Острые лейкозы миелобластный и лимфобластный лейкоз


Злокачественные патологии крови, в том числе миелобластный лейкоз, часто сложны в диагностике, из-за чего выявляются в момент, когда уже находятся в серьёзной стадии. У больного отмечается неконтролируемый рост клеток гемопоэтической природы. Заболевание представляет особую опасность, так как кровь имеет контакт со всеми тканями и органами, вследствие чего патологические клетки быстро разносятся по организму.

Что такое острый миелобластный лейкоз


Миелобласты в мазке крови

Патология — это опухоль миелоидного ростка крови, которая вызывает активное размножение патологически изменённых лейкоцитов. Они подавляют развитие здоровых клеток крови, из-за чего у больного происходит падение объёма тромбоцитов, эритроцитов и полноценных не мутировавших лейкоцитов.

Патология представляет наиболее распространённую форму острого лейкоза у взрослых. Чем старше возраст человека, тем больше у него риск развития данного заболевания. Порог переживаемости 5 лет зависит от стадии болезни, на которой начата терапия и общего состояния человека.

Группы риска


Наличие генетических аномалий повышает риск развития лейкоза

В группу риска по болезни входят лица старше 40 лет и те, у чьих близких родственников было диагностировано заболевание. Также в большей степени подвержены миелобластному лейкозу и те, у кого присутствуют нарушения в работе системы кроветворения. В большей степени страдают от болезни и лица, имеющие ряд врождённых генетических патологий, например, таких как синдром Дауна.

Причины заболевания

Однозначно причина, по которой развивается патология, на сегодняшний день не установлена. Врачами определены только факторы, которые могут поспособствовать появлению заболевания. Основными являются:

  • длительное влияние на человека гербицидов или пестицидов;
  • действие радиации;
  • заражение онкогенными вирусами, которые вызывают мутацию в ДНК клеток, в том числе и миелоидного ростка.

Вне зависимости от причины, вызвавшей заболевание, оно имеет одинаковое течение. Врачи отмечают также высокую вероятность появления патологии после проведения химиотерапии иной формы онкологии. Из-за этого требуется постоянный медицинский контроль состояния пациента в течение 5 лет после лечения.

Классификация заболевания


Уровень повреждения определяет вид лейкоза

Наиболее распространённой схемой классификации патологии является франко-американо-британская. Заболевание в ней разделяется на 9 подвидов. Основывается это деление на зрелости патологически изменённых лейкоцитов и клетках их предшественницах. В соответствии с разновидностью патологии определяются тактика терапии и прогноз для пациента. Ответ на терапию не одинаков и разделяется в зависимости от формы болезни.

Механизмы развития заболевания

Патология развивается если у больного происходит нарушение в строении ДНК незрелых клеток костного мозга. При таком патологическом сбое участки хромосом спутываются и меняют свои места, что формирует неправильную, новую цепочки ДНК. Созданные по таким нарушенным цепочкам клетки неспособны выполнять свои функции и перерождаются в злокачественные. Дефектные клетки активно размножаются, и заболевание распространяется и прогрессирует.

Как проявляется острый миелобластный лейкоз?


Половина признаков не специфична для лейкоза

При болезни у человека наблюдается сочетание анемического, токсического и геморрагического синдромов. Больной начинает жаловаться на такие симптомы:

  • чрезмерно быстрая усталость;
  • почти не проходящее общее недомогание;
  • постоянная слабость;
  • выраженная бледность слизистых и кожи;
  • интенсивная потливость без видимых для этого причин;
  • отёки ног с развитием по мере прогрессирования заболевания одутловатости лица и шеи;
  • повышенная температура, которая держится постоянно и не снимается жаропонижающими;
  • учащённый пульс;
  • одышка при малейшей физической активности;
  • увеличение в размерах лимфатических узлов;
  • боли в мышцах, суставах и костях;
  • понос;
  • тошнота вплоть до рвоты;
  • увеличение печени и чувство тяжести в её области;
  • увеличение в размере селезёнки;
  • ломкость сосудов и кровотечение на этом фоне;
  • падение иммунитета;
  • головные боли.

Разнообразие симптоматики связано с тем, что кровь, заражённая раковыми клетками, поступает сразу во все органы, вызывая развитие в них инфильтратов.

Диагностика


Для верного диагноза требуется комплексная диагностика

Для диагностики заболевания используются следующие методы:

  • биохимический анализ крови;
  • клинический анализ крови;
  • миелограммы;
  • пункция костного мозга;
  • УЗИ;
  • ЭКГ;
  • рентген;
  • общий анализ мочи.

Также лечащим врачом могут назначаться и дополнительные диагностические мероприятия, если будет обнаружена необходимость в них.

Лечение заболевания


Для определения лечебной тактики необходимо дообследование

Далее проводится лечение, направленное на предотвращение рецидивов патологии и восстановление нормального процесса кроветворения. На этом этапе проводят химиотерапию, гормональное лечение и пересадку клеток красного костного мозга.

После достижения стойкой ремиссии больному осуществляется пересадка стволовых клеток костного мозга. При успешной процедуре наступает полное выздоровление.

Осложнения

На фоне заболевания развиваются осложнения, которые в значительной степени ухудшают состояние больного. К ним относятся вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Они имеют особенно тяжёлое течение и трудно поддаются лечению.

Прогноз


Прогноз для маленьких пациентов более благоприятный

Прогноз при миелобластном лейкозе серьёзный. В зависимости от формы болезни и того, с какого момента её начали лечить, пятилетняя переживаемость составляет от 40 до 70%. У детей вероятность выздоровления или стойкой ремиссии значительно выше, чем у взрослых.

Профилактика

Специфическая профилактика заболевания не разработана. Для снижения вероятности возникновения патологии необходимо уменьшить воздействие на организм неблагоприятных факторов.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз (или острый лимфолейкоз, сокр. ОЛЛ) — это опасное для жизни заболевание, при котором клетки, в нормальных условиях развивающиеся в лимфоциты, становятся злокачественными и быстро замещают нормальные клетки в костном мозге.

  • В связи с недостатком нормальных клеток крови у больных могут появляться такие симптомы, как повышение температуры, слабость и бледность.
  • Как правило, в таких случаях выполняются анализы крови и исследование костного мозга.
  • Проводится химиотерапия, которая часто оказывается эффективной.

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) встречается у больных любого возраста, но является самым распространенным типом онкологических заболеваний у детей и составляет 75% всех случаев лейкоза у детей до 15 лет. ОЛЛ наиболее часто поражает детей младшего возраста (от 2 до 5 лет). Среди людей среднего возраста это заболевание встречается немного чаще, чем у больных старше 45 лет.

При ОЛЛ очень незрелые лейкозные клетки скапливаются в костном мозге, разрушая и замещая клетки, которые производят нормальные клетки крови. Лейкозные клетки переносятся с кровотоком в печень, селезенку, лимфатические узлы, головной мозг и яички, где могут продолжать расти и делиться. При этом клетки ОЛЛ могут скапливаться в любой части организма. Они могут проникать в оболочки, покрывающие головной и спинной мозг (лейкозный менингит), и приводить к анемии, печеночной и почечной недостаточности и повреждению других органов.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза


Ранние симптомы ОЛЛ возникают в результате неспособности костного мозга вырабатывать достаточное количество нормальных клеток крови.

  • Повышение температуры и чрезмерное потоотделение могут указывать на наличие инфекции. Высокий риск инфекции связан со слишком малым количеством нормальных лейкоцитов.
  • Слабость, утомляемость и бледность, свидетельствующие об анемии, могут появляться из-за недостаточного количества эритроцитов. У некоторых больных может наблюдаться затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение и боль в груди.
  • Быстро появляющиеся кровоподтеки и кровотечения, иногда в форме носовых кровотечений или кровотечений из десен, возникают из-за слишком малого количества тромбоцитов. В некоторых случаях может возникать кровоизлияние в головной мозг или внутрибрюшное кровотечение.

При проникновении лейкозных клеток в другие органы возникают соответствующие симптомы.

  • Лейкозные клетки в головном мозге могут вызывать головные боли, рвоту, инсульт и нарушения зрения, равновесия, слуха и лицевых мышц.
  • Лейкозные клетки в костном мозге могут приводить к болям в костях и суставах.
  • Если лейкозные клетки вызывают увеличение печени и селезенки, может появляться ощущение переполнения желудка и в некоторых случаях боль.

Причины острого лимфобластного лейкоза

Основная причина ОЛЛ остается неизвестной, но существуют факторы риска, которые могут быть экологическими или вторичными по отношению к наследственным и/или приобретенным предрасполагающим условиям. Факторами риска окружающей среды являются прошлое облучение ионизирующим излучением, химическими веществами (бензол, гербициды и пестициды) и химиотерапевтическими агентами.

К наследственным предрасполагающим состояниям относятся синдром Дауна, наследственные расстройства, характеризующиеся дефектом процессов репарации ДНК и регуляции клеточного цикла (анемия Фанкони, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), наследственные расстройства, характеризующиеся изменением передачи сигнала в процессах пролиферация клеток и апоптоз (синдром Костмана, синдром Швахмана–Даймонда, анемия Даймонда–Блекфена и нейрофиброматоз типа I) и синдром Ли-Фраумени.

Существуют также приобретенные предрасполагающие состояния, такие как апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и миелодиспластический синдром.

Диагностика

Первые признаки острого лимфобластного лейкоза можно обнаружить при помощи анализов крови, таких, как общий анализ крови. Общее количество лейкоцитов может быть сниженным, нормальным или повышенным, но количество эритроцитов и тромбоцитов почти всегда оказывается сниженным. Кроме того, в крови обнаруживаются очень незрелые лейкоциты (бласты).

Чтобы подтвердить диагноз и отличить ОЛЛ от других типов лейкозов, практически во всех случаях проводится исследование костного мозга. Бласты анализируют на наличие хромосомных аномалий, что помогает врачам определить точный тип лейкоза и подобрать подходящие препараты для лечения.

Анализы крови и мочи назначаются для выявления других отклонений, включая электролитные нарушения.

Также могут потребоваться визуализирующие исследования. При выявлении симптомов, позволяющих заподозрить наличие лейкозных клеток в головном мозге, проводится компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Для выявления лейкозных клеток в области вокруг легких может выполняться КТ органов грудной клетки. При увеличении внутренних органов могут проводиться КТ, МРТ или ультразвуковое исследование брюшной полости. Перед началом химиотерапии может быть выполнена эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца), поскольку иногда химиотерапия оказывает отрицательное воздействие на сердце.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Лечение ОЛЛ включает:

  • химиотерапию;
  • другие препараты, такие как иммунотерапия и/или таргетная терапия;
  • в редких случаях трансплантация стволовых клеток или лучевая терапия.

Химиотерапия является высокоэффективной и состоит из следующих фаз:

  • индукция;
  • лечение головного мозга;
  • консолидация и интенсификация;
  • поддерживающая терапия.

Индукционная химиотерапия — это первая фаза лечения. Задача индукционной терапии состоит в достижении состояния ремиссии посредством уничтожения лейкозных клеток, что восстанавливает способность нормальных клеток развиваться в костном мозге. В некоторых случаях требуется пребывание в больнице в течение нескольких дней или недель (это зависит от того, насколько быстро восстанавливается костный мозг).

Применяется одна из нескольких комбинаций лекарственных препаратов, дозы которых вводятся повторно в течение нескольких дней или недель. Выбор конкретной комбинации зависит от результатов диагностических анализов. Одна из комбинаций состоит из преднизона (кортикостероида), принимающегося внутрь, и еженедельных доз винкристина (химиотерапевтического препарата), назначаемого вместе с препаратом антрациклина (обычно даунорубицином), аспарагиназой и иногда циклофосфамидом, для внутривенного введения. У некоторых пациентов с острым лимфолейкозом могут использоваться новые препараты, такие как иммунотерапия (лечение, которое использует собственную иммунную систему человека для уничтожения опухолевых клеток) и таргетная терапия (препараты, которые атакуют внутренние биологические механизмы опухолевых клеток).

Лечение головного мозга обычно начинается во время индукции и может продолжаться на всех этапах лечения. Поскольку ОЛЛ часто распространяется и на головной мозг, эта фаза также направлена на лечение лейкоза, уже распространившегося в головной мозг, либо на профилактику распространения лейкозных клеток в головной мозг. Для воздействия на лейкозные клетки в слоях ткани, покрывающих головной и спинной мозг (мозговых оболочках), применяются лекарственные препараты, такие, как метотрексат, цитарабин, кортикостероиды или их комбинации, которые обычно вводятся прямо в спинномозговую жидкость, либо высокие дозы этих препаратов могут вводиться внутривенно. Такая химиотерапия может проводиться в сочетании с лучевой терапией головного мозга.

В фазе консолидации и интенсификации продолжается лечение заболевания костного мозга. Дополнительные химиотерапевтические препараты или те же препараты, что и во время фазы индукции, могут применяться несколько раз за период, который продолжается в течение нескольких недель. Некоторым больным с высоким риском рецидива в связи с определенными хромосомными изменениями в лейкозных клетках назначают пересадку стволовых клеток после достижения ремиссии.

Дальнейшая поддерживающая химиотерапия, которая обычно заключается в приеме меньшего количества препаратов (в некоторых случаях в меньших дозах), продолжается, как правило, в течение 2–3 лет.

Пожилые люди с ОЛЛ могут быть не способны перенести интенсивную схему лечения, используемую у молодых людей. У таких больных может быть использован более щадящий вариант лечения с применением только режимов индукционной терапии (без последующей консолидации, интенсификации или поддерживающей терапии). Иногда у некоторых пожилых людей может назначаться иммунотерапия или более щадящая форма трансплантации стволовых клеток.

Во время всех вышеуказанных фаз для лечения анемии и предотвращения кровотечений может потребоваться переливание крови и тромбоцитов, а для лечения инфекций — прием противомикробных препаратов. Чтобы помочь избавить организм от вредных веществ (таких как мочевая кислота), которые образуются при разрушении лейкозных клеток, могут проводиться внутривенные вливания жидкостей и лечение препаратами аллопуринол либо расбуриказа.

Лейкозные клетки могут начать появляться снова (такое состояние называют рецидивом). Часто они образуются в крови, костном мозге, головном мозге или яичках. Раннее повторное появление таких клеток в костном мозге является особенно серьезным. Химиотерапия проводится еще раз, и, хотя многим больным помогает такое повторное лечение, существует большая вероятность повторного рецидива заболевания, особенно у детей первого года жизни и взрослых. Если лейкозные клетки повторно появляются в головном мозге, химиотерапевтические препараты 1 или 2 раза в неделю вводятся в спинномозговую жидкость. Если лейкозные клетки повторно появляются в яичках, то наряду с химиотерапией проводится лучевая терапия на область яичек.

У некоторых пациентов с рецидивирующим ОЛЛ используются новые перспективные методы лечения с использованием моноклональных антител (белков, которые специфически связываются с лейкозными клетками, маркируя их для уничтожения). Еще более новая терапия, которую можно применять у некоторых пациентов с рецидивом острого лимфобластного лейкоза, называется Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Эта терапия предусматривает модификацию определенного вида лимфоцитов (Т-лимфоцитов, также называемых Т-клетками) от больного лейкозом таким образом, чтобы эти новые Т-лимфоциты лучше распознавали и атаковали лейкозные клетки.

После рецидива у больных, неспособных перенести пересадку стволовых клеток, дополнительная терапия часто оказывается плохо переносимой и неэффективной и обычно приводит к серьезному ухудшению самочувствия. Тем не менее, могут случаться ремиссии. В отношении пациентов, которым не помогает лечение, должен рассматриваться вариант ухода за неизлечимо больными людьми.

Прогноз жизни

До появления лечения большинство больных с острым лимфолейкозом умирали в течение нескольких месяцев с момента постановки диагноза. Теперь ОЛЛ удается излечить примерно у 80% детей и у 30–40% взрослых. У большинства больных первый курс химиотерапии позволяет взять заболевание под контроль (полная ремиссия). Лучшие прогнозы на излечение имеются у детей в возрасте 3-9 лет. Прогнозы для детей первого года жизни и пожилых больных менее благоприятны. Количество лейкоцитов на момент установления диагноза, наличие или отсутствие распространения лейкоза в головной мозг и хромосомные аномалии в лейкозных клетках также влияют на результат лечения.

Острые миелоидные лейкозы

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) представляют гетерогенную группу клональных заболеваний, при которых неопластическая трансформация наблюдается в мультилинейной стволовой клетке или в стволовой клетке с линейной дифференцировкой.

Поскольку мультипотентная стволовая клетка дает начало гранулоцитам, моноцитам, эритроцитам и мегакариоцитам, при ОМЛ возможно поражение всех или отдельных клеточных линий.

В целом неопластический клон прекращает дифференцировку на стадии бласта, что ведет к прогрессирующему накоплению бластов в костном мозге (КМ) с последующим их выходом в периферическую кровь (Рис. 1, 2).



Рис. 1. Схема кроветворения



Рис. 2. Мезенгиогенез. Мезенхимальная стволовая клетка (МСК)

ОМЛ составляют около 20% от всех лейкозов и диагностируются в любом возрасте, однако частота их возникновения увеличивается с возрастом, медиана возраста составляет 60-65 лет.

Заболеваемость составляет 2-3 человека на 100000 населения в год. Этиология острого миелоидного лейкоза неизвестна, однако причинными факторами могут быть: алкилирующие препараты, некоторые химические вещества, пестициды, рентгенконтрастные вещества, красители, миелотоксические агенты, ионизирующее излучение.

Дозы, превышающие 100 рад, оказывают дозо-зависимый эффект в отношении возникновения ОМЛ. Генетическая аномалия - трисомия Хр21 (синдром Дауна) вызывает повышенную частоту развития ОМЛ, хотя в большинстве случаев при этом синдроме развивается острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Повышен риск развития ОМЛ при синдроме Блума, анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии, нейрофиброматозе Реклингаузена и т.п. Гематологические нарушения - апластическая анемия, хронический миелопролиферативный синдром, миелодиспластические состояния, пароксизмальная ночная гемоглобинурия повышают риск развития острого миелоидного лейкоза.

Клинические проявления неспецифичны. Жалобы на общую слабость, недомогание, головокружение могут задолго предшествовать диагнозу. Нередко отмечается бледность кожных покровов, повышение температуры тела без наличия инфекции, довольно часто отмечается геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, иногда кровотечения.

Оссалгии отмечаются у 20% больных. Гепатоспленомегалия не является диагностическим признаком ОМЛ, но отмечается у 50% больных. Лейкемиды кожи и инфильтрация десен обычно характерны для миеломоно- и монобластного варианта. Исходное поражение ЦНС встречается редко - при гиперлейкоцитозе и/или монобластном варианте ОМЛ.

Цитохимическими маркерами бластов гранулоцитарного ряда являются липиды, миелопероксидаза (МПО), ASD-хлорацетатэстераза (ASD-ХАЭ). Определение последнего фермента имеет небольшую диагностическую ценность вследствие невысокой ее активности. В диагностике М5а и М5в вариантов ОМЛ главную роль играет исследование неспецифической эстеразы (НЭ), подавляемой фторидом натрия (NaF), антилизоцима.

Применение иммунофенотипирования для диагностики острого миелоидного лейкоза позволяет определить линейность и/или этап дифференцировки бластов, начиная с уровня стволовых клеток-предшественников. Изучение кариотипа бластных клеток позволило выявить закономерные изменения, характерные для отдельных вариантов острых лейкозов.

При цитогенетическом исследовании у 70-80% больных ОМЛ можно выявить неслучайные приобретенные хромосомные аберрации. Некоторые из них, при которых образуется химерный сливной белок, могут служить маркером наличия опухолевого клона. Данные цитогенетического исследования используются для уточнения отдельных вариантов ОМЛ, определения прогноза заболевания, а также для контроля качества и эффективности проводимой терапии.

Таблица 1. Характеристика бластов при ОМЛ (М.А.Френкель, 2001)


Согласно FAB-классификации, выделяют следующие варианты острого миелоидного лейкоза.

Острые миелобластные лейкозы (М0, М1, М2). Этот термин объединяет три подтипа заболевания, которые отличаются друг от друга по степени дифференцировки лейкемических клеток -миелобластов.

М0 составляет около 3-5% ОМЛ. Диагноз может быть установлен только при выполнении иммунофенотипирования. Бласты экспрессируют CD13, CD31. С помощью моноклональных антител (антимиелопероксидазы) - анти-МПО в бластах можно обнаружить фермент миелопероксидазу.

М1 составляет около 15% всех ОМЛ. Морфологически бласты имеют круглое или овальное ядро с рыхлым хроматином, несколько нуклеол и небольшой ободок серо-голубой цитоплазмы без гранул. Тельца Ауэра (первичные лизосомы) выявляются в 10% случаев. При этом варианте определяется минимальная степень миелоидной дифференцировки.

Иммунофенотипическими маркерами является выявление антигенов CD13, 33, 34, HLA-DR. В единичных клетках выявляется транслокация хромосом (Хр) (t 9; 22) и инверсия Хр3. МПО и/или липиды содержатся более чем в 3% бластов.

М2 составляет около 25-32% всех ОМЛ. Более 10% бластов содержит зернистость в цитоплазме в виде нежных темно-красных гранул. Бласты содержат МПО, липиды, гранулоцитарную эстеразу (ГЭ) в большинстве клеток, ШИК-вещество в диффузной форме; бласты экспрессируют антигены CD11, 13, 15, 33, анти-МПО. Примерно в 20-40% случаев выявляется t (8; 21); при этом отмечаются спленомегалия, хлоромы, эозинофилия в периферической крови.

При данной транслокации на длинном плече Хр8 образуется химерный ген AML1-ETO, продуктом деятельности которого является патологический белок CBFa-ETO. При связывании его с ДНК происходит ингибирование транскрипции и, соответственно, нарушаются механизмы дифференцировки миелоидных клеток.

М2 базофильно-клеточный представлен в единичных случаях. Бласты содержат грубую базофильную зернистость, не содержат миелопероксидаза, липиды и ГЭ. Цитогенетически в этих случаях может выявляться t (6; 9). В сыворотке крови повышено содержание гепарина и серотонина. При этой форме острого лейкоза прогноз крайне неблагоприятный.

М3 составляет около 10% случаев острого миелоидного лейкоза. Ядра бластов имеют характерную лопастную форму, цитоплазма содержит обильную азурофильную зернистость и палочки Ауэра. В зависимости от величины гранул выделяют макрогранулярный и микрогранулярный (M3v) варианты данного заболевания. Бласты содержат большое количество МПО, липидов, ГЭ, умеренное количество НЭ, неподавляемой NaF; ШИК-вещество в диффузной форме.

Поскольку в гранулах и тельцах Ауэра содержатся сульфатированные мукополисахариды, обладающие активностью типа тканевого тромбопластина, в большинстве случаев развивается ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Бласты экспрессируют антигены CD 11, 13, 15, 33, анти-МПО. В 1977 г. J.D.Rowley и соавторы установили, что в 95% случаев острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обнаруживается t (15; 17).

Вследствие этого PML-ген (ген промиелоцитарного лейкоза), расположенный на Хр15, переносится на длинное плечо Хр17 в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARA). В норме этот ген участвует в регуляции дифференцировки миелоидных клеток. Ген PML является регулятором роста и играет роль в созревании и активации различных клеток.

Продуктом химерного гена PML-RARA является патологический белок, который накапливается в цитоплазме и ядре миелоидных клеток, что приводит к блоку дифференцировки клеток на уровне промиелоцитов. Кроме того, этот белок блокирует механизмы апоптоза, что поддерживает жизнеспособность опухолевых клеток.

В М4 варианте ОМЛ выделяют биклональный (1), бифенотипический (2) и миело-монобластный эозинофильный М4ЕО (3) подварианты. Биклональный вариант составляет около 17% всех случаев, при нем бласты представлены двумя типами клеток -миелобластами и монобластами, и экспрессируют антигены анти-МПО, анти-лизоцим, CD 13, 14, 15, 33. Цитогенетические исследования могут выявить t (8; 21).

Бифенотипический вариант крайне редок. Морфологически бласты характеризуются как миелобласты при М2 варианте, однако во всех бластах одновременно содержится МПО, ГЭ и НЭ, подавляемая NaF.

М5а составляет около 10% острого миелоидного лейкоза. Бласты не имеют специфических морфологических признаков, содержат НЭ, подавляемую фторидом NaF. Отдельные бласты содержат небольшое количество миелопероксидазы и/или липидов. Бласты экспрессируют антигены CD 13, 14, 15, 33, антилизоцим. Иногда (часто после проведенной полихимиотерапии) выявляется аномалия Хр11.

М5в встречается редко. Морфологически бласты имеют моноцитоидную форму ядер, содержат значительное количество НЭ, подавляемой NaF, небольшое количество МПО или липидов. Бласты экспрессируют антигены CD 13, 14, 15, 33, антилизоцим. Как и в предыдущем варианте, может выявляться аномалия Хр11.

Мб (1) - острый эритробластный лейкоз. Характеризуется наличием расширенного патологического красного ростка. Бласты имеют морфологические и цитохимические признаки миелобластов варианта М1. Клетки красного ряда имеют мегалобластоидные изменения с признаками морфологической и цитохимической дисплазии, содержат тельца Жолли, усилена сидерофилия.

Мб (2) - эритромиелоз. В костном мозге преобладает бластная популяция, которая состоит из миелобластов и эритробластов. Бласты не имеют специфических морфоцитохимических признаков, экспрессируют гликофорин А - эритроидный антиген. Цитогенетически можно выявить множественные хромосомные перестройки. Есть мнение, что изменения со стороны клеток красного ряда представляют реакцию на уже имеющийся ОМЛ. Цитогенетические исследования показывают наличие аномалий Хр5,7.

М7 встречается крайне редко. Мегакариобласты в большом количестве в костном мозге с их выходом в периферическую кровь. Цитохимически в бластах находят большое содержание а-нафтил-ацетатэстеразы, не ингибируемой NaF, и некоторое количество а-бутиратэстеразы, выявляется положительная ШИК-реакция. Бласты экспрессируют тромбоцитарные антигены CD 41 и/или CD 61.

Острые лимфобластные лейкозы

Острые лимфобластные лейкозы представляют гетерогенную группу клональных заболеваний лимфопоэтической ткани, характеризующуюся накоплением лимфобластов в КМ. Прогрессирующая инфильтрация опухолевыми лимфобластами костного мозга подавляет продукцию нормальных гемопоэтических клеток. ОЛЛ составляют 10% от всех лейкозов, причем 60% от этого количества наблюдается у детей.

В Европе ОЛЛ является наиболее частым опухолевым заболеванием детского возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-7 лет, второй, не очень выраженный пик, отмечается в возрасте 50-60 лет. Заболеваемость острым лимфобластным лейкозом ниже на Среднем Востоке и в Азии. В США частота заболеваемости белого населения в 2 раза выше, чем негроидного.

Подтип В-клеточного ОЛЛ составляет 80% всех случаев ОЛЛ, почти во всех остальных случаях диагностируется Т-ОЛЛ. Крайне редко определяется нуль-клеточный вариант.

Этиология ОЛЛ неизвестна. Не выявлено связи с миелотоксическими агентами, химикатами, ретровирусами, хотя внедрение ретровируса в геном при лечении агаммаглобулинемии Бруттона в некоторых случаях приводило к развитию острого лимфобластного лейкоза.

Умеренное повышение заболеваемости ОЛЛ отмечено под воздействием высоких доз ионизирующего излучения и при некоторых иммунодефицитных состояниях. Хотя вирус Эпштейн-Барра инкорпорируется в геном клеток при африканском варианте лимфомы Беркитта, вирусный геном отсутствует при лимфобластном L3 варианте ОЛЛ. Заболеваемость ОЛЛ в 15-20 раз выше при синдроме Дауна.

В патогенезе ОЛЛ основным является прогрессирующее накопление лимфобластов в КМ, что снижает потенциал дифференцировки и созревания. Для популяции лейкемических лимфобластов характерна остановка дифференцировки трансформированных лимфопоэтических стволовых клеток на специфической стадии, что снижает также уровень апоптоза.

Лейкемические лимфобласты имеют удлиненное время генерации (3 суток) в сравнении с нормальными лимфоидными предшественниками (1 сутки). Поскольку лимфобласты не созревают до более дифференцированной стадии, они накапливаются в костном мозге. Клинически это проявляется анемией, гранулоцитопенией и тромбоцитопенией.

Клиника ОЛЛ обычно представлена неспецифическими симптомами, хотя дебют может быть острым. Наиболее часто отмечаются слабость, сонливость, оссалгии, артралгии, не связанное с инфекцией повышение температуры тела. Иногда единственной жалобой являются оссалгии при отсутствии лимфоаденопатии, органомегалии и изменений в анализах периферической крови.

При вовлечении в процесс ЦНС отмечаются головная боль, тошнота, рвота. Бактериальная инфекция встречается при выраженной нейтропении. При физикальном обследовании может отмечаться бледность кожных покровов, геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, лимфоаденопатия (чаще в области шеи), гепатоспленомегалия. Крайне редко бывают лейке -миды кожи.

В анализе крови в 60% случаев отмечается сублейкоцитоз, в 10% - гиперлейкоцитоз свыше 100,0х10 9 /л, тромбоцитопения менее 50,0х10 9 /л - у 60% больных в момент диагностики. При гиперлейкоцитозе почти всегда отмечается лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия. Анемия является непостоянным признаком.

В пунктате КМ отмечается гиперклеточность с наличием более 20% бластов. Для установления диагноза необходимо комплексное (морфологическое, цитохимическое, иммунофенотипическое, цитогенетическое) исследование бластных клеток.

Цитогенетическое изучение выявило некоторые аномалии количества хромосом или их структуры в 90% случаев острого лимфобластного лейкоза. Гипердиплоидность (47 или более хромосом) выявлена у 1/3 больных. Обычно существуют хромосомные транслокации, вовлекающие протоонкогены; большинство из них демонстрируют транслокацию c-myc протоонкогена Хр8 в регион гена Хр14, кодирующий иммуноглобулины (Ig). - t (8; 14).

В случаях В-ОЛЛ встречаются t (2; 8) или t (8; 22). Это специфические транслокации, т.к. локус с c-myc дерегулируется промотором Ig. При пре-В-клеточном варианте острого лимфобластного лейкоза специфическая транслокация t (1; 19) наблюдается в 25% случаев. В результате гибридный ген Хр19 кодирует белок, который нарушает регуляцию транскрипции.

Описаны транслокации при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, вовлекающие Хр11 и локус Т-клеточного рецептора (TCR) на Хр14 и Хр7, а также делеции Хр6, Хр9, Хр12, так что в этих случаях может происходить потеря опухолевых генов-супрессоров. Филадельфийская хромосома (Ph), t (9; 22) выявляется в 20% ОЛЛ у взрослых и менее чем в 5% у детей. Патологический белок, кодируемый гибридным геном при этой транслокации, при ОЛЛ отличается от белка, продуцируемого химерным геном BCR/ABL при хроническом миелолейкозе.

Лимфобласты при ОЛЛ всегда весьма гетерогенны.

Выделяют три подтипа острого лимфобластного лейкоза:

L1 - лимфобласты малой величины, имеют круглое или овальное ядро с тонко организованным хроматином, единичными нуклеолами и ободком голубой цитоплазмы.
L2 - лимфобласты средней и большой величины, имеют ядро неправильной формы с рыхлым хроматином, одну или более нуклеол и ободок умеренно серо-голубой цитоплазмы.
L3 - лимфобласты крупных размеров, с круглым или овальным ядром, содержащим глыбчатый хроматин, 2-5 нуклеол и ободок темно-голубой и частично вакуолизированной цитоплазмы.

С учетом иммунологических маркеров можно выделить четыре подтипа ОЛЛ, три из них В-клеточного и один - Т-клеточного происхождения.

Имеются два подтипа, состоящие из предшественников В-клеток:

- пре-пре-В клеточный ОЛЛ (морфологически - L1 вариант),
- пре-В клеточный ОЛЛ (морфологически - L2 вариант).

Третий подтип В-клеточного ОЛЛ состоит из более зрелых В-клеток (L3 вариант).

Около 20% случаев ОЛЛ происходят из предшественников Т-клеток и относятся морфологически к L2 варианту. Демонстрируется реаранжировка генов в- или гамма-цепей рецептора Т-клеток (TCR).

ОЛЛ из нуль-клеток - это малая пропорция случаев ОЛЛ, отличающаяся по маркерам от В- или Т-линии лимфоцитов и поэтому называемая нуль-ОЛЛ или неклассифицируемым ОЛЛ.

При цитохимическом исследовании характерно наличие терминальной динуклеотидил-трансферазы (Тс1Т) в 95% случаев пре-пре-В-, пре-В клеточного ОЛЛ и Т-клеточном ОЛЛ.

Активность фермента снижена в зрелых В-лимфоцитах и при L3 варианте ОЛЛ. При ОНЛЛ активность фермента выявляется только в 5-10% случаев.

Таблица 2. Характеристика бластов при ОЛЛ (М.А. Френкель, 2001)


Реакции на МПО, специфические и неспецифические эстеразы, ШИК-реакция - отрицательные. Реакция на окрашивание масляным красным - положительная.

Читайте также: