Паклитаксел при раке мочевого пузыря

Приблизительно у 30% больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины разовьется рецидив после выполнения радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов.

Местные рецидивы составляют 30% всех рецидивов, тогда как большинство представлено отдаленными метастазами.

Около 10-15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы.

До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3-6 мес. Рак мочевого пузыря (РМП) относится к химиочувствительным опухолям. Уровень объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость.

При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после лечения по схеме MVAC, выделены: статус по шкале Карновского 80% и менее и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые Bajorin-факторы прогноза также работают при современной химиотерапии и являются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы и факторами стратификации для исследований III фазы.

В дальнейшем было выявлено прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы и числа зон, пораженных метастазами ( 3), При ретроспективном анализе в качестве независимых факторов, предсказывающих низкую выживаемость, выделены: статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2-3 и уровень гемоглобина менее 100 г/мл.

Возраст сам по себе не оказывал влияния ни на объективный ответ, ни на переносимость химиотерапии. Кроме этих прогностических факторов, на выбор терапии влияет функциональное состояние почек: является ли оно адекватным для назначения цисилатинсодержащих режимов (клиренс креатинина >60 мл/мин, общее состояние, сопутствующая патология).

Монохимиотерапия

Представлены различия в объективном ответе на химиотерапию I линии одним препаратом: 12% при терапии цисплатином (сопоставимо с MVAC), 12% — для карбоплатина, 42% — для паклитаксела, 31% — для доцетаксела, 29% — для метотрексата, 19% — для адриамицина, 15% — для эпирубицина, 13% — для митомицина С, 35% — для 5-фторурацила, 14% — для винбластина, 29% — для ифосфамида, 8% — для циклофосфамида. В крупных исследованиях II фазы назначение гемцитабина как на I, так и на II линии показывает наиболее устойчивые результаты — уровень объективного ответа 25%.

Ответ на химиотерапию одним препаратом, как правило, недолговечный, а полные эффекты редки. Отметим, что не сообщается о длительных периодах времени без прогрессирования при химиотерапии одним препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6-9 мес.

Больные с общим состоянием по шкале ВОЗ 3-4 без дополнительных негативных прогностических факторов не испытывают улучшения от назначения комбинированной химиотерапии. Наиболее адекватным подходом для этой группы больных является наилучшее поддерживающее лечение (симптоматическая терапия) или самое большое — химиотерапия одним препаратом.

Стандартная химиотерапия первой линии

Цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов являются стандартом лечения начиная с конца 80-х годов прошлого столетия. Режим MVAC оказался эффективнее монотерапии цисплатином, режима CISCA (цисплатин, циклофосфамид и адриамицин) и. как было недавно показано, режима цисплатин/доцетаксел.

Схемы MVAC и гемцитабин/цисплатин увеличивают медиану общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно. Ни одна из этих двух комбинаций не показала превосходства над другой, но их равнозначность тоже не тестировалась, при этом уровень объективных ответов составил 46 и 49% для MVAC и GC соответственно.

Результаты длительной выживаемости подтверждают возможную равнозначность обоих режимов. Основное различие между описанными схемами лежит в переносимости режимов: GC менее токсичен, MVAC лучше переносится при использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ).

Бысокодозный и интенсивный вариант режима MVAC с поддержкой GCSF менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее не получено статистически значимых различий медиан общей выживаемости между двумя вариантами режима.

Еще продолжает изучаться дальнейшая интенсификация режимов путем использования новых триплетов, доз препаратов и режима их введения и добавление таргетных препаратов. Эти подходы следует пока оставить в рамках клинических исследований, а не использовать в рутинной практике.

Химиотерапия первой линии с включением карбоплатина

Единственное рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее схемы паклитаксел/карбоплатин и MVAC, было досрочно прекращено, так как проведение карбоплатинсодержащего режима ассоциировалось с разочаровывающе низким уровнем ответа — только 28,2%. Поэтому нет доказательств того, что этот дуплет может обладать адекватной эффективностью на I линии химиотерапии.

В различных исследованиях II фазы по сравнению комбинаций с карбоплатином или цисплатином отмечены более низкий уровень ответа и более короткая общая выживаемость в группах карбоплатина.

Неплатиновые комбинации химиотерапии

Комбинация гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалась как на I, так и на II линии терапии. Не считая серьезной легочной токсичности при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость и обеспечила объективный ответ на уровне между 38 и 60% на обеих линиях химиотерапии.

Химиотерапия соматически отягощенных пациентов

До 50% больных не подходят для проведения химиотерапии с включением цисплатина либо по причине тяжелого общего состояния и/или недостаточной функции почек, либо из-за сопутствующей патологии, что не позволяет проводить пациенту гидратацию большим объемом.

Химиотерапия второй линии

Данные по II линии химиотерапии очень разнятся, а прогностические факторы в этой области неясны. К предполагаемым прогностическим факторам относятся: характер I линии химиотерапии (адъювантная/неоадъювантная). предшествующая чувствительность к химиопрепаратам, общее состояние и Bajorin-факторы прогноза. Пока не существует достаточно данных по определению стандартной химиотерапии в данных условиях. Повторное назначение предшествующей химиотерапии через 1-2 мес и более после достижения эффекта является оправданной тактикой.

По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на паклитаксел (еженедельно), доцетаксел, оксалиплатин, топотекан, лапатиниб, гефетиниб и бортезомиб находится в пределах 0-13%. Использование гемцитабина на II линии химиотерапии показало прекрасный результат. Однако большинство больных уже получали этот препарат в схемах I линии терапии. Винфлунин, новый препарат III поколения группы винкалкалоидов, показал объективный ответ на уровне 18% и контроль болезни на уровне 67%.

Ожидается выход в печать результатов рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего назначение винфлунина с поддерживающей терапией. Применение пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед в исследовании II фазы показало обнадеживающие результаты: объективный ответ у 25% больных и легкоуправляемая токсичность при дополнительном назначении витамина B12, фолиевой кислоты и профилактическом назначении дексаметазона. Прекрасные показатели объективного ответа не могут быть подтверждены вторым небольшим исследованием; этот результат может быть связан с отбором пациентов в исследование.

Объективный ответ на ифосфамид составил 20%, но отмечена тенденция к выраженной токсичности. Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина отмечен у 38-60% больных, что зависело от эффекта предшествующей терапии и показаний к химиотерапии I линии. К сожалению, не проводится ни одного рандомизированного исследования по оценке полученных результатов при данной комбинации И линии.

Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии

При назначении цисплатинсодержащей химиотерапии больным с метастазами только в регионарных лимфатических узлах в удовлетворительном общем состоянии и при адекватной функции почек можно достичь прекрасного уровня ответа, включая высокую частоту полных эффектов, а у 20% пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования. Миграция стадии может играть роль в получении этих положительных результатов.

Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что данные операции могут приводить к увеличению выживаемости, свободной от болезни, у отобранных больных. Нет достаточно доказательств о преимуществе рутинного применения адъювантной химиотерапии.

К настоящему времени опубликовано всего пять рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии и один метаанализ с обновленными данными по конкретным больным из шести исследований, а для анализа выживаемости использованы данные по 491 больному.

Системная монохимиотерапия рака мочевого пузыря

Моно-ХТ Винбластином вызывает 16% Рм, Гемцитабином 23-28%, Доцетакселом (75-100 мг/м2 через каждые 3 недели) — 31%, Доксорубицином — 17%, Ифосфамидом — 28%, Карбоплатином — 26-65%, Метотрексатом — 29%, Митомицином С — 13%, Паклитакселом (250 мг/м2 в течение 24 часов при введении через каждые 3 недели) — 42% Рм, Фторурацилом — 15%, Цисплатином — 26-65%.

Винбластин = 16% Рм.

Гемцитабин (1200 мг/м2в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней) = 28% Рм (в т. ч. 10% полных Рм) у 39 ранее нелеченных больных; нейтропения 3-4 степени — у 8 больных, тромбоцитопения — у 2, анемия — у 1, тошнота и рвота — у 2, респираторный дистресс-синдром — у 1.

Гемцитабин (1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни циклами по 28 дней) = 23% Рм (в т. ч. 13% полных Рм) у 31 больного, ранее получавшего платину; токсичность 3-4 степени: нейтропения — у 20%, тромбоцитопения - у 13%, анемия — у 23%, аллергия, лихорадка, тошнота, рвота.

Доксорубицин = 16% Рм.

Метотрексат = 20% Рм.

Паклитаксел (250 мг/м2 в 24-часовая инфузия один раз в 3 недели) = 42% Рм, в т. ч. 27% полных Рм.

Фторурацил (300 мг/день внутрь) = частичные Рм у 3 из 24 больных РМП.

Цисплатин (25 мг/м2 в 1-5 дни, два цикла) + ЛТ (суммарно 50-59 Гр одновременно с ХТ) = 76% полных Рм после нерадикальных операций по сравнению с 48% при одной ЛТ.

Цисплатин = 30% Рм.

Системная полихимиотерапия рака мочевого пузыря

Стандартами полихимиотерапии рака мочевого пузыря (РМП) считаются схемы GP и МVАС.

Схема АС (Досорубицин + Циклофосфамид) + Г-КСФ; 6 циклов по 2 недели = Рм у 5 из 6 больных раком уротелия.

Схема АF Доксорубицин (40-50 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Фторурацил (500 мг/м2 в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели.

Схема СisСА в сравнении со схемой МУАС = соотв. 46% и 65% Рм (в т. ч. соотв. 25% и 25% полных Рм), ПЖ — соотв. 40 и 63 недели.

Схема СМV = после трех циклов ХТ достигнута четкая регрессия инвазивной аденокарциномы мочевого пузыря, что позволило осуществить радикальную операцию, после которой больной получил еще два цикла ХТ; больной жив один год без рецидивов и метастазов.

Схема СОМРА <Цисплатин (30 мг/м2 в 4 и 5 дни) + Винкристин (0,6 мг/м2в 1 и 2 дни) + Метотрексат (5 мг/м2 во 2 и 3 дни) + Пепломицин (5 мг2 в 1-3 дни) + Доксорубицин (20 мг/м2 в 4 день)> = из 10 больных, получивших 2-3 цикла СОМРА после операции, все живы в среднем 21,5 мес.; из 8 больных с отдаленными метастазами, получивших 3-7 циклов СОМРА, у 5 (62,5%), достигнуты Рм, в т. ч. у 1 больного полная Рм; не отмечалось тяжелой миелодепрессии, гастроинтестинальной, нейро- и нефротоксичности.

Схема GC (или GР) <Гемцитабин (1(ЮО мг/м2в/в в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в во 2 день); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 4 (11%), частичные Рм у И (30%) из 37 больных распространенным РМП; токсичность 3/4 степени: нейтропения (46%), тромбоцитопения (71%), тошнота и рвота (29%).

Схема ОС (6 циклов по 28 дней> в сравнении с МVАС (6 циклов по 28 дней) у 405 больных распространенным РМП = 49% и 46% Рм (в т. ч. полных Рм — соотв. 12% и 12%), время до прогрессирования — соотв.7,4 и 7,4 мес., общая выживаемость 13,8 и 14,8 мес.; токсичность схемы GС была меньше, чем МVАС (нейтропеническая лихорадка — соотв. 2% и 14%, сепсис — 1% и 12%, нейтропения 3/4 ст. — 71% и 82%, алопеция — 11% и 55%, мукозиты 3-4 степени — 1% и 22%, летальность — 1% и 3%; несколько более частыми при ОС, чем при МУАС, были анемия 3/4 ст. - 18% и 27% и тромбоцитопения 3-4 ст. — 57% и 21%.

Схема GЕМОХ <Гемцитабин (1500 мг/м2 в/в) + Оксалиплатин (85 мг/ м2инфузия после Гемцитабина) через каждые 3 недели>, 2 или более циклов у 20 больных РМП = 25% Рм; токсичность 3-4 ст.: нейтропения (10%), тромбоцитопения (3%), тошнота и рвота (1%), нейротоксичность (1%).

Схема GP (или ОС — см.) = 41-71% Рм, в т. ч. 25-35% полных Рм, медиана выживаемости — 13 мес.

Схема IТР (Ифосфамид + Паклитаксел + Цисплатин) + Г-КСФ; 3 цикла по 3-4 недели = Рм у 20 из 44 больных (45%) раком уротелия, в т. ч. у 10 б-ных (23%) — полные Рм; нейтропения 3-4 степени у 16% больных.

Схема М-ТЕС <Паклитаксел (180 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) + Эпирубицин (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1 день перед Паклитакселом и в 15 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия перед Эпирубицином в 1 и в 15 дни); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 10 (25%) + частичные Рм у 14 (35%) + стабилизация у 9 (17,5%) из 40 больных распространенным РМП; медиана продолжительности Рм — 22 недели (14-32), медиана ПЖ — 56 недель (20-84); осложнения: нейтропения 3/4 ст. — 17%, анемия 3/4 ст. — 16%, тромбоцитопения 1-3 ст. — 29%, тошнота и рвота 2/3 ст. — 31%, астения 2/3 ст. — 19%, нейротоксичность 1/2 ст. — 13%, алопеция 2 ст. — у 100%; гемотоксичность потребовала применения Г-КСФ и Эритропоэтина.

Схема МVАС вызывает только 4-15% длительных Рм у больных метастатическим переходноклеточным раком.

Схема ТСG + G-СSF = 85,6% Рм (в т. ч. 28,6% полных Рм) у 58% больных инвазивным РМП, медиана выживаемости — 22,5 мес.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Винорельбин (Навельбин; 25 мг/ м2в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели = 50% частичных Рм у 10 больных; осложнения 3 степени: нейтропения — у 2 больных, тромбоцитопения — у 1, анемия — у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Доцетаксел (75 мг/м2 в 8 день) + КСФ (с 12 по 16 дни); 4 цикла по 3 недели = 50% полных Рм.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) = 2 полных Рм -н 7 частичных Рм у 17 больных распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия – у З больных, гранулоцитопения - у 4, тромбоцитопения — у 3, рвота — у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (300 мг/м2 в 1 день), 6 циклов по 3 недели = 1 полная Рм + 7 частичных Рм у 13 больных ранее нелеченным распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия — у 2 больных, лейкопения — у 3, тромбоцитопения — у 2, рвота -у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 и 15 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 1-часовая инфузия в 1 день), циклами по 3 недели = 7% полных Рм + 40% частичных Рм у 54 больных, медиана выживаемости — 14 мес., токсичность 3-4 степени: лейкопения (у 46%), тромбоцитопения (у 13%), анемия (у 28%).

Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (А11С 5 в 1 день), циклами по 3 недели = 58% Рм.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), циклы по 4 недели = 20% полных Рм + 39% частичных Рм; лейкопения 3-4 степени — у 38% больных, тромбоцитопения 3-4 степени — у 55%.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 1 5 дни) + Цисплатин (100 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), максимально 6 циклов по 5 недель = 27% полных Рм + 35% частичных Рм (с полной или частичной регрессией метастазов в легких и печени) у 45 больных РМП с отдаленными метастазами + 100% прекращения гематурии; токсичность только 1-2 степени: анемия, нейтро- и тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, тошнота и рвота, алопеция.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (75 мг/м2 вслед за Гемцитабином в 1 день каждого 28-дневного цикла), до шести 28-дневных циклов = 41% Рм (полные Рм у 10 и частичные Рм у 9 из 46 больных метастатическим раком уротелия; медиана ПЖ — 14,3 мес., вероятность выживаемости в течение 1 года — 54%; основное осложнение — контролируемая миелодепрессия.

Гемцитабин (1000 мг/м2) + Эпирубицин (20 мг/м2) в 1, 8 и 15 дни 28-дневных циклов = 46% Рм (2 полных + 10 частичных Рм у 26 нелеченных больных распространенным РМЖ); токсичность 3 степени: нейтропения — у 6 больных, тромбоцитопения — у 4, анемия — у 2.

Карбоплатин (300 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Винбластин (4 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни), циклы по 4 недели.

Меторексат + Винбластин = 38% Рм.

Паклитаксел (135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 4 день) + Ифосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-4 дни) + Месна + Г-КСФ; 4 цикла по 3 недели = 20% полных Рм у 20 больных РМП.

Паклитаксел (200 мг/м2 в/в 3 -часовая инфузия в 1 день) + Ифосфамид (1500 мг/м2 в/в в 1-3 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в 1 день) + Месна + Г-КСФ; периодичность циклов — 3 недели = 83% Рм (в т. ч. 16,6% полных Рм).

Паклитаксел (175-225 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5-6 в 1 день); в среднем 5 циклов по 3 недели = 33,5%

Рм (в т. ч. 10,1% полных Рм) у 158 больных диссеминированным РМП.

Паклитаксел (135 мг/м2 в/в в 1 день) + Карбоплатин (АUС 2 в 1 день) еженедельно в течение 6 недель = 29% Рм у ранее не леченных и 18% Рм у ранее леченных больных.

Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) +Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни), в среднем 6 циклов = 32% полных Рм + 36% частичных Рм; токсичность 3-4 степени: нейтро- и тромбоцитопения, анемия, периферическая нейропатия, диарея.

Паклитаксел (175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели.

Паклитаксел (170 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели = 50-72% Рм, медиана выживаемости — 10,6-13 мес.; нейтропения 3/4 степени — у 80%, фебрильная нейтропения — у 35% больных.

Циклоплатам (80-100 мг/м2/день во 2,3 и 4 дни)+Гемцитабин (800 мг/м2в 1 и 5 дни) = Рм у 3 из 8 ослабленных больных (38%).

Цисплатин (50-60 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Гемцитабин (800-1000 мг/м2 в/в капельно в 1 и 8 дни), повторные циклы на 28 день.

Цисплатин + Доксорубицин = 53% Рм.

Адъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) ч- Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 2 цикла у 38 больных инвазивным РМП; у всех больных перед адъювантной ХТ производили трансуретральную резекцию опухоли, а после ХТ — дистанционную ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 с целью радиосенсибилизации опухоли = полные Рм через 3 мес. у 19%, частичные Рм — у 14%, через 6 мес. — соотв. у 23% и 10%.

Неоадъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 3 цикла = полные Рм у 5 (25%) + частичные Рм у 13 (65%) из 20 больных местнораспространенным РМП; через 3-4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день,5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2; при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.

Таксотер (75 мг/м2 в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 22 день, всего 3 цикла = полные Рм у 6 (33%) + частичные Рм у 12 (67%) из 18 больных местнораспространенным РМП; через 3^4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку ЛТ вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.

Внутриартериальная химиотерапия рака мочевого пузыря

Цисплатин (90 мг/м2) или Карбоплатин (350 мг/м2) в 300-400 мл 30% глюкозы в/а в обе пузырные артерии после селективной катетеризации внутренней подвздошной артерии посредством чрезкожной катетеризации бедренной артерии + СВЧ-гипертермия (43-47°С); инфузия и СВЧ-гипертермия продолжались в течение 45-50 минут = полный локальный контроль у 18 (56%) и частичный у 8 (25%) из 32 больных; переносимость была удовлетворительной; при селективном введении в опухоль 300-400 мл 30% глюкозы уровень сахара в крови не превышал 9-13 ммоль/л (при системном введении такого количества глюкозы уровень сахара в крови возрастает до 21,5-22,8 ммоль/л).

Интравезикальная терапия поверхностного РМП

БЦЖ (120мг в 50 мл изотонического р-ра хлористого натрия интравезикально на 2 часа один раз в неделю в течение 6 недель). При недостаточном эффекте еще 6 недель в дозе 90 мг. Применение БЦЖ сопровождается серьезными местными и системными осложнениями.

БЦЖ (Имурон; 100мг внутрипузырно один раз в неделю в течение 6 недель, начиная через 1 мес. после ТУР) у 42 больных поверхностным РМП по сравнению с 113 больными, подвергшимися только ТУР = снижение частоты рецидивов в 3 раза (р

Медицинский эксперт статьи


  • Код по АТХ
  • Действующие вещества
  • Показания к применению
  • Форма выпуска
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Использование во время беременности
  • Противопоказания
  • Побочные действия
  • Способ применения и дозы
  • Передозировка
  • Взаимодействия с другими препаратами
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Фармакологическая группа
  • Фармакологическое действие
  • Код по МКБ-10
  • Производитель


Паклитаксел представляет собой препарат, обладающий противоопухолевыми свойствами, производимый полусинтетическим способом на основе природного сырья получаемого из Taxus baccata, тиса ягодного – красного дерева из семейства тисовых.

Основная область его применения лежит в плоскости тех медикаментозных средств, которые назначаются для проведения химиотерапии пациентам с онкологическими заболеваниями. Данное противоопухолевое средство включается в схемы лечения при злокачественных поражениях легких, гортани, слизистых оболочек носоглотки и ротовой полости, при раке молочной железы, онкологии яичников и т. д.

Этот препарат, будучи мощным митотическим ингибитором, производит стимулирующий эффект на процессы в которых димерные молекулы тубулина вовлекаются в сборку микротрубочек. Использование Паклитаксела также способствует стабилизации их структуры и приводит к снижению темпа динамической реорганизации на стадии интерфазы, что вызывает нарушение клеточной миотической функции. Вследствие его применения индуцируется возникновение создаваемых микротрубочками аномальных скоплений в течение всего цикла жизнедеятельности клеток, а помимо этого в процессе митоза образуются множественные звездчатые скопления микротрубочек.

Ведутся и дальнейшие разработки новых режимов и комбинаторных особенностей введения этого препарата, который является весьма перспективным в плане того чтобы обеспечить высокую индивидуализацию химиотерапии основываясь на молекулярно-генетическом типриовании опухолевых образований.


[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Код по АТХ

Действующие вещества

Показания к применению Паклитаксел

Показания к применению Паклитаксел обуславливаются высокой степенью его эффективности в качестве препарата из числа тех, что используются для лечения всевозможного рода онкологи.

Так целесообразно его применение при раке яичников. В данном случае препарат включается в терапию первой линии при распространенной форме этого злокачественного поражения, или при остаточном опухолевом образовании, не превышающем 1-го сантиметра. Помимо этого комбинация Паклитаксела и цисплатина применяется после проведения лапаротомии. Рак яичников с терапией второй линии предполагает использование препарата при наличии метастаз и недостаточной достигнутой мере лечебного воздействия произведенной стандартными терапевтическими мероприятиями.

Показанием к применению Паклитаксела может выступать наличие рака молочной железы. В основном, когда имеют место поражения лимфоузлов по окончании адъювантного лечения, стандартной комбинированной терапии; если болезнь рецидивировала в полугодовой период с того момента когда была начата адъювантная терапия. В качестве терапии второй линии – при метастатических явлениях рака молочной железы в том случае если принятые стандартные терапевтические меры показали свою несостоятельность.

Далее, обоснованием для включения данного препарата в схему лечения как терапия второй линии является отсутствие должного эффекта липосомальной антрациклиновой терапии в связи с саркомой Капоши при СПИДе.

Паклитаксел имеет показанием к его применению также рак легких в немелкоклеточной форме при терапии первой линии. Здесь в комбинацию с ним включается цистоплатин. Но препарат назначается только тем пациентам, кому не предполагается лечение хирургическим способом и не предусмотрено проведение рентгенологической терапии.

К числу иных случаев, когда оправданным может стать применение Паклитаксела, относятся кроме того плоскоклеточный тип рака шеи и головы, рак мочевого пузыря в переходноклеточной форме, злокачественные образования в пищеводе, лейкоз.

Таким образом, на основании всего приведенного очевидным становится, что показания к применению Паклитаксел охватывают немалое количество случаев онкологических заболеваний. В каждом из них препарат проявляет ту или иную, но, как правило, довольно высокую, степень своей эффективности в составе комплексного лечения рака.


[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Форма выпуска

Форма выпуска Паклитаксела представлена в виде концентрата, который используется в приготовлении раствора с целью его последующего введения способом внутривенного вливания.

В 1-м миллилитре препарата содержится паклитаксела 6 миллиграмм. Помимо этого основного активного компонента в составе имеется присутствие различных вспомогательных веществ: азота, этанола безводного, макроголглицерола рицинолеата очищенного.

Концентрат содержится во флаконе, изготовленном из прозрачного гидролитического стекла класса I. Емкость флакона может быть различной и составляет соответственно 5 или 16,7 миллилитров. Пробка на флаконе - из бромбутила, поверх нее накатана алюминиевая оболочка образующая колпачок, в котором имеется полипропиленовая крышка.

Флакон располагается в картонной коробочке, куда вместе с ним производителем помещается также сложенный лист содержащий инструкцию по применению препарата Паклитаксел. Что же касается количества флаконов такой упаковке, то в данной связи необходимо отметить, что оно также отличается определенным разнообразием. Так если открыть коробочку там обнаруживается всего лишь единственный 30-миллиграмовый флакон, в котором 5 мл. препарата, либо же, в упаковке побольше, флаконов аналогичной емкости может быть 10. Предлагается также вариант как 1 флакон на 100 мг – соответственно 16,7 миллилитров. Схема лечения, при котором используется Паклитаксел, назначаемая дозировка, частота применения может быть различной и сугубо индивидуальной в отношении каждого конкретного пациента, в силу чего наиболее удобной способна явиться та или иная форма выпуска препарата.


[15], [16], [17], [18], [19], [20]

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел проявляется в противоопухолевом фармакологическом действии препарата. Его использование производит эффект ингибирования процессов митоза, а также оказывает цитотоксическое действие. Вступая в специфические связи с бета-тубулином микротрубочек, он вызывает нарушения деполимеризации этого протеина имеющего ключевое значение.

Результатом воздействия Паклитаксела становится то, что подавляется нормальная динамическая реорганизация сети образованной микротрубочками. Это является крайне важным, когда наступает стадия интерфазы, и без чего клетки становятся неспособными к осуществлению функций во время митоза.

Характерной особенностью фармакологии препарата является также то, что в фазе митоза приводит к образованию нескольких центриолей. Паклитаксел способствует тому, что микротрубочками формируются аномальные пучки на протяжении всего периода, когда длится клеточный цикл, а при митозе они образуют скопления имеющих по своему внешнему виду подобие звезд – астеры.

Фармакодинамика Паклитаксел помимо этого характеризуется также угнетением кроветворных процессов в костном мозге. Кроме того, как очевидно из результатов экспериментальных исследований, препарат имеет эмбриотоксические свойства и может приводить к снижению репродуктивной функции.


[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]

Фармакокинетика

Суть процессов, которыми характеризуется фармакокинетика Паклитаксел, заключается в следующем.

В результате внутривенного введения препарата его концентрация в плазме крови начинает снижаться, таким образом, как это происходит соответственно двухфазной кинетике.

С целью определения специфических фармакокинетических особенностей Паклитаксела проводились исследования процессов имеющих место через 3, а также по истечении 24-х часов после того как он был введен. Используемые при этом дозы были равны 135 и 175 миллиграмм соответственно на метр квадратный. На основании полученных результатов стало возможным констатировать, что с повышением дозы, в которой осуществлялась инфузия, с прошествием более 3-х часов фрмакокинетеке препарата становилась свойственна нелинейность. 30-процентное возрастание дозировки, то есть со 135-и до 175-и мг/м² повлекло за собой увеличение показателя Cmax на 75 процентов, а AUC – на 81.

Проведение нескольких повторных курсов лечения, как было также выявлено не вызывает тенденции к возникновению кумулятивного эффекта в связи с приемом препарата.

Кроме того установлено, что Паклитаксел связывается с белками на 89-98 процентов.

Фармакокинетика Паклитаксел на сегодняшний день не являются в достаточной степени изученными. Имеющиеся сведения дают основание только предполагать что он биотрансформируется в печени, вследствие чего образуются гидроксилированные метаболиты. Покидает организм препарат вместе выведением желчи.


[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Использование Паклитаксел во время беременности

Использование Паклитаксел во время беременности должно вызывать опасения как минимум в силу того обстоятельства что, при всей доказанной эффективности препарата в качестве средства помогающего излечить многие формы рака, в настоящее время до конца не изучены все его механизмы в человеческом организме. А для женщины в положении, когда ее организм особенно уязвим, любая угроза от привнесенного извне воздействия приобретает значение, возведенное в энную степень. То же самое утверждение справедливо и в отношении будущего маленького человечка, за которого она в ответе.

Данному медикаментозному средству, исходя из существующих критериев оценки возможного действия на ребенка в период его внутриутробного развития (FDA), присвоена категория D. Это говорит о том что, несмотря на подтвержденное существование риска для плода, при определенном стечении факторов и обстоятельств Паклитаксел может быть оправданным. Назначается препарат только в том случае, когда вопрос стоит о жизни и смерти женщины ожидающей малыша или если высока вероятность того что предполагаемые положительные для нее изменения в какой только возможной наименьшей степени могут возыметь негативные последствия для плода.

Поскольку препарат обладает экспериментально подтвержденными фетотоксическими и эмбриотоксическими свойствами использование Паклитаксел во время беременности назначается только в исключительных случаях. Женщина во время лечения с его применением должна пользоваться надежными методами контрацепции, а в период лактации следует прекратить грудное вскармливание младенца на всем протяжении лечебного курса.

Противопоказания

Противопоказания к применению Паклитаксел могут быть вызваны, прежде всего, по причине индивидуальной гиперчувствительности, как к данному препарату, так и к тем медикаментозным средствам, в лекарственной форме которых имеется присутствие макроголглицерола рицинолеата.

Паклитаксел относится к перечню тех препаратов, что подлежат исключению из схемы лечения саркомы Капоши могущей иметь место при СПИДе, если показатели нейтрофилов, зафиксированные в ходне лечения, характеризуются величиной, не превышающей 1000/мкл.

Что еще необходимо отметить в отношении первоначального количества, в каком присутствуют нейтрофилы, это то, что если они при солидных опухолевых образованиях не достигают 1500/мкл, данный факт относит препарат в ранг неприемлемых для использования в лечении.

Применять Паклитаксел с соблюдением всех возможных предосторожностей допускается при тромбоцитопении меньше чем 100000/мкл. Если же ее количественный показатель находится под нижней границей в1500/мкл, препарат однозначно противопоказан.

Под запретом он находится в случае недостаточности функции печени, в связи с тяжелым течением ишемии сердца, при аритмии и наличии в анамнезе пациента инфаркта миокарда менее чем полгода назад.

Отказаться от использования Паклитаксела рекомендуется также во время беременности и в период лактации и кормления грудью.

Существуют также некоторые случаи, которые прямыми противопоказаниями не являются, однако требуют повышенного внимания во время применения Паклитаксела. Это хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения сердечных ритмов. Сюда же относится ряд инфекционных заболеваний.

Как и любое другое медикаментозное средство, Паклитаксел имеет свои сильные и слабые стороны, проявляя агрессивное радикальное действие, которым именно и отличаются многие из препаратов, используемых в противораковой терапии. Но при этом ценой за достигаемую таким образом эффективность зачастую становятся всевозможные неблагоприятные побочные эффекты. А посему существуют и противопоказания к применению Паклитаксел и особые предписания имеющие целью предотвратить и уменьшить возможность всяческих сопутствующих негативных явлений.


[42], [43]

Побочные действия Паклитаксел

Насколько часто и с какой степенью выраженности проявляются побочные действия Паклитаксел, в существенной мере обуславливаются тем, что они отличаются дозозависимым характером.

На протяжении первых часов после того как был введен препарат возможно развитие аллергической реакции как бронхоспазм, снижение АД, приливы крови к лицу, боли в грудине, высыпание на кожных покровах.

Те органы в человеческом организме, что принимают участие в процессах связанных с исполнением кроветворной функции, могут проявлять свою специфическую реакцию на использование препарата в виде развивающейся анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Основной фактор, в силу которого необходимо ограничивать повышение дозировки представляет собой то, что применением увеличенных доз происходит угнетение костномозговой функции, что своим токсическим действием в особенности затрагивает гранулоцитарный росток. Уровень содержания нейтрофилов достигает своей предельно низкой отметки во временной промежуток с 8-го до 11-го дня, с последующей нормализацией по истечении трехнедельного срока.

Характерная симптоматика во время курса лечения с применением Паклитаксела присуща сердечнососудистой системе. Побочные эффекты отображаются как появление неблагоприятной динамики изменений происходящих с артериальным давлением, главным образом с тенденцией к его понижению. Возрастание АД отмечается в меньшем количестве случаев. Результатом введения препарата способно быть возникновение учащенного сердцебиения, брадикардии, явление атриовентрикулярной блокады, развитие сосудистого тромбоза и тромбофлебита. Отмечается изменения показателей сердечного ритма на электрокардиограмме.

Вследствие активного действия препарата в организме подвергается атаке с его стороны центральная нервная система. По преимуществу это имеет место как появление парестезий. Изредка встречаются случаи припадков судороги по типу grand mal, отмечается развитие атаксии, энцефалопатии, нарушений зрения, а также вегетативной нейропатии. Последняя в свою очередь часто выступает как причина паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Паклитаксел может неблагоприятным образом сказываться на печеночной функции, приводя к тому, что в сыворотке крови активизируются трансаминазы печени (в основном АСТ), щелочная фосфатоза и билирубин. Возможна энцефалопатия печени и гепатонекроз.

Дыхательная система отвечает на действе препарата фиброзом легких, интерстициальной пневмонией, появлением эмболии легочной артерии. Когда Паклитаксел применяется одновременно с лучевой терапией, существует повышенный риск что может развиться лучевой пневмонит.

Вызываемые дисфункции системы пищеварения отражаются в появлении тошноты, рвоты диареи, запоров, развитии анорексии.

Возникновению побочных эффектов может быть повержена и костно-мышечная система, сто проявляется в миалгии и артралгии.

Побочные действия Паклитаксел могут затрагивать различные органы и системы организма и иметь достаточно серьезные последствия. Поэтому очень важно чтобы использование препарата проводилось под врачебным контролем и с соблюдением тщательно подобранной дозировки, которая приведет к максимально возможному позитивному результату и при этом в наименьшей степени негативно скажется на состоянии пациента.


[44]

Читайте также: