Неоплазии рак урогенитального тракта

Карцинома мочевого пузыря – что это такое и сколько проживёт человек? Карцинома является разновидностью рака мочевого пузыря. У мужчин рак злокачественная опухоль возникает чаще, чем у женщин. Преимущественно карцинома встречается в возрасте от 40 до 60 лет. Для лечения больных карциномой созданы все условия в Юсуповской больнице:

Палаты любого типа и степени комфортности;
Диагностическая аппаратура ведущих фирм США и западноевропейских стран;
Высокая квалификация врачей;
Профессионализм и внимательное отношение персонала к пожеланиям пациентов;
Диетическое питание, которое по качеству не отличается от домашней кухни.

Пациенты Юсуповской больницы имеют возможность проходить сложные диагностические и лечебные процедуры в клиниках-партнёрах и на кафедрах медицинских институтов. Благодаря программам исследований, которые проводятся на базе Юсуповской больницы, пациенты могут получать лекарственные препараты, которые отсутствуют в других онкологических клиниках.

Прогноз пятилетней выживаемости улучшается при ранней диагностике заболевания. К неблагоприятным факторам прогноза инвазивных карцином относят множественность поражения, размеры опухоли более трёх сантиметров, наличие фоновых изменений в виде карциномы ин ситу мочевого пузыря, что повышает риск развития рецидива. Урогенитальный рак мочевого пузыря характеризуется инфильтративным ростом уже на стадии выявления заболевания. В таком случае прогноз особенно неблагоприятный.

Причины

Карцинома мочевого пузыря возникает под воздействием следующих повреждающих факторов:

Канцерогенов (никотина, бензола или анилиновых красителей);
Отягощённой наследственностью;
Онкогенными вирусами.

У женщин происходит инфицирование мочевого пузыря вследствие короткой уретры, вследствие чего развивается урогенитальная карцинома мочевого пузыря.

Стадии и виды

Различают 4 стадии карциномы мочевого пузыря. О нулевой стадии онкологи говорят в том случае, когда в мочевом пузыре обнаруживаются раковые клетки, которые не фиксировались в слизистой оболочке органа. На первой стадии опухоль проникает в глубину слоёв стенки органа, но не затрагивает мышечный слой. При второй стадии новообразование поражает мышечный слой, но не прорастает в него. Третья стадия заболевания характеризуется прорастанием стенки мочевого пузыря. На четвёртой стадии карциномы опухоль прорастает все слои стенки мочевого пузыря, распространяется в окружающую орган жировую клетчатку, метастазирует в лимфатические узлы и внутренние органы.

Различают 3 степени карциномы мочевого пузыря:

Уротелиальная карцинома мочевого пузыря g1 (прогноз оптимистичный) характеризируется тем, что клетки опухоли почти ничем не отличаются от здоровых. клеток, и именно поэтому она является уротелиальной карциномой мочевого пузыря. Опухоль низкой степени злокачественности. Она обладает небольшим уровнем роста и не имеет тенденции к распространению;
Инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря g2 – клетки опухоли отличаются от здоровых, опухоль быстро растёт и распространяется по организму;
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря g3 является наиболее опасным видом злокачественной опухоли, быстро прогрессирует и даёт метастазы.

Папиллярная уротелиальная карцинома мочевого пузыря образуется из доброкачественных опухолей с высоким потенциалом малигнизации. Плоскоклеточная метаплазия часто встречается в карциномах высокой степени анаплазии. При веретеноклеточном варианте онкологи нередко выявляют регионарные и отдаленные метастазы. В случае превалирования лимфоэпителиомоподобного варианта прогноз относительно благоприятен. Такие варианты уротелиальной карциномы, как микропапиллярная, саркомоподобная, с железистой дифференцировкой, имеют худший прогноз.

Переходно-клеточная карцинома – наиболее часто встречающийся вид рака мочевого пузыря. Опухоль развивается из клеток переходного эпителия. Агрессивным клиническим течением отличаются мелкоклеточная, перстневидноклеточная, плоскоклеточная карциномы. Инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря буквально прорастает стенку органа.

Оценку степени распространённости опухоли онкологи Юсуповской больницы проводят в соответствии с классификацией по системе TNM. Чаще всего предварительную клиническую стадию устанавливают по данным цистоскопии, ультразвукового и гистологического исследования биопсийного материала.

При неинвазивных поражениях слизистой мочевого пузыря базальный слой уротелия сохраняет ровный чёткий контур. Под ним находится непрерывная базальная мембрана. В участках инвазии контур утрачивается. В области последней отмечаются явления фиброза и воспалительная инфильтрация.

Микропапиллярный;
Микрокистозный;
Гнёздный.

Уротелиальная карцинома мочевого пузыря принципиально отличается от прогрессирующих поверхностных карцином по своим молекулярно-патогенетическим механизмам развития.

Симптомы и диагностика

Длительное время карцинома мочевого пузыря протекает бессимптомно. Типичными признаками рака мочевого пузыря являются появление крови в моче и боль при мочеиспускании. Если опухоль препятствует прохождению мочи из почек в мочевой пузырь, развивается дисфункция почек. Она выражается болью в поясничной области. Если новообразование блокирует уретру, процесс мочеиспускания становится весьма затруднительным.

Гематурия (появление крови в моче) бывает первой жалобой у 90% пациентов. Гематурия характеризуется наличием эритроцитов в моче. Микрогематурию обнаруживают только при проведении микроскопического исследования. Макрогематурию можно увидеть, поскольку моча приобретает красный или ржавый цвет.

Учащённое, болезненное мочеиспускание, затруднённое начало, неприятные ощущения после мочеиспускания встречаются у 25% пациентов. Отёк наружных половых органов, ног возникает при сдавливании вен лимфатических сосудов. Боль в тазу и животе наблюдается при запущенной опухоли.

Симптомы карциномы мочевого пузыря неспецифичные и встречаются при других болезнях мочевыводящих путей. Только опытный специалист определит настоящую причину присутствия крови в моче и назначит адекватное лечение. Юсуповская больница оснащена современной аппаратурой для проведения качественной диагностики. Чем раньше обнаружена болезнь, тем эффективнее будет лечение карциномы мочевого пузыря и тем лучше прогноз.

При подозрении на карциному мочевого пузыря онкологи проводят комплексное обследование пациента с помощью следующих методов:

Цитологического исследования мочи;
Компьютерной томографии брюшной полости;
Ультразвукового исследования.

Для оценки распространения заболевания проводят дополнительные диагностические процедуры: остеосцинтиграфию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. В Юсуповской больнице существует возможность проведения всех диагностических исследований для достоверного выявления патологии мочевого пузыря с помощью новейшей аппаратуры с высокой разрешающей способностью.

Лечение

Онкологи Юсуповской больницы проводят комплексное лечение карциномы мочевого пузыря. Оно включает хирургические, медикаментозные и лучевые методы. Лечебную тактику определяют на заседании Экспертного Совета с участием профессоров и врачей высшей категории. Основным оперативным вмешательством является трансуретральная резекция мочевого пузыря. Его выполняют на ранней стадии заболевания. В последующем проводят иммунотерапию или лучевое лечение.

Если опухоль прорастает в большую часть стенки мочевого пузыря, хирурги выполняют радикальную цистэктомию (удаление мочевого пузыря) с последующей пластикой (формированием искусственного мочевого пузыря из толстой или тонкой кишки). Пластическая операция позволяет восстановить мочеиспускание естественным путем. Лучевое и химиотерапевтическое лечение используют дополнительно к оперативному вмешательству для предотвращения возврата заболевания.

Внутрипузырная химиотерапия снижает риск возникновения местных рецидивов. Химиотерапевты назначают пациентам цитостатические препараты до и после оперативного вмешательства, что увеличивает безрецидивный период и является наиболее эффективным методом лечения распространённой карциномы мочевого пузыря. Стандартный индукционный курс БЦЖ состоит из 6 еженедельных инстилляций. У 40-60 % больных возникает необходимость в проведении повторного курса

Лучевая терапия помогает уменьшить размеры опухоли. Это облегчает оперативное вмешательство. Облучение опухоли выполняют при кровотечении. Радиотерапия заметно снижает боль при метастазах в костях.

По окончании лечения пациенты находятся под наблюдением онколога Юсуповской больницы. Это позволяет своевременного выявить возможный рецидив заболевания. После осмотра пациента онколог назначает общий анализ и цитологическое исследование мочи, анализ крови. При наличии показаний выполняет цистоскопию и применяет рентгенологические методы диагностики.

Профилактика

Профилактика рака мочевого пузыря включает:

Устранение профессиональных вредностей;
Защиту от промышленных канцерогенов (ношение защитной одежды, исключение непосредственного контакта с химикатами);
Радикальное лечение всех доброкачественных папиллом мочевого пузыря;
Адекватная терапия цистита;
Отказ от курения;
Употребление достаточного количества жидкости;

Получить ответы на вопросы, касающиеся диагностики и лечения карциномы мочевого пузыря, уточнить стоимость операции вы можете по телефону. Контакт центр Юсуповской больницы работает круглосуточно 7 дней в неделю.

Онкологический процесс может начать развиваться в любом органе человека. У людей среднего возраста, по большей части мужчин, нередко диагностируется уротелиальная карцинома мочевого пузыря. Это опасное заболевание несёт серьёзную угрозу жизни человека. Для того, чтобы не допустить раннего летального исхода, необходимо знать первые признаки недуга. Это поможет своевременно его выявить и предпринять экстренные меры для устранения.

Чаще всего, в 90% случаев, онкоопухоли локализуются в эпителиальном слое мочевого пузыря. В их образовании непосредственное участие принимают слизистые клеточные структуры, которые в медицинской терминологии называют уротелий или переходные. Поэтому такая форма патологии имеет 2 названия – переходноклеточный или уротелиальный рак мочевого пузыря.

Уротелиальный рак мочевого пузыря

От того, в какой именно части стенки мочевика зародился онкологический процесс, выделяют 2 вида карцином:

Поверхностная. Развивается из самых верхних, слизистых, клеток, выстилающих изнутри мочевой пузырь. Эта разновидность онкоопухоли диагностируется чаще всего.
Инвазивная. Аномальные клеточные структуры проникают глубоко в стенки органа, поражая мышечные структуры.

Частота возникновения патологического состояния такого типа обуславливается функциональной нагрузкой, возложенной на моченакопительный орган. Когда он пустой, выстилающие его переходные клетки располагаются плотными слоями, а после наполнения жидкостью и растягивания перераспределяются в один ряд. В связи с этим в контакт с токсичными отходами, содержащими канцерогены, вступают все поверхностные клеточные структуры. Длительное воздействие мочи провоцирует в клетках начало их трансформации (изменения строения) и приводит к аномальному бесконтрольному росту и появлению агрессивности.

Классификация: виды, типы и формы карциномы

Чтобы не ошибиться в подборе наиболее адекватного в каждом конкретном случае протокола лечения, специалист должен знать, по какому типу происходит развитие онкоопухоли. Для систематизации этих данных все карциномы принято классифицировать по нескольким критериям.

Так онкоопухоль, развившуюся из поверхностных переходных клеток эпителиального слоя подразделяют на 3 гистологические формы:

Уротелиальная карцинома мочевого пузыря g1. Это высокодифференцированное новообразование с низкой злокачественностью. Изменения в клеточных структурах незначительны, поэтому большинство из них не утратило способности к нормальному функционированию. Высокодифференцированный уротелиальный рак мочевого пузыря отличается замедленным ростом, также он не склонен к прорастанию. Онкоопухоль такого типа лучше всего поддаётся полному излечению.
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря g2. Умеренно дифференцированный тип патологии, поражающий поверхностные эпителиальные структуры мочевого пузыря практически полностью. Клетки этой разновидности онкоопухоли приобретают значительные отличия в строении от нормальных и более быстрый рост, чем высокодифференцированные. Из них формируется первичный злокачественный очаг.
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря g3. Низкодифференцированная опухоль, с высокой степенью агрессии. Все без исключения здоровые клетки эпителия при этой форме патологического состояния подвергаются мутации. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря низкой дифференциации характеризуется быстрым ростом и активным метастазированием.

Гистологический тип ракового новообразования оказывает непосредственное влияние на объём оперативного вмешательства, необходимого для максимально эффективной терапии. Также опухоль такого типа классифицируют и по внешнему виду. Здесь выделяется папиллярная уротелиальная карцинома мочевого пузыря, выглядящая как бородавчатые наросты на внутренней поверхности органа. В некоторых случаях у них может присутствовать явно выраженная ножка. Второй разновидностью, образующейся значительно реже, является язвенная опухоль, внешне похожая на имеющую размытые очертания воспалённую язву.

Исходя из степени распространённости в толщину стенок опухоли, карциному делят на 3 вида:

Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак мочевого пузыря. Он локализуется на внутренней слизистой поверхности мочевого пузыря. Опухоль менее агрессивна и не даёт метастаз.
Инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря. Злокачественные структуры активно прорастают в глубокие слои мышц моченакопительного органа.
Метастатическая. Аномальные клетки проникают в лимфоток и разносятся лимфой по всему организму, достигая даже самых отдалённых его участков.

В переходноклеточном новообразовании, независимо от характера его развития и типа роста, наряду с плоскоклеточной метаплазией встречаются участки с железистой. Если преобладают плоскоклеточные аномальные структуры, специалисты отмечают более неблагоприятное течение недуга.

Стадии уротелиального рака мочевого пузыря

Как и любая другая онкология, карцинома, развивающаяся из уротелиальных клеток эпителия, не возникает одномоментно. Для того, чтобы полностью озлокачествиться, она должна пройти несколько этапов.

Выделяют следующие стадии рака мочевого пузыря такого типа:

1 степень. Аномальные структуры располагаются исключительно на поверхности эпителия. Мышечные волокна на этом этапе не повреждаются, также не происходит метастазирования в регионарные лимфоузлы. На этой стадии можно достаточно легко справиться с недугом, однако выявление его в это время большая редкость и чаще всего бывает случайной находкой.
2 степень. Онкоопухоль начинает прорастать в мышечные слои. Нередко оказываются поражёнными и лимфоузлы, но в близлежащие ткани и органы метастазы не прорастают. На этом этапе болезнь выявляется чаще, так как у большинства людей появляется в моче кровь, что требует проведения медицинского обследования.
3 степень. Карцинома, состоящая из уротелиальных клеток, распространяется по всему органу, окружающим его лимфоузлам и близлежащим органам. Прогноз болезни на этом этапе значительно ухудшается, а благоприятный результат болезни зависит исключительно от особенностей организма онкобольного.
4 степень. Она по праву считается самой опасной, так как не поддаётся радикальному хирургическому лечению. Метастазы прорастают в самые отдалённые участки организма. Лечение в этом случае может быть только паллиативным, то есть направленным не на избавление от онкоопухоли, приводящее к полному выздоровлению, а на уменьшение мучительной симптоматики.

Важно! Стадия развития уротелиального рака мочевого пузыря оказывает непосредственное влияние на выбор терапевтической методики. Онкобольным эта информация необходима для того, чтобы они имели возможность представлять предстоящий вариант лечения и психологически настроиться на длительную и трудную борьбу с недугом.

Причины возникновения уротелиального рака мочевого пузыря

Точных причин, способных спровоцировать появление в мочевом пузыре карциномы уротелиального типа, на сегодняшний день не выявлено, однако существуют убедительные доказательства того, что на её возникновение непосредственное влияние оказывают канцерогены. Чаще всего, до половины случаев, опухоль мочевого пузыря, развивающуюся из уротелиальных клеток эпителия, диагностируют у курильщиков. Причём в основном страдают те люди, у которых функциональный полиморфизм (многообразие форм) N-ацетилтрансферазы-2 (системы, отвечающей за детоксикацию) менее выражен. Чтобы узнать о наличии этой генетической патологии, достаточно сдать специальный анализ крови.

Существует и несколько факторов риска, при наличии которых в жизни пациента уротелиальная карцинома мочевого пузыря разовьётся очень быстро:

длительные задержки мочи при психологических или физиологических проблемах с мочеиспусканием;
бесконтрольный приём некоторых лекарственных препаратов;
проводимая ранее лучевая терапия органов малого таза;
врождённые дефекты моченакопительного органа;
хронические воспалительные процессы в мочевом пузыре;
работа на химических производствах;
злоупотребление алкоголем.

Важно! Минимизировать риск развития рака мочевого пузыря можно только в том случае, если устранить факторы, способные спровоцировать недуг. Если это невозможно, как в случае с проводимыми ранее курсами ЛТ, необходимо максимально повысить внимание к состоянию своего здоровья и при появлении малейших тревожных признаков обращаться к врачу за консультацией.

Симптомы и проявление уротелиальной карциномы мочевого пузыря

Опасность рака мочевого пузыря заключается в его практически бессимптомном протекании на начальных этапах развития онкологического процесса, когда можно добиться полного выздоровления пациента. Основной патологический признак, кровь в моче, появляется только на 2 стадии, но в это время терапевтические мероприятия становятся намного сложнее и шансы на жизнь у человека значительно сокращаются.

Помимо гематурии о том, что развивается уротелиальный рак мочевого пузыря, предположительно может сказать следующая симптоматика:

частые позывы помочиться и ночное (а на более поздних стадиях и дневное) недержание мочи;
чувство жжения в промежности или лобковой области;
болезненность во время мочеиспускания;
появление в нижней части спины болей;
неожиданные спазмы мочевого пузыря.

Необходимо помнить! Все эти признаки сходны с симптоматикой уретрита, цистита или простатита, но если они появились, следует немедленно обратиться к врачу, чтобы определить истинную причину, спровоцировавшую появление негативной симптоматики. Только своевременное обнаружение патологического процесса даст человеку шансы на дальнейшую жизнь.

Диагностика заболевания

При появлении у человека признаков, свидетельствующих о том, что у него, возможно, развивается уротелиальный рак мочевого пузыря, специалисты применяют следующий типовой диагностический алгоритм:

Лабораторное исследование мочи для обнаружения в её осадке атипичных клеток и повышенного содержания эритроцитов, подтверждающих гематурию.
Биохимический анализ крови на онкомаркеры и общий для выявления анемии.
УЗИ органов малого таза. Опытный специалист с помощью этого исследования может выявить опухоль мочевого пузыря.
Рентгенография. Она показывает наличие злокачественных очагов в мочевом пузыре и почках.
МРТ и КТ. С помощью этих диагностических методик специалисты выявляют даже самые маленькие карциномы, определяют место их локализации и могут обнаружить проросшие метастазы.
Цистоскопия. Самый информативный метод эндоскопического обследования внутренней поверхности органа, во время которого проводится забор биопсийного материала для гистологического исследования.

Использование в онкологической практике этих диагностических методик позволяет специалисту получить точные результаты патологической картины в моченакопительном органе, поставить правильный диагноз и, соответственно, назначить в каждом конкретном случае наиболее адекватный курс терапии.

Лечение уротелиальной карциномы мочевого пузыря

Выбор терапевтической методики, ведущий онколог, осуществляет на основании многих факторов. В первую очередь учитываются размеры новообразования, его характер и степень агрессивности, наличие регионарных поражений лимфоузлов или метастаз в отдалённых и близлежащих внутренних органах.

Чтобы вылечить уротелиальный рак мочевого пузыря, специалисты применяют в различных комбинациях следующие терапевтические варианты:

Если карцинома находится на начальном этапе развития и локализуется только в поверхностном эпителиальном слое, проводится частичное удаление опухоли мочевого пузыря.
На любом этапе болезни, кроме её неоперабельной стадии, в моченакопительный орган вводится вакцина БЦЖ, разрушающая аномальные клеточные структуры.
После того, как патологическое состояние достигнет 2-3 стадии, требуется радикальная цистэктомия. Эта операция при раке мочевого пузыря включает в себя дополнительную резекцию придатков и матки у женщин, а у мужчин удаляется предстательная железа.

После того, как проведут цистэктомию, необходимо одномоментно решать проблему с мочевыведением. Для этого выбирают один из трёх вариантов – создают стому (отверстие на брюшной стенке, требующее постоянного ношения мочеприёмника), выводят мочеточники в нижний отдел кишечника или формируют искусственный моченакопительный орган, что является оптимальным вариантом.

При невозможности проведения операции или категоричном отказе пациента от резекции ему назначаются химиотерапия или лучевая терапия. В некоторых случаях требуется сочетанное применение этих лечебных тактик. Как дополнительное вспомогательное средство применяется и народное лечение. Во время проведения лечебных мероприятий и длительное время после них необходимо корректировать питание, не допуская попадания в ежедневный рацион продуктов, содержащих канцерогенные вещества.

Метастазы и рецидив при уротелиальном раке мочевого пузыря

Отделение аномальных клеток от материнской онкоопухоли происходит в разное время и зависит от степени её злокачественности. Если опухоль мочевого пузыря низкодифференцированная, метастазы могут появиться уже на первых этапах болезни. Чаще всего метастатический рак мочевого пузыря клинически проявляет себя через год-два после обнаружения злокачественного новообразования и проведения курса лечения. Метастазирование карциномы, развивающейся на стенках моченакопительного органа, происходит чаще всего лимфогенным путём.

На запущенных стадиях болезни аномальные клетки могут распространяться контактно, прорастая в ткани близлежащих органов, или с током крови. В последнем случае они достигают самых отдалённых участков организма, формируя в них вторичные злокачественные очаги.

Возникновение процесса метастазирования зависит от следующих факторов:

гистологическое строение и степень злокачественности онкоопухоли;
место локализации первичной карциномы в мочевом пузыре;
стадия развития новообразования.

От всех этих факторов зависит и вероятность рецидивирования болезни. Чаще всего рецидив развивается в первые два года после радикальной цистэктомии, но не исключаются случаи его возникновения и спустя много лет.

Сколько живут пациенты с уротелиальной карциномой?

От онкоопухоли, развивающейся из эпителиальных клеток мочевого пузыря умирают в основном в том случае, когда присутствует обширное метастазирование в отдалённые органы и клеточные структуры.

В настоящее время прогноз жизни при уротелиальной карциноме мочевого пузыря выглядит следующим образом:

5 лет проживают 25% пациентов с метастазами в регионарных лимфоузлах;
2-х годичная выживаемость отмечается при отдалённом метастазировании во внутренние органы;
6 месяцев для жизни отводится большинству онкобольных с запущенной стадией болезни, метастазами в костные структуры и наличии сопутствующих заболеваний.

Почти все случаи раннего летального исхода отмечаются у пациентов с агрессивным, высокой степени злокачественности раком мочевого пузыря, поэтому важно, как можно раньше выявить эту страшную болезнь. Только своевременное начало адекватного лечения рака мочевого пузыря на начальном этапе развития даёт шансы 90% онкобольных на полное выздоровление.

В статье рассматриваются вопросы первичной и вторичной профилактики рака шейки матки. Отмечается, что нормализация уровня фолатов в периферической крови и эритроцитах открывает новые возможности для снижения риска персистенции вируса папилломы человека, развития цервикальной неоплазии и в дальнейшем рака шейки матки.

Эпидемиология рака шейки матки

Ежегодно раком шейки матки (РШМ) заболевают более 570 тыс. женщин во всем мире, что составляет 6,6% в общей структуре злокачественных опухолей. Это четвертая по распространенности форма рака у женщин и причина смерти более 311 тыс. человек в год [1].

РШМ относится к опухолям визуальной локализации, что способствует обнаружению рака на ранних стадиях заболевания. Кроме того, у РШМ есть предшествующее заболевание (предрак) – дисплазия шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN). CIN – диспластические изменения в эпителии, нарушение его слоистости. Ежегодно в мире диагностируется более 40 млн новых случаев дисплазий различной степени выраженности (CIN I–III).

Поскольку CIN – это динамический процесс, то может наблюдаться и регрессия, и прогрессия дисплазий. CIN I регрессирует в 90% случаев [2], тогда как CIN II и CIN III только в 40 и 33% случаев соответственно [3]. CIN II+ является истинным (облигатным) предраком шейки матки.

В России РШМ остается глобальной проблемой. В последние десятилетия наблюдаются неуклонный рост заболеваемости инвазивным РШМ и высокие показатели смертности. Общий прирост заболеваемости РШМ в нашей стране в 2005–2017 гг. составил 24,28%. Ежегодно регистрируются более 17 тыс. новых случаев РШМ (17 212 случаев в 2017 г.) со средним возрастом заболевших 52 года [4]. До сих пор у 63% женщин РШМ обнаруживается случайно и только у 37% – активно (при профилактических осмотрах или в ходе диспансеризации). Удельный вес больных РШМ III–IV стадии от числа больных с впервые установленным диагнозом в 2005–2015 гг. составлял до 39%. У каждой десятой женщины заболевание выявляют в терминальной стадии, а у каждой четвертой – в III стадии, когда прогноз крайне не определен [5]. В 2017 г. впервые показатели смертности больных РШМ сравнялись с показателями смертности от рака яичника (наиболее агрессивной формы среди всех онкогинекологических заболеваний) [4].

Возможности профилактики рака шейки матки

В отличие от многих других злокачественных опухолей для РШМ (и CIN) существуют эффективные методы первичной и вторичной профилактики.

Первичная профилактика предполагает проведение мероприятий в отношении лиц, не имеющих признаков заболевания, с целью предотвращения его развития в дальнейшем. Наиболее часто обсуждается такой метод первичной профилактики CIN и РШМ, как вакцинация девочек двухвалентной (2vHPV), четырехвалентной (4vHPV) или девятивалентной (9vHPV) вакциной и мальчиков четырехвалентной (4vHPV) или девятивалентной (9vHPV) вакциной. Вторичная профилактика РШМ основана на социальных скрининговых программах (тестирование на выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) и цервикальный скрининг), направленных на доклиническое обнаружение заболевания и снижение смертности. Однако, согласно данным за 2013–2018 гг., которые представил профессор и главный врач университета Хельсинки P. Nieminen на Всемирном конгрессе Международной федерации гинекологии и акушерства в 2018 г., среди всех заболевших РШМ в Финляндии 58% не проходили цервикальный скрининг или проходили его нерегулярно, а 42% до выявления заболевания четыре раза подверглись скрининговой программе.

Основными (пока нерешенными) проблемами профилактики РШМ и CIN в России остаются отсутствие обязательной вакцинации против ВПЧ в календарях прививок для девочек и женщин, мальчиков и юношей, низкий охват цервикальным скринингом, отсутствие рекомендаций по проведению ВПЧ-тестирования и др.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, вакцинация против ВПЧ включена в национальные календари 86 стран мира. Чтобы достичь цели (снизить заболеваемость РШМ), охват вакцинацией должен составлять не менее 90% целевой группы населения. В России ВПЧ-вакцинация входит в региональные календари только 27 регионов и в общей сложности затрагивает только 160 тыс. подростков – всего несколько процентов от целевой группы.

Поиск путей эффективной первичной профилактики ВПЧ, его персистенции и прогрессии крайне актуален и должен быть направлен на здоровую популяцию женщин.

Вирус папилломы человека как причина рака шейки матки

Напомним, что ВПЧ представляет собой небольшой двуспиральный безоболочечный ДНК-содержащий вирус семейства Papillomaviridae. Геном ВПЧ заключен в белковую оболочку, состоящую из больших (L1) и малых (L2) структурных белков. На основе определения нуклеотидной последовательности генома L1, который кодирует основной капсидный белок, обнаружено и описано более 200 типов ВПЧ, из которых только 45 типов могут инфицировать эпителиальный слой урогенитального тракта [6, 7]. ВПЧ поражает только стратифицированные эпителиальные ткани и является наиболее распространенным вирусом, передаваемым половым путем.

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно отмечается около 6 млн случаев инфицирования ВПЧ. Основной механизм передачи ВПЧ – половой (генитально-генитальный, мануально-генитальный, орально-генитальный), возможна передача и при кожном контакте [8]. Пик инфицирования ВПЧ у женщин приходится на 16–25 лет.

Длительная персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска инициирует развитие CIN, повышая риск возникновения РШМ [9]. С ВПЧ ассоциированы 99% случаев РШМ, 90% опухолей области заднего прохода, 40% случаев рака влагалища и вульвы, 10–15% случаев злокачественных опухолей ротовой полости и гортани. Именно ВПЧ 16 и 18 ответственны за 71% случаев инвазивного РШМ, а 31, 33, 45, 52 и 58-е типы выявляются в еще 19% случаев [10]. Так, отношение шансов РШМ, ассоциированного с ВПЧ-16, к ВПЧ неонкогенного типа составляет 435, а, например, отношение шансов рака легкого у курящих против рака легкого у некурящих – всего 83.

Методика определения ДНК ВПЧ (ВПЧ-тестирование), которая во многих странах мира используется в рамках первичного скрининга женской популяции и характеризуется более высокой (на 37,5%) чувствительностью по сравнению с ПАП-тестом, позволяет:

выявить женщин с минимальным риском развития РШМ;
сосредоточить внимание на пациентках с высоким риском CIN и РШМ;
определить тех, кто нуждается в дальнейшем обследовании;
увеличить интервалы скрининга ввиду более высокой чувствительности по сравнению с цитологическим исследованием;
установить факт трансформации клеток в случае экспрессии онкомаркеров p16 и ki-67;
не проводить ненужную кольпоскопию и снизить риск пропустить заболевание [11].

Однако на сегодняшний день в России ВПЧ-тестирование не используется в программах скрининга и не входит ни в один приказ о порядке проведения диспансеризации населения.

Вместе с тем в настоящее время в США к основным факторам риска развития РШМ отнесены курение, семейная история РШМ, многоплодная беременность, недостаточное потребление фруктов и овощей и только потом ВПЧ. С учетом распространенности ВПЧ, естественной истории его течения, возможности как регрессировать, так и персистировать и прогрессировать, необходим поиск эффективных и, главное, массовых методов первичной профилактики ВПЧ и CIN [2].

Доказано, что даже самая эффективная скрининговая программа не может повлиять на распространение папилломавирусной инфекции и ни один из существующих методов лечения ВПЧ не является эффективным. Таким образом, поиск методов, снижающих риски персистенции ВПЧ, развития диспластических изменений эпителия шейки матки и прогрессии от легкой степени к тяжелой и далее в преинвазивный и инвазивный рак, имеет огромное практическое значение.

Фолатный статус и развитие цервикальных дисплазий

C.J. Piyathilake и соавт. (2014) пришли к выводу, что персистенция ВПЧ и развитие CIN и РШМ зависят от метилирования ДНК самого вируса [12].

Полноценное метилирование ДНК ВПЧ после внедрения в клетку способствует подавлению синтеза его онкобелков. Онкобелки Е6 и Е7 оказывают следующие эффекты: стимулируют клеточную пролиферацию, препятствуют апоптозу раковых клеток, подавляют выработку интерферона, нарушают защитные регуляторные механизмы репарации ДНК, что способствует дестабилизации генома [13]. Внедрившись в клетку, ВПЧ использует донаторы метильных групп человеческого организма (фолаты и витамин В₁₂) для метилирования (стабилизации) собственной ДНК. Метилирование генома ВПЧ-16 зависит от уровня фолатов как донаторов метильной группы и ведет к значительному подавлению синтеза онкобелков (в частности, Е6). Достижение оптимального уровня фолатов может приводить к снижению экспрессии генов онкобелков в клетках, инфицированных ВПЧ [12].

Позже в экспериментальной работе (2018), где изучалось влияние уровня фолатов на геномную интеграцию ДНК ВПЧ-16 in vivo на новой мышиной модели для быстрой онкогенной трансформации кератиноцитов человека, S. Xiao и соавт. продемонстрировали, что дефицит фолатов в рационе приводит к индуцированному канцерогенезу [14]. Авторы исходили из доказанной значимости Метафолина в снижении риска развития многих злокачественных новообразований. Кератиноциты человека, несущие ВПЧ-16, были дифференцированы в трехмерные органотипические плоты ВПЧ-16 в условиях как достаточной концентрации фолатов, так и их дефицита. Затем их подкожно имплантировали самкам мышей Beige Nude XID с выраженным иммунодефицитом, получавших либо диету с высоким содержанием фолатов (1200 нмоль фолатов/кг пищи), либо диету с дефицитом фолатов (600 или 400 нмоль фолатов/кг пищи) в течение двух месяцев. Агрессивные злокачественные новообразования сформировались в течение нескольких недель. Раковые опухоли, развившиеся в условиях дефицита фолатов, по сравнению с опухолями, развившимися в условиях достаточной концентрации фолатов, демонстрировали более высокую экспрессию онкогенных белков (E6 в 1,8 раза и Е7 в 2,8 раза, p = 0,001), а также в 2 раза большую интеграцию ВПЧ-16 в геномную ДНК (p

Читайте также: