из самых опасных злокачественных опухолей. Результаты испытаний были представлены на Европейском онкологическом конгрессе (European Cancer Congress).

До сих пор в лечении меланомы слизистых оболочек не применялись иммунотерапевтические средства, используемые для терапии других форм этого заболевания. Чаще всего меланома возникает на коже в результате воздействия ультрафиолетового излучения (например, солнечных лучей). Меланома слизистых оболочек развивается в полостях тела, например, в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте или половых органах. Причины её возникновения неизвестны.

Меланомы слизистых составляют менее 1% от всех случаев меланомы. Прогноз при этой форме заболевания неблагоприятный, обычно по причине поздней диагностики. Большинство пациентов с метастатической меланомой слизистых оболочек, на сегодняшний день в среднем живут менее года, получая стандартную терапию.

С докладом о результатах трёх клинических испытаний пембролизумаба применительно к лечению пациентов с поздними стадиями меланомы слизистых выступил доктор Маркус Батлер (Marcus Butler), онколог из Онкологического центра принцессы Маргарет (Princess Margaret Cancer Centre) в Торонто. Он сообщил, что поздние стадии меланомы слизистых оболочек были зарегистрированы у 84 больных из 1567, принявших участие в исследованиях.

Из 1483 пациентов с другими формами неоперабельной меланомы, принявших участие в исследованиях и получивших, как минимум, одну дозу пембролизумаба, 33% ответили на лечение. 72% до сих пор живы, причём заболевание не прогрессирует. Средняя продолжительность жизни на фоне лечения составила около 2 лет (у пациентов с меланомой слизистых — 11,3 месяца).

Со вторым докладом, посвящённым использованию пембролизумаба при раке мочевого пузыря, выступил доктор Андреа Неччи (Andrea Necchi), врач отделения медицинской онкологии Национального института опухолей фонда IRCCS (ит. Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori) в Милане, Италия. По словам доктора Неччи клинические испытания показали, что пациенты с неоперабельным раком мочевого пузыря на фоне приёма пембролизумаба в среднем жили дольше и испытывали меньше побочных эффектов по сравнению с больными, получавшими химиотерапию.

Он сказал: «Проведённое исследование стало знаковым. Оно продемонстрировало реальные преимущества использования пембролизумаба в качестве препарата второй линии терапии у пациентов с неоперабельным раком мочевого пузыря. Пембролизумаб стал первым препаратом, способным продлить жизнь этих больных в большей степени, чем химиотерапия.

Медиана выживаемости в группе пембролизумаба составила 10,3 месяца, а в группе, получавшей химиотерапию, — 7,4 месяца. Кроме того, доля пациентов, у которых в результате лечения опухоль уменьшилась или исчезла, в этих группах отличалась практически в два раза 21% и 11% соответственно.

В настоящее время не существует эффективной терапии второй линии, которую можно было бы использовать у пациентов с раком мочевого пузыря на поздних стадиях заболевания. Как правило, применяются химиотерапевтические препараты: паклитаксел, доцетаксел и винфлунин, однако польза от их использования, как правило, невелика. Появление нового эффективного лекарственного средства могло бы изменить эту ситуацию, повысив качество и продолжительность жизни пациентов с неоперабельным раком мочевого пузыря.


С изобретением класса моноклональных антител в онкологической науке и практике обозначились новые перспективы лечения злокачественных новообразований. Иммунотерапия стала золотым стандартом ведения пациентов с различными опухолями: при высокой эффективности препаратов данной группы риск побочных реакций оказался существенно ниже традиционной химии- и радиотерапии.

Кейтруда — ярчайший представитель группы моноклональных антител. Многочисленные клинические исследования, опыт практического применения Кейтруды, отзывы онкологов и пациентов позволяют говорить об уникальности этого препарата. Его особенностью является возможность получения благоприятных результатов даже при лечении метастатических форм злокачественных опухолей.

В 2014 году препарат был зарегистрирован и разрешен к применению в России под названием Китруда. Ввиду узкой направленности действия и сложности применения лекарства Китруду можно купить только по рецепту врача. Дозировку, периодичность введения и наблюдения за пациентом определяет специалист после полного обследования. До начала лечения врач подробно рассказывает об особенностях препарата, возможных побочных эффектах, прогнозе и ориентировочной цене Китруды с учетом предположительной длительности курса.

Если квалифицированный специалист назначил препарат Кейтруда (Пембролизумаб) и пациент принял решение его купить, необходимо учитывать, что цена лекарства обоснована расходами на разработку и проведение верификационных исследований, а также высокотехнологичным биопроизводством.

Принцип действия Кейтруда

Препарат Кейтруда разработан немецкой фармкомпанией Мерк: действующее вещество пембролизумаб получено путем рекомбинации ДНК. При введении в организм пациента препарат устремляется к клеткам-мишеням — Т-лимфоцитам, взаимодействие с которыми приводит к усилению их противоопухолевой активности.

Один из таких обманных механизмов реализуется за счет присутствия на клетке опухоли белков PD-L1 и PD-L2, которые связываются с рецептором Т-лимфоцитов PD-1 и тем самым угнетают противоопухолевую защиту. Пембролизумаб соединяется с рецептором PD-1 и блокирует эту связь. Результатом подобного взаимодействия становится опознание патологически измененных тканей и активация иммунитета с последующим разрушением раковых клеток.

Клинически эффективность Кейтруды проявляется не только в замедлении роста первичного опухолевого очага, но и в прекращении метастазирования в отдаленные органы и ткани. Для пациента это означает существенное увеличение продолжительности жизни и ее качества, а также реальную надежду на полное излечение.

Показания

Препарат Кейтруда (Пембролизумаб) показан для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой и для случаев прогрессирования болезни после лечения Ипилимумаб, и (если мутация BRAF V600 положительна) ингибитором BRAF.

Эти показания одобрены в рамках ускоренной процедуры с учетом влияния препарата на опухоль и длительности этого влияния.

Окончательное решение о целесообразности применения лекарства в каждом конкретном случае принимает врач-онколог, поэтому информация дана для общего ознакомления. Ниже представлены показания для препарата Кейтруда, основанные на официальной инструкции.

  • Меланома: метастатическая и (или) неоперабельная форма.
  • Рак легкого (немелкоклеточный, метастатический, PD-L1-позитивный) при неэффективности лечения платиносодержащими препаратами. В ряде случаев лечение Кейтрудой дополняется назначением Пеметрекседа (Алимты) и Карбоплатина.

Препарат Кейтруда также прошел ускоренную процедуру одобрения на использование при следующих заболеваниях:

  • Рак головы и шеи: метастатическая и (или) рецидивирующая форма при условии прогрессирования опухоли после (или во время) терапии платиносодержащими химиопрепаратами.
  • Неходжкинская лимфома: рефрактерная к традиционному лечению или рецидивирующая по окончании 3 курсов химиотерапии.
  • Уротелиальная карцинома: распространенная и метастатическая форма при условии прогрессирования после курса платиносодержащих препаратов.

Кроме того, производитель препарата продолжает проводить исследования относительно эффективности Пембролизумаба в лечении других форм злокачественных новообразований:

  • пищеварительной системы: холангиокарциномы, рака слюнной железы, рака ануса;
  • женской половой сферы: карциномы шейки матки, рака эндометрия и вульвы;
  • эндокринных органов: рака щитовидной железы;
  • нейроэндокринных опухолей различной локализации;
  • рака легкого: плоскоклеточной формы;
  • мезотелиомы.

Для пациентов, участвующих в клинических исследованиях, все анализы, высокотехнологичные тесты и сам препарат Кейтруда оплачиваются компанией-спонсором: в этом случае цена лекарства и стоимость обследования не имеет значения для больного. Однако следует учесть, что отбор пациентов ведется по строгим критериям, которые могут учитывать возраст, пол, стадию заболевания, сопутствующую патологию, эффективность ранее проведенного лечения и.т.п

При назначении препарата врач учитывает наличие следующих противопоказаний:

  • Индивидуальная непереносимость.
  • Беременность и период вскармливания.
  • Возраст менее 18 лет.
  • Тяжелые заболевания почек и печени, ставшие причиной выраженной недостаточности функции этих органов.

Кейтруда не должна применяться у пациентов с немелкоклеточным раком легких при отрицательной (или неизвестной) экспрессии PD-L1-белка.

В период лечения и в первые 4 месяца после его окончания женщинам следует использовать надежную контрацепцию. Способ контрацепции обычно согласовывается с лечащим врачом и гинекологом.

Способ применения Пембролизумаб (Pembrolizumab)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза Кейтруда – 2 мг/кг для внутривенного введения в течение 30 мин каждые 3 недели до того момента, как появятся признаки прогрессирования болезни или неприемлемый токсический эффект.

Приготовление

  • Влить 2.3 мл стерильной воды для инъекций вдоль стенок ампулы, но не прямо на порошок (конечная концентрация 25 мг/мл).
  • Медленно покачать / повращать ампулу. В течение 5 минут пузырьки исчезнут. Нельзя встряхивать ампулу.
  • Проверить прозрачность и цвет полученного раствора. Готовый раствор для инъекции не должен содержать частиц и должен быть бесцветным либо слегка желтоватым. Если в ампуле наблюдаются посторонние частицы, не соответствующие белым полупрозрачным частицам белка, выбросить ампулу.
  • Отобрать необходимый объем из ампулы и перенести в систему для вливаний с 0.9% раствором хлорида натрия. Осторожно перемешать содержимое. Конечная концентрация разведенного раствора должна быть между 1 мг/мл и 10 мг/мл.
  • Выбросить порцию раствора, оставшуюся в ампуле.

Введение

  • Вводить раствор в течение 30 мин через систему / линию для внутривенного вливания, содержащую стерильный не-пирогенный фильтр с порами от 0.2 до 5 микрон с низким коэффициентом связывания белка.
  • Не вводить другие лекарства одновременно с Кейтруда через ту же внутривенную линию.

Хранение готового и разведенного растворов

В составе порошка нет консервантов. Можно хранить готовый и разведенный растворы при следующих условиях:

  • При комнатной температуре не более 4 часов от момента добавления воды к порошку. Это время включает срок хранения готового раствора, срок хранения разведенного раствора (в 0.9% хлориде натрия) и время в/в вливания.
  • В холодильнике при 2 до 8 градусов Цельсия не более 24 часов от момента добавления воды к порошку. После холодильника необходимо дать время, чтобы раствор дошел до комнатной температуры. Не замораживать!

Модификация дозы Кейтруды

Не рекомендуется использовать препарат Кейтруда в следующих случаях:

  • Пневмонит 2-й степени
  • Колит 2-й или 3-й степени
  • Гипофизит, сопровождаемый симптомами
  • Нефрит 2-й степени
  • Гипертиреоидизм 3-й степени
  • При уровнях аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы, превышающих в 3-5 раз верхний предел нормы, или уровне общего билирубина, превышающим в 1.5-3 раза верхний предел нормы
  • При любом другом побочном явлении (3-ей степени или с тяжелым течением) вызванном лечением.

Можно возобновить лечение препаратом Кейтруда, когда побочные явления снизятся до степени 0-1.

Полностью прекратить введение Кейтруда в следующих случаях:

  • Побочное явление, угрожающее жизни
  • Пневмонит 3-4 степени
  • Нефрит 3-4 степени
  • При уровнях аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы, превышающих 5 -кратный верхний предел нормы, или уровне общего билирубина, превышающим 3-кратный верхний предел нормы
  • Реакция 2-3 степени на в/в вливание
  • Невозможность снизить дозу Преднизона (или эквивалентного кортикостероида) до 10 мг / день или ниже в течение 12 недель
  • Долговременные побочные реакции 2-3 степени, которые не снижаются до уровня 0-1 в течение 12 недель после введения последней дозы Кейтруда
  • Любая повторная побочная реакция (3-й степени или с тяжелым течением)

Побочные эффекты

Кейтруда обычно хорошо переносится пациентами, однако следует знать о возможных побочных эффектах, чтобы вовремя принять соответствующие меры.

  • Анемия.
  • Нарушение функции щитовидной железы с повышением или снижением секреции тиреоидных гормонов.
  • Снижение аппетита.
  • Неврологические проявления: головокружение, головные боли, извращение вкуса, повышенная утомляемость, слабость.
  • Нарушение пищеварения: тошнота, рвота, расстройство стула, боли в животе, сухость во рту.
  • Кожные проявления: зуд, сыпь, сухость кожных покровов, экзема, эритема.
  • Костно-мышечные симптомы: боли в суставах, миозит, артрит.
  • Кашель, одышка.
  • Лихорадка.

Обо всех возникающих побочных реакциях следует сообщить врачу. Для купирования симптомов, обусловленных приемом Кейтруды, используют поддерживающую терапию. Некоторые побочные эффекты требуют отмены препарата.

Так как прием Кейтруды нередко приводит к слабости и рассеиванию внимания, настоятельно рекомендуется отказаться от вождения автомобиля на период лечения. Те же рекомендации касаются всех видов деятельности, требующих повышенного внимания (работа с техникой, на станках, в диспетчерских службах, высотные работы и т. п.).

О чем следует сказать врачу

Для подбора адекватной терапии врач должен иметь подробную информацию, касающуюся анамнеза жизни и заболевания, а также самочувствия пациента во время текущего лечения. Обязательно сообщите специалисту, если:

  • вы страдаете хроническими инфекциями, в том числе ВИЧ, вирусным гепатитом;
  • перенесли трансплантацию почек;
  • у вас имеется нарушение функции печени и почек;
  • есть подозрения на беременность;
  • у вас аутоиммунное заболевание: тиреоидит, системная красная волчанка и др.;
  • в анамнезе имеются указания на аллергическую реакцию при приеме моноклональных антител;
  • вы проходили лечение ипилимумабом и плохо его переносили;
  • вы постоянно принимаете иммуносупрессоры;
  • во время терапии возникли следующие симптомы: кровотечение, интенсивный кашель, боль в груди или животе, одышка, повторная рвота, желтуха.

Полных аналогов (дженериков) препарата Кейтруда не существует. Условным аналогом можно считать Опдиво (Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител с похожим механизмом блокады рецептора PD-1. Несмотря на видимую схожесть, препараты имеют свои особенности: при выборе того или иного средства специалисты ориентируются на тонкие нюансы применения и ожидаемую эффективность в конкретной ситуации.

Где купить препарат Кейтруда (Пембролизумаб)

Кейтруда имеет официальную регистрацию в России, поэтому препарат можно купить в Москве и других крупных городах. Как правило, Пембролизумаб не поставляется в аптечную сеть: препарат доступен по предварительному заказу строго по рецепту врача.

Важно: ни в коем случае не передавайте Кейтруду никому другому — это может серьезно навредить здоровью! Даже если симптомы очень похожи на ваши, только квалифицированный врач может поставить правильный диагноз и назначить адекватное лечение.

Кейтруда поставляется из Израиля или стран ЕС, поэтому цена в России и в Украине привязана к курсу доллара и подвержена соответствующим колебаниям. Не стоит покупать препарат в сомнительных аптеках: вы можете приобрести подделку или лекарство, хранение и перевозка которого осуществлялась с нарушением температурного режима. Чтобы не попасть на фальсификат, обратите внимание: стоимость Кейтруды не может быть существенно ниже средней цены в Москве.

Заказывая Кейтруду у нас, вы можете быть уверены в подлинности лекарственного препарата. Для перевозки лекарственных средств мы используем специально оборудованные автофургоны, оснащенные системами поддержки рекомендованного температурного режима. Хранение препарата осуществляется в строгом соответствии с регламентом.

Чтобы получить исчерпывающую информацию о цене Кейтруды и порядке заказа, позвоните по телефону указанному на нашем сайте или свяжитесь с нами по электронной почте.

Аналог Кейтруды, препарат Опдиво от компании Bristol-Myers Squibb, утвержден в начале 2015 года.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Уротелиальный рак (переходноклеточный рак) является наиболее распространенным гистологическим типом злокачественных новообразований верхних и нижних мочевых путей. В настоящее время химиотерапия на основе платины является стандартным методом лечения метастатического рака мочевого пузыря (РМП) и предпочтительным вариантом лечения в периоперационном (неоадъювантном и/или адъювантном) периоде при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Кроме того, применяется внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ-вакцина) в качестве адъювантного терапевтического варианта при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря после трансуретральной резекции для предотвращения рецидива и прогрессирования заболевания. В последние годы все чаще стала применяться системная иммунотерапия, направленная на ингибирование иммунных контрольных точек. Запрограммированный рецептор клеточной гибели 1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1) являются важными негативными регуляторами иммунной активности, предотвращающими разрушение нормальных тканей и развитие аутоммунных реакций. На сегодняшний день 5 ингибиторов иммунных контрольных точек, блокирующих PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) или PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб), одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США для использования в 1-й и 2-й линии лечения метастатического РМП (мРМП). В обзоре рассмотрены данные клинических исследований ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении локализованного РМП и мРМП.

Ключевые слова: уротелиальный рак, иммунотерапия, ингибиторы иммунных точек, PD-1, ниволумаб, пембролизумаб, PD-L1, дурвалумаб, авелумаб.

Для цитирования: Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г. и др. Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении рака мочевого пузыря. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;2:111-117. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-2-111-117.

V.A. Solodkiy, A.Yu. Pavlov, A.G. Dzidzariya, R.A. Gafanov, R.A. Uzdenov

Russian Scientific Center of Roentgenology and Radiology, Moscow, Russian Federation

Urothelial carcinoma (also known as transitional cell carcinoma) is the most common his-tological type of malignant tumors of the upper and lower urinary tract. Platinum-based chemo-therapy is currently the standard treatment for metastatic bladder cancer and the preferred peri-operative (neoadjuvant and/or adjuvant) treatment for muscle invasive bladder cancer. In addi-tion, intravesical immunotherapy (BCG vaccine) is also used for non-muscle invasive bladder cancer as adjuvant therapy after transurethral resection to prevent disease progression and recur-rences. In recent years, systemic immunotherapy has been increasingly used to inhibit immune checkpoints. Programmed cell death protein 1 (PD-1) and PD-1 ligand (PD-L1) are important negative regulators of immune activity which prevent the destruction of healthy tissues and auto-immunity. Currently, five inhibitors of immune checkpoints blocking PD-1 (i.e., pembrolizumab, nivolumab) or PD-L1 (i.e., atesolizumab, dyurva lumab and avelumab) are approved by the US Food and Drug Administration for the first- and second-line treatment in metastatic bladder can-cer. This paper reviews clinical studies on immune checkpoint inhibitors for localized and meta-static bladder cancer therapy.

Keywords: urothelial cancer, immunotherapy, immune checkpoint inhibitors, PD-1, nivolumab, pembrolizumab, PD-L1, durvalumab, avelumab.

For citation: Solodkiy V.A., Pavlov A.Yu., Dzidzariya A.G. et al. Immune checkpoint inhibitors for bladder cancer treatment. Russian Medical Review. 2020;4(2):111–117. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-2-111-117.

Введение

Уротелиальная карцинома (УК), возникающая в мочевом пузыре или верхних мочевых путях, является наиболее распространенным гистологическим типом рака. Ежегодно в Европе диагностируется примерно 151 тыс. новых случаев УК, при этом ежегодная смертность достигает 52 тыс. случаев. Рак мочевого пузыря (РМП) вызывает более чем 165 тыс. смертей ежегодно и является девятым по распространенности раком в мире в соответствии с данными Международного агентства по исследованию рака [1]. Национальный институт рака (США) сообщает, что в 2016 г. было диагностировано более 79 тыс. новых случаев РМП, из этих пациентов только в США умерло более 16 тыс. человек [2]; в 2015 г. в Корее было диагностировано более 5060 новых случаев заболевания [3].

Уже более 30 лет комбинированная химиотерапия на основе цисплатина используется в качестве стандарта лечения нерезектабельных и метастатических/прогрессирующих УК, демонстрируя общую частоту ответа (ОЧО) 40–50% и медиану общей выживаемости (ОВ) в 14–15 мес. [4, 5]. Однако у 50% пациентов с метастатическим РМП (мРМП) имеются клинические противопоказания к химиотерапии на основе платины. В связи с этим данные пациенты в основном получали лечение по схемам на основе карбоплатина с ОЧО 30–40% в течение 9–10 мес. [5, 6]. У пациентов с рецидивом после применения 1-й линии терапии или прогрессии во время лечения прогноз особенно неблагоприятен. К сожалению, химиотерапия 2-й линии (на основе паклитаксела, пеметрекседа, доцетаксела и винфлунина) показала крайне низкую эффективность при ОЧО 12% и медиане ОВ 5–7 мес. [5, 7, 8].

На сегодняшний день были исследованы и/или клинически применены в лечении различных видов рака несколько иммунотерапевтических препаратов, блокирующих иммунные контрольные точки, такие как рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) (ниволумаб/пембролизумаб), PD-L1 (лиганд) (дурвалумаб/авелумаб) и цитотоксические Т-лимфоцит-ассоциированные белки 4 типа (CTLA-4) (ипилимумаб/тремелимумаб). Среди них 5 ингибиторов иммунных контрольных точек (атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб и авелумаб) уже получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration). Кроме того, атезолизумаб и пембролизумаб были одобрены Корейским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения УК после неэффективности химиотерапии на основе платины. В этой статье мы попытались рассмотреть современные клинические исследования, проводимые при различных клинических вариантах РМП: мышечно-неинвазивном (МНИРМП), мышечно-инвазивном (МИРМП) и мРМП.

Обоснование применения ингибиторов контрольных точек при раке мочевого пузыря

Т-клеточный опосредованный иммунитет состоит из нескольких последовательных фаз: клональной селекции антигенпрезентирующих клеток и активации, пролиферации, перехода и реализации прямой результирующей функции. Эти фазы контролируются равновесием между ингибирующими и стимулирующими сигналами [9]. В нормальных условиях иммунные контрольные белки контролируют иммунную систему и предотвращают аутоиммунные реакции. Иммунные контрольные белки путем ингибирования физиологически уравновешивают костимулирующие пути и соответствующим образом регулируют иммунные реакции [10].

Как правило, раковые клетки уклоняются от противоопухолевого иммунитета, используя следующие активные стратегии:

снижение экспрессии MHC–I и, следовательно, активности CD8 + Т-клеток;

дефектная обработка и презентация антигена, вызывающие снижение распознавания Т-клетками;

повышение экспрессии коингибиторных (т. е. иммунных контрольных точек) молекул [11].

Поскольку большинство раковых опухолей выбирают иммунные контрольные точки, чтобы избежать атаки иммунной системы, путем блокирования эффекторных функций Т-клеток, противоопухолевый иммунитет может быть восстановлен антителами, которые ингибируют взаимодействие рецептор-лиганд и деактивируют иммунные контрольные точки [12]. В настоящее время наиболее изученными молекулами иммунных контрольных точек являются PD-1, PD-L1 и CTLA-4.

Ингибиторы иммунных контрольных точек после химиотерапии на основе платины

На сегодняшний день клинические испытания ингибиторов иммунных контрольных точек в терапии РМП были в основном сосредоточены на платино-рефрактерной метастатической группе. В открытом многоцентровом исследовании II фазы IMvigor210 во 2-й когорте пациентов (NCT02108652) оценивались клиническая эффективность и безопасность атезолизумаба у пациентов с местнораспространенным РМП и его метастатическими формами, у которых заболевание прогрессировало во время или после химиотерапии на основе платины или прогрессирование происходило в течение 12 мес. после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии [20, 21].
В этом исследовании в общей сложности 310 пациентов получали атезолизумаб 1200 мг внутривенно каждые 3 нед. ОЧО у всех пациентов по результатам независимого обследования составила 14,5%. Иммуногистохимическими методами оценивали экспрессию PD-L1 иммунных клеток (ИК) микроокружения опухоли: ИК0 (менее 1% клеток экспрессируют PD-L1), ИК1 (≥1%, но Литература

Только для зарегистрированных пользователей

Читайте также: