Остаточная болезнь при лимфомах

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Фёдорова Алина Степановна

Несмотря на хорошие результаты лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей и более низкую токсичность современных версий терапевтических протоколов, частота рецидивов остается практически неизменной, и прогноз при возврате заболевания в большинстве случаев неблагоприятный. Одним из наиболее весомых предикторов развития рецидива может служить оценка минимальной диссеминированной и минимальной остаточной болезни. Учитывая гетерогенность и относительную редкость НХЛ, необходимы крупные исследования для установления приоритетной мишени, метода ее определения, порога позитивности и контрольных точек исследования для каждого варианта НХЛ.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Фёдорова Алина Степановна

MINIMAL DISSEMINATED AND MINIMAL RESIDUAL DISEASE ASSESSMENT IN CHILDHOOD NON-HODGKIN LYMPHOMAS: REVIEWING LITERATURE

In spite of good treatment results of childhood Non-Hodgkin lymphomas (NHL) and lower toxicity of current chemotherapy regimens relapse rate remains the same and prognosis after disease failure is mostly unfavorable. Minimal disseminated and minimal residual disease analysis may be useful as the strong predictor of lymphoma recurrence. Due to the rarity and heterogenity of NHL large studies need to be performed to determine the priority target, the best method for its detection, positivity cut-off and timepoints for minimal disease assessment in every NHL type.

Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии

Минздрава РБ,Минск, Республика Беларусь

Клиническое значение и методы определения минимальной диссеминированной и минимальной остаточной болезни при неходжкинских лимфомах у детей: обзор литературы

Несмотря на хорошие результаты лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей и более низкую токсичность современных версий терапевтических протоколов, частота рецидивов остается практически неизменной, и прогноз при возврате заболевания в большинстве случаев неблагоприятный. Одним из наиболее весомых предикторов развития рецидива может служить оценка минимальной диссеминированной и минимальной остаточной болезни. Учитывая гетерогенность и относительную редкость НХЛ, необходимы крупные исследования для установления приоритетной мишени, метода ее определения, порога позитивности и контрольных точек исследования для каждого варианта НХЛ. Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, дети.

(Для цитирования: Фёдорова А.С. Клиническое значение и методы определения минимальной диссеминированной и минимальной остаточной болезни при неходжкинских лимфомах у детей: обзор литературы. Онкопедиатрия. 2015; 2 (2): 91-97. Doi: 10.15690/onco.v2i2.1339)

Несмотря на хорошие результаты лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей, прогноз при рецидиве заболевания в большинстве случаев неблагоприятный. Достигнутые в 90-х гг. прошлого столетия показатели выживаемости 75-90% в зависимости от стадии НХЛ и морфологическо-

го варианта не были улучшены в дальнейшем при использовании современных версий терапевтических протоколов, но позволили снизить токсичность лечения и минимизировать управляемую летальность 4. Однако частота рецидивов практически не изменилась и составляет при разных нозологических формах от 5 до 30%. Современные

Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Minsk, Belarus

Minimal Disseminated and Minimal Residual Disease Assessment in Childhood Non-Hodgkin Lymphomas:

In spite of good treatment results of childhood Non-Hodgkin lymphomas (NHL) and lower toxicity of current chemotherapy regimens relapse rate remains the same and prognosis after disease failure is mostly unfavorable. Minimal disseminated and minimal residual disease analysis may be useful as the strong predictor of lymphoma recurrence. Due to the rarity and heterogenity of NHL large studies need to be performed to determine the priority target, the best method for its detection, positivity cut-off and timepoints for minimal disease assessment in every NHL type.

Key words: Non-Hodgkin lymphomas, children.

(For citation: Fedorova A.S. Minimal Disseminated and Minimal Residual Disease Assessment in Childhood Non-Hodgkin Lymphomas: Reviewing Literature. Onkopediatria. 2015; 2 (2): 91-97. Doi: 10.15690/onco.v2i2.1339)

исследования направлены на изучение эффективности и внедрение в клиническую практику новых химиотерапевтических, иммунных и таргетных препаратов, с одной стороны, и дальнейший поиск клинических и биологических факторов прогноза как предикторов прогрессии или рецидива заболевания — с другой.

Являются ли инициальное субмикроскопическое поражение костного мозга (КМ) или определяемые циркулирующие опухолевые клетки в периферической крови (ПК), называемые минимальной диссеминированной болезнью (МДБ), значимым фактором прогноза при НХЛ у детей? Имеет ли клиническое значение скорость элиминации лимфомных клеток из КМ и ПК в процессе лечения? Может ли МДБ или минимальная остаточная болезнь (МОБ) стать новым критерием стратификации и определить группу пациентов с неблагоприятным или, наоборот, благоприятным прогнозом? Какая мишень является возможной и оптимальной для каждого варианта НХЛ, каким методом и в каких временных точках на лечении ее целесообразно определять, а также какой уровень МОБ считать пороговым для позитивности? Учитывая гетерогенность и относительную редкость патологии, ответ на каждый из этих вопросов требует проведения многолетних мультицентровых исследований.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

БОЛЕЗНИ И МИНИМАЛЬНОЙ ОСТАТОЧНОЙ

Основными методами определения МДБ и МОБ при НХЛ у детей являются проточная цитофлуориметрия (ПЦ), позволяющая установить аберрантный иммунофенотип лимфом-ных клеток; флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) для визуализации реаранжировок известных генов, а также качественная и количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР) слитных/перестроенных генов и/или их тран-скриптов, в том числе с использованием паци-ентспецифичных праймеров (для определения клональных перестроек иммунорецепторов или реаранжировки MYC-IgH).

У каждого метода есть достоинства и недостатки: FISH — прост, доступен, но имеет весьма низкую чувствительность (до 10-3), обусловленную прежде всего самим исследователем (точнее количеством посчитанных ядер). Чувствительность ПЦ и ПЦР существенно выше — до 10-4-6. При сравнении чувствительности данных методик — четырехцветной ПЦ и ПЦР — с пациентспецифичными праймерами (VDJ-регион тяжелой цепи иммуноглобулина) было выявлено, что компонент сравним на ранних этапах терапии, однако в дальнейшем показатель становился выше, что связано с большей стабильностью молекулярных мишеней.

Полимеразная цепная реакция

и проточная цитофлуориметрия

При острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ) у детей определение количества лейкозных клеток в КМ на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ) методами ПЦ или ПЦР доказало свое значение, и уровень МОБ при этом является независимым фактором прогноза и используется как критерий стратификации пациентов для редукции или интенсификации лечения (дополнительные введения антрациклинов или проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) 8. При ОЛЛ методом выбора детекции МОБ на этапе индукционной ПХТ является многоцветная ПЦ, чувствительность метода составляет 10-4, а пороговым уровнем для благоприятного прогноза на 15-й день лечения считают 0,1% лейкозных клеток от миелокариоцитов КМ 11. На более поздних этапах лечения ОЛЛ для мониторинга МОБ предпочтительнее использовать молекулярные методы [13].

К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований по анализу МДБ и МОБ при различных вариантах НХЛ у детей, однако группы пациентов немногочисленны, и полученные данные имеют больше методологическое значение и определяют направления для дальнейших исследований.

При лимфобластной лимфоме (ЛЛ) морфологический субстрат идентичен таковому при ОЛЛ, но фенотипически приблизительно 80% ЛЛ имеют Т-клеточное происхождение. При Т-ЛЛ морфологические признаки опухолевого поражения КМ выявляются у 20-30% пациентов, при В-ЛЛ — примерно у 10% [1, 2, 14]. Однако различия между лимфомными клетками и нормальными лимфоидными предшественниками нечеткие, что затрудняет диагностику диссеминированных форм. Субмикроскопически опухолевые клетки в КМ или ПК у пациентов с ЛЛ можно определять методами ПЦ и ПЦР, используемыми для мониторинга МОБ при ОЛЛ.

В исследовании Группы по детской онкологии (Children's Oncology Group, COG) методом ПЦ опре-дены лимфомные клетки в КМ и ПК у 99 детей с Т-ЛЛ при постановке диагноза, а также в ПК 42 пациентов на этапах лечения [15]. В результате в 72% случаев в КМ были выявлены опухолевые клетки в количестве от 0,01 до 31,6% (медиана 0,22%) от всех мононуклеаров, в том числе у 68% пациентов со II-III стадиями заболевания. Пациенты получили лечение по протоколу COG A5971. Показатель 2-летней бессобытийной выживаемости (event-free survival, EFS) для всей анализируемой когорты составил 85%, в том числе 68% в группе пациентов с количеством лимфомных клеток в КМ > 1% (по данным ПЦ) и 91% у пациентов с меньшим уровнем МДБ (р 5% составила всего 52% (р 0,1% (р 10 NCNs NPM-ALK в КМ/ПК являлся единственным независимым фактором высокого риска развития рецидива (р 10 NCNs NPM-ALK и титр анти-ALK антител 1/750; 31% пациентов) и промежуточного (все остальные пациенты) риска. Показатель PFS составил 28; 68 и 93% (р 1/60 750; n = 29) кумулятивная частота рецидивов составила 11%, при низком ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

[26] . В дальнейшем проспективном исследовании проводился анализ прогностического значения МДБ при лимфоме Беркитта высокого риска

[27] . Реаранжировка MYC-IgH была выявлена в 96 (72%) случаях ЛБ из 134. Морфологически поражение КМ было выявлено у 18% пациентов, в то время методом ПЦР-ДФ — у 31%. 85% МДБ-положительных пациентов относились к группе высокого риска (R4, согласно стратификации NHL-BFM95/2004). Пациенты получили лечение по протоколу итальянской модифицированной версии этого протокола AIEOP LNH-97. Показатель 3-летней PFS в группе риска R4 составил 68% для МДБ-позитивных и 93% для МДБ-негативных пациентов (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 2

multiparameter flow cytometry: predictive impact of early blast reduction on the remission status after induction. Leukemia. 2006; 20: 1422-1429.

12. Grivtsova L., Popa A., Serebryakova I., Tupitsyn N. To further standartization in detection of residual blasts in bone marrow of children with B-cell acute lymphoblastic leukemia on day 15 of induction therapy. Haematopoiesis Immunology. 2011; 1: 36-54.

13. Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G. et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2008; 22: 771-782.

14. Sandlung J., Downing J., Crist W. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med. 1996; 334: 1238-1248.

15. Coustan-Smith E., Sandlung J.T., Perkins S.L. et al. Minimal disseminated disease in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2009; 27: 3533-3539.

16. Stark B., Avigad S., Luria D. et al. Bone marrow minimal disseminated disease (MDD) and minimal residual disease (MRD) in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma stage III, detected by flow cytometry (FC) and real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR). Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 20-25.

17. Mussolin L., Pillon M., d’Amore E.S. et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 2005; 19: 1643-1647.

18. Damm-Welk C., Busch K., Burkhardt B. et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2007; 110: 670-677.

19. Damm-Welk C., Mussolin L, Zimmermann M. et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2014; 123: 334-337.

20. Kalinova M., Krskova L., Brizova H. et al. Quantitative PCR detection of NPM/ALK fusion gene and CD30 gene expression in patients with anaplastic large cell lymphoma — residual disease monitoring and a correlation with the disease status. Leuk Res. 2008; 32: 25-32.

21. Damm-Welk C., Schieferstein J., Schwalm S. et al. Flow cytometric detection of circulating tumour cells in nucleophos-min/anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: comparison with quantitative polymerase chain reaction. Br J Haematol. 2007; 138: 459-466.

22. Mussolin L., Bonvini P., Ait-Tahar K. et al. Kinetics of humoral response to ALK and its relationship with minimal

residual disease in pediatric ALCL. Leukemia. 2009; 23: 400-402.

23. Mussolin L., Damm-Welk C., Pillon M. et al. Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia. 2013; 27: 416-422.

24. Ait-Tahar K., Damm-Welk C., Burkhardt B. et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood. 2010; 115: 3314-3319.

25. Busch K., Borkhardt A., Wosmann W. et al. Combined polymerase chain reaction methods to detect c-myc/ IgH rearrangement in childhood Burkitt's lymphoma for minimal residual disease analysis. Haematologica. 2004; 89: 818-825.

26. Mussolin L., Basso L., Pillon M. et al. Prospective analysis of minimal bone marrow infiltration in pediatric Burkitt's lymphomas by long-distance polymerase chain reaction for t(8;14)(q24;q32). Leukemia. 2003; 17: 585-589.

27. Mussolin L., Pillon M., d’Amore E.S. et al. Minimal disseminated disease in high-risk Burkitt’s lymphoma identifies patients with different prognosis. J Clin Oncol. 2011; 29: 1779-1784.

28. Akasaka T., Muramatsu M., Ohno H. et al. Application of long-distance polymerase chain reaction to detection of junctional sequences created by chromosomal translocation in mature B-cell neoplasms. Blood. 1996; 88: 985-994.

29. Mussolin L., Pillon M., Conter V. et al. Prognostic role of minimal residual disease in mature B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2007; 25: 5254-5261.

30. Sabesan V., Cairo M.S., Lones M.A. et al. Assessment of minimal residual disease in childhood non-Hodgkin lymphoma by polymerase chain reaction using patient-specific primers. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25: 109-113.

31. Schreuder M., Hoeve M., Groothuis L. et al. Monitoring gastric lymphoma in peripheral blood by quantitative IgH allele-specific oligonucleotide real-time PCR and API2-MALT1 PCR. Br J Haematology. 2005; 131: 619-623.

32. Lovisa F., Mussolin L., Corral L. et al. IGH and IGK gene rearrangements as PCR targets for pediatric Burkitt’s lymphomas and mature B-ALL MRD analysis. Lab Invest. 2009; 89: 1182-1186.

33. Shiramizu B., Goldman S., Kusao I. et al. Minimal disease assessment in the treatment of children and adolescents with intermediate-risk (stage III/IV) B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children’s Oncology Group report. Br J Haematol. 2011; 153: 758-763.

34. Agsalda M., Kusao I., Troelstrup D. et al. Screening for residual disease in pediatric Burkitt lymphoma using consensus primer pools. Adv Hematol. 2009; 2009: 412163.

Фёдорова Алина Степановна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинических исследований научного отдела Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии МЗ РБ

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.