Нейтрофилы понижены при онкологии

С самого рождения человек защищён от болезнетворных микроорганизмов силами естественного иммунитета. Первая линия защиты представлена иммунными клетками, реагирующими не на конкретный вид антигена, а на сам факт наличия чужеродного биоматериала (раковые клетки, вирусы, бактерии, микроскопические грибы). Клеточный тип врождённого иммунитета представлен 5 видами лейкоцитов, из которых нейтрофильные гранулоциты и лимфоциты наиболее остро реагируют на инфекцию.

Количество всех видов лейкоцитов определяется в рамках расширенного клинического анализа крови или лейкоцитарной формулы. Важно понимать, на что указывает дисбаланс соотношения клеток крови у взрослых и детей, особенно низкий уровень нейтрофилов и высокий лимфоцитов.

1 Нормы и функции иммунных клеток
- 1.1 Функции лейкоцитов
- 1.2 Функции нейтрофилов
2 О чем это говорит, если нейтрофилы понижены, а лимфоциты повышены у взрослого?
- 2.1 Онкология – другая причина дисбаланса иммунных клеток
3 Снижение лимфоцитов
4 Самое важное

Нормы и функции иммунных клеток

Несмотря на общую разнородность лейкоцитов, их функционал сведён к реализации клеточного и гуморального иммунитета в ответ на инфекционное заражение клеток.

Нейтрофилы – преобладающий вид лейкоцитов в системном кровотоке человека. У взрослых людей их количество находится в пределах от 45 до 75 %, в то время как содержание лимфоцитов не должно превышать 35 %.

Исключение составляют груднички до 1 года, для них норма лимфоцитов от 55 до 75 %, а нейтрофилов – от 15 до 35 % от суммарного числа лейкоцитов. Такое соотношение необходимо для обеспечения усиленной защиты организма ребёнка от инфекции пока иммунная система недостаточно сформирована и отсутствует приобретённый иммунитет.

Лимфоциты представлены тремя субпопуляциями:

Т-клетки, различают 2 типа: цитотоксические (уничтожают заражённые внутриклеточными паразитами и раковые клетки) и регуляторные (определяют степень выраженности и длительность иммунного ответа);
В-клетки – ответственны за реализацию гуморального иммунитета. После взаимодействия с чужеродными антигенами (на поверхности вирусов или бактерий) превращаются плазмоциты. После чего начинают активно выделять антитела, способные останавливать рост микроорганизмов и нейтрализовать их ядовитые вещества;
натуральные киллеры – разрушают заражённые (ВИЧ, папилломавирус) и раковые клетки, на поверхности которых отсутствует МНС 1 (главный комплекс гистосовместимости). Так как подобное состояние делает их недоступными для распознавания и уничтожения другими типами лимфоцитов.

Нейтрофильные лейкоциты реализуют защитную функцию несколькими путями. Фагоцитоз – процесс поглощения и дальнейшее уничтожение относительно мелких чужеродных частиц. Гибель нейтрофилов сопровождается выходом из них в межклеточное пространство активных молекул, обладающих антигрибковой и противобактериальной активностью.

Механизм действия антимикробных пептидов основан на нарушении целостности мембраны клетки, что объясняет преимущественное воздействие на бактерии и микроскопические грибы. Следует отметить, что нейтрофильные лимфоциты не проявляются выраженной активности при борьбе с раковыми клетками и гельминтами.

В начале XXI века установлена роль нейтрофилов в процессе нетоза – запрограммированное разрушение клеток путём создания сети из ДНК нейтрофилов, белков и противомикробных веществ. Сеть удерживает болезнетворные бактерии, и они погибают.

О чем это говорит, если нейтрофилы понижены, а лимфоциты повышены у взрослого?

Такие показатели могут наблюдаться при острой вирусной инфекции, однако в отдельности лабораторные показатели не позволяют установить окончательный диагноз. Для диагностики их применяют в сочетании с инструментальными методами обследования и данными о клинической картине каждого пациента.

Расшифровкой результатов анализа должен заниматься исключительно специалист. Не следует самостоятельно пытаться установить диагноз и выбирать лечение. Результатом отсрочки назначения адекватных методов терапии может стать ухудшения состояния больного, вплоть до летального исхода.

В медицинской практике понижение количества сегментоядерных нейтрофилов обозначается термином нейтропения, а повышение уровня лимфоцитов у взрослых и детей носит название лимфоцитоз.

Пониженные нейтрофилы и повышенные лимфоциты в крови у взрослого могут наблюдаться при инфекционном (вирусами, бактериями) заражении. Особую опасность представляет обширное заражение, сопровождающееся проникновением возбудителя в системный кровоток. При этом костный мозг не успевает синтезировать достаточное количество нейтрофилов, гибнущих после контакта с возбудителем в большом количестве. Состояние сопровождается симптомами общей интоксикации организма:

резким повышением температуры;
слабостью;
помутнением сознания;
тахикардией;
учащением дыхания до 20 и более в минуту;
падением артериального давления.

В случае если у человека отмечаются признаки острого инфекционного заражения или сепсиса, то следует немедленно обратиться за помощью врача. Пациента госпитализируют для круглосуточного наблюдения мед. персонала. Такие меры необходимы для предотвращения септического шока, который у каждого второго пациента заканчивается летально.

В-лимфоциты и нейтрофилы – клетки иммунной системы вырабатываются и дифференцируются в костном мозге. Поэтому при онкологических патологиях, затрагивающих его работу, наблюдаются низкие нейтрофилы и высокий уровень лимфоцитов, например:

апластическия анемия – замедление или полная остановка созревания и дифференцировки клеток иммунной системы в костном мозге. Клиническая картина: слабость, головокружение, быстрая утомляемость, бледная кожа, кровоточивость, проникновение нейтрофилов из кровотока в межклеточное пространство. Опасность заболевания – возможность длительного бессимптомного протекания, последствия – лейкоз. Длительная ремиссия при правильном подборе методов лечения достигается у половины пациентов;
хронический лимфоцитарный лейкоз – избыточное депонирование В-лимфоцитов в костном мозге, лимфатической системе и печени. Считается наследственным заболеванием. Самая распространённая онкогематологическая патология. Как правило, первые признаки проявляются после 50 лет. В 55 % случаев медленно прогрессирует, позволяя пациенту прожить более 10 лет;
неходжкинская лимфома – гетерогенная группа всех злокачественных лимфом за исключением лимфогранулематоза (лимфомы Ходжкина). Для каждой из них характерна специфичная клиническая картина, степень тяжести и прогресса. В среднем пятилетняя выживаемость людей превышает 70 %.

Снижение лимфоцитов

Отдельно следует выделить причины изменения количества лейкоцитов в крови в меньшую сторону. Подобное состояние характерно для острой стадии инфекции бактериальной природы. Защищая организм человека, клетки быстро гибнут, при этом достаточное количество не успевает синтезироваться. В то время как хронический инфекционный процесс сопровождается стабильно высокими значениями лимфоцитов.

Пониженное содержание лимфоцитов может быть результатом длительного приёма лекарственных средств. Особенно препаратов, обладающих протусудорожным и противоэпилептическим воздействием на человека.

В анализе пациентов с ВИЧ-положительным статусом, аутоиммунными патологиями, а также при врождённой аплазии тимуса и паращитовидных желёз нередко отмечается снижение количества лимфоцитов.

Самое важное

Следует выделить важные моменты:

запрещено изолировано от других диагностических методов применять результаты анализа с целью постановки окончательного диагноза;
незначительное отклонение от нормы (в пределах 5 %) не представляет диагностической значимости. Оно может быть результатом пренебрежения пациента к правилам подготовки к анализу (кровь сдавалась не натощак, после физического или эмоционального стресса, применялись различные лекарственные препараты);
длительность получения результатов анализа не превышает 24 часов;
стабильно низкие нейтрофилы в сочетании с высокими лимфоцитами, как правило, признак инфекционного заболевания. Однако при его исключении целесообразно провести масштабный скрининг с применением лабораторных (онкомаркеры) и инструментальных (КТ, МРТ, УЗИ) методов на предмет наличия онкопатологий.

Об авторе
Недавние публикации

Дипломированный специалист, в 2014 году закончила с отличием ФГБОУ ВО Оренбургский госудаственный университет по специальности "микробиолог". Выпускник аспирантуры ФГБОУ ВО Оренбургский ГАУ.

В 2015г. в Институте клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения РАН прошла повышение квалификации по дополнительной профессиональной программе "Бактериология".

Лауреат всероссийского конкурса на лучшую научную работу в номинации "Биологические науки" 2017 года.

Нейтрофилы представляют самую многочисленную группу иммунных клеток, их содержание в крови доходит до 75% по отношению ко всем лейкоцитам. Эти клетки способны распознавать чужеродные частицы, проникающие в организм, и уничтожать их.

Что такое нейтрофилы

Рыцарь в белых доспехах — лейкоцит

Система иммунитета состоит из отряда белых клеток — лейкоцитов, благодаря которым организм защищается от патогенных бактерий. ]

Нейтрофилы являются самыми подвижными клетками кровяной системы. При попадании микробов в организм именно они первыми устремляются к очагу воспаления, проходя сквозь стенки капилляров. Окружив патогенный объект, нейтрофилы поглощают его и растворяют своими ферментами.

В клеточной структуре нейтрофилов содержится около 250 видов гранул. Помимо ферментов и различных соединений, гранулы включают в себя биологически активные вещества, обладающие бактерицидными свойствами, что помогает нейтрофилам угнетать болезнетворные микроорганизмы.

Виды и функции нейтрофилов

Нейтрофилы зарождаются в костном мозге. Вначале из стволовой клетки образуется миелобласт, затем промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерный, сегментоядерный нейтрофил. В кровяном русле присутствуют преимущественно сегментоядерные иммунные клетки, в малом количестве циркулируют и палочкоядерные. Но появление других видов нейтрофилов у взрослого человека указывает на патологический процесс в организме.

Сегментоядерные нейтрофилы выполняют следующие функции:

выявление вредоносных микроорганизмов;
захват и поглощение микробов;
выделение специфических веществ для их уничтожения;
высвобождение информационных молекул для оповещения иммунных клеток о внедрении болезнетворного объекта;
ограждение неповреждённых тканей от воспалительного процесса;
регулирование деятельности других клеток иммунитета.

Палочкоядерные нейтрофилы тоже вовлекаются в борьбу с чужеродными микроорганизмами, но не обладают всеми способностями своих зрелых последователей. Их главная задача — развиваться до сегментоядерных нейтрофилов.

Норма нейтрофилов в крови у взрослых

Процентное число нейтрофилов важно так же, как и абсолютное

Для более полной картины состояния пациента оценивается как абсолютное, так и относительное содержание иммунных клеток в крови. Абсолютное значение — общее количество обнаруженных нейтрофилов в единице крови, относительное — процентное соотношение нейтрофильных клеток ко всем лейкоцитам.

Нормативные показатели для взрослых.

Виды нейтрофилов	Абсолютное (*10^9/л)	Относительное (%)
Сегментоядерные	2, 0 - 6,5	42 - 75
Палочкоядерные	0,04 - 0,4	1 - 5

Пониженный уровень нейтрофилов (нейтропения)

Причина нейтропении может крыться в костном мозге

Если уровень нейтрофилов в кровяном русле ниже нормативных значений, у пациента диагностируют нейтропению. Наличие нейтропении отражают абсолютные значения менее 1,5 * 10 9 /л. Патология может быть вызвана как подавлением функций костного мозга, так и разрушением уже циркулирующих в крови нейтрофилов.

Недостаточное образование иммунных клеток свидетельствует о нарушении защитных свойств организма, что становится причиной присоединения бактериальных, грибковых инфекций. Инфицирование возникает преимущественно из-за бактерий, присутствующих постоянно на коже человека, в ротовой полости, желудочно-кишечном тракте, мочевыводящих путях.

Также в болезнетворный процесс вовлекаются микробы из внешней среды. Патология может быть вызвана врожденными нарушениями в области кроветворения, но такой вид нейтропении проявляется в раннем детстве. Для взрослых причины уменьшения числа иммунных клеток состоят в приобретённых факторах.

Причины нейтропении

Лекарственные средства могут влиять на уровень нейтрофилов

Состояние нейтропении вызывает приём различных лекарственных препаратов, ряд заболеваний, нехватка микроэлементов (витаминов группы В), химиотерапия, интоксикация (в том числе алкоголем).

Медицинские препараты, провоцирующие снижение нейтрофилов:

противовирусные (Виферон, Интерферон, Альфаферон);
иммунодепрессанты (Циклоспорин, Ауранофин, Батриден);
цитостатические препараты (Циклофосфан, Доксорубицин, Фторурацил);
антимикробные средства (Хлорамфеникол, Фторцитозин, Триметоприм);
сульфаниламиды (Сульфафуразол, Сульфадиазин, Сульфаметоксазол);
препараты группы пенициллина (Амоксициллин, Ампициллин, Тикарциллин);
антибиотики класса цефалоспоринов (Цефаперазон, Цефтриаксон, Цефотаксим);
антиретровирусный препарат Зидовудин.

Ревматоидный артрит может сопровождаться нейтропенией

Заболевания, которые служат источником снижения нейтрофилов:

вирусные (гепатит, полиомиелит, вирус Эпштейна-Барра, ВИЧ),
бактериальные (туберкулёз),
аутоиммунные (красная волчанка, ревматоидный артрит),
паразитарные инфекции (малярия),
грибковые (кандидоз, микоз),
сахарный диабет,
патологии кровеносной системы,
раковые заболевания.

Как выявить пониженный уровень нейтрофилов

Нейтрофилы в мазке крови

Уровень нейтрофилов определяется при помощи развёрнутого клинического анализа крови. Особой подготовки не требуется, необходимо только воздержаться от приёма пищи, алкоголя, медицинских препаратов. При обнаружении нейтропении врач учитывает степень её тяжести.

Опасность нейтропении зависит от ее степени:

Лёгкая — уровень нейтрофилов составляет от 1,0 до 1,5 * 10 9 /л. Уровень иммунитета снижен.
Умеренная — количество клеток от 0,5 до 1,0 * 10 9 /л. Резко возрастает подверженность инфекциям.
Тяжёлая — число нейтрофильных клеток падает ниже 0,5 *10 9 /л. Происходят нарушения системы иммунитета с собственной флорой организма (полости рта, кишечника). В повреждённых тканях не происходит воспалительных процессов, так как иммунный ответ на патогенные организмы практически отсутствует.

Лечение нейтропении

Прежде чем лечить сниженный уровень нейтрофилов, необходимо найти причину и устранить её.

Если медицинские препараты выступили фактором снижения нейтрофилов, их необходимо исключить.
При аутоиммунных патологиях применяют кортикостероиды.
Вирусные заболевания требуют подключения противовирусных препаратов. В случае тяжёлых заболеваний проводится специфическая терапия.
Антибиотики назначают пациентам с инфекциями, вызванными бактериями.
В случае если фактором снижения нейтрофильных клеток явился дефицит витаминов, врач посоветует особое питание и назначит курс витаминов.
При тяжёлой стадии нейтропении пациента помещают в стерильную палату, где воздух периодически обеззараживается.

Опасность низкого уровня нейтрофилов в крови

Опасность нейтропении — возможность присоединения инфекции

Когда иммунная система работает в оптимальном режиме, организм справляется с множеством патогенных частиц. Если количество защитных клеток уменьшается, болезнетворные организмы легко проникают, разрушая ткани различных органов. Уже на третий день наличия нейтропении возрастает риск инфекционных поражений.

Ротовая полость страдает от низкого уровня нейтрофилов одной из первых, так как в ней естественным образом циркулирует множество бактерий. Проявляется нейтропения заболеванием дёсен, горла, кожных покровов, наличием язв. Постепенно подключаются и другие органы, к тканям которых присоединяется инфекция.

Характерной чертой осложнений от нейтропении является размытость симптоматики. Это происходит из-за того, что малое число нейтрофилов не в состоянии разрушать вредоносные объекты, соответственно — воспалительный процесс отсутствует. Человек может не ощущать всей серьёзности патологических явлений. Поэтому необходимо периодически контролировать состояние своей крови, вылечивать до конца все заболевания только под присмотром врача, исключив любое самолечение.

Нейтрофилы понижены, а лимфоциты повышены у взрослого

Наряду с нейтропенией может наблюдаться лимфоцитоз

Нейтропения на фоне повышенных лимфоцитов чаще всего свидетельствует о периоде восстановления после инфекции. Так как нейтрофилы запрограммированы на разрушение после поглощения вредоносных микроорганизмов, их число уменьшается в борьбе с микробами. Лимфоциты же продолжают в большом количестве вырабатывать антитела и выводить из организма патогенные частицы.

Однако любой результат анализа должен коррелировать с другими показателями, а также состоянием пациента. Точную расшифровку результатов предоставляет только специалист, основываясь на всех критериях исследований.

Токсическое влияние на костный мозг. Нейтропения после химиотерапии – это снижение количества клеток крови, обеспечивающих защиту человека от инфекций и являющихся значимой частью клеточного иммунитета.

Клетка крови

Нейтропения после химиотерапии

В костном мозге в постоянном режиме создаются и формируются все основные клетки крови. Кроветворение – это очень активная область организма. Цитостатики всегда негативно влияют на костномозговые функции, подавляя выработку следующих клеток:

Эритроцитов;
Тромбоцитов;
Нейтрофильных лейкоцитов.

Падение уровня эритроцитов становится причиной постоянной усталости на фоне анемии, тромбоцитопения повышает риск кровотечений. С лейкоцитами все значительно хуже, потому что белые кровяные клетки являются основой противоинфекционного и клеточного иммунитета.

Нейтропения после химиотерапии – это отсутствие эффективной защиты от микробов с обязательным подавлением иммунного ответа на любые внешние воздействия.

Факторы риска

У части пациенток нейтропения после химиотерапии бывает более выражена, а восстановление кроветворения после окончания лечения проходит значительно медленнее. К факторам риска относятся:

Возраст (чем старше, тем костный мозг хуже реагирует на ХТ, а у молодых процессы восстановления проходят динамичнее);
Схемы и дозы химиотерапии (часть препаратов более токсичны в отношении костномозгового кроветворения);
Исходное состояние печени (при наличии хронических болезней и неспособности печени обеспечивать защиту организма от препаратов, токсичность лекарственных средств возрастает);
Сочетание ХТ и лучевой терапии;
Исходно имеющееся истощение пациентки, возникающее при запущенной онкологии.

В той или иной степени нейтропения после химиотерапии будет, поэтому необходимо следить за состоянием крови и создавать условия для быстрого восстановления иммунной защиты.

Варианты снижения уровня лейкоцитов

Норма у здорового человека – от 4000 до 9000х10 9 в 1 литре крови. Всё, что ниже 4 тысяч, относится к нейтропении. Чаще всего падение уровня белых клеток крови происходит через 1-2 недели от начала ХТ. Восстановление концентрации нейтрофильных лейкоцитов занимает тоже не менее 2-х недель. Возможны варианты – и падает количество через месяц, и возвращается к норме через 7-8 недель. При выявлении в общем анализе крови уровня в 1500 и ниже очередной курс химиотерапии будет отложен, потому что возникает реальный риск для появления тяжелого осложнения – фебрильной нейтропении.

Нейтропения после химиотерапии: какова опасность

Самое неприятное и опасное – попадание инфекции в ослабленный противоопухолевым лечением организм. Нейтропения после химиотерапии может стать основной причиной осложненного протекания инфекционно-воспалительного процесса: у пациенток на фоне и после курса ХТ риск заражения микробами и тяжелого протекания болезни значительно выше, чем у здоровых людей. Даже банальный ОРЗ может быстро перейти в тяжелую форму пневмонии. Или кариес в зубе может стать причиной сепсиса (заражения крови). Особенно опасно при фебрильной нейтропении. Каждой пациентке необходимо обращаться к врачу при возникновении следующих симптомов:

Скачок температуры более 38°C;
Любые проявления ОРЗ (насморк, кашель, першение в горле);
Учащенное болезненное мочеиспускание;
Ознобы и ночная потливость.

Важно понимать – на фоне ХТ нет эффективной противомикробной защиты, поэтому даже простой насморк может стать основой для серьезных инфекционно-воспалительных осложнений.

Профилактика и лечение

Задавленный клеточный иммунитет. Главная задача – предупредить заражение микробами. К эффективным мерам профилактики относятся:

Избегать любое скопление людей (не надо ходить в кинотеатр, на концерты, в театр), где можно легко получить вирусную инфекцию;
Часто мыть руки (не только перед едой и после посещения туалета);
Тщательно соблюдать гигиену, но не пользоваться грубыми мочалками, жесткими щетками для чистки зубов;
Следить за ногтями, предвосхищая появление заусениц;
Увлажнять кожу, особенно при нарастании сухости;
Категорически недопустимо выдавливать угри;
Отказаться от депиляции;
Своевременно обрабатывать порезы и мелкие травмы антисептиками.

При не выраженной нейтропении после химиотерапии с лечебной целью в домашних условиях можно использовать рекомендованные врачом биопрепараты (Лейкоген, Метилурацил). В рацион питания желательно вводить следующие продукты:

Куриное яйцо;
Рыбная икра;
Орехи;
Свежие овощи;
Фрукты;
Сок папайи или манго;
Пшеничные отруби;
Овсяная каша;
Чечевица.

При выраженном снижении лейкоцитов доктор назначит гормональную терапию преднизолоном. Хороший вариант – за несколько дней и во время ХТ использовать препарат-стимулятор выработки нейтрофилов. При значительном ухудшении показателей крови (падение уровня ниже 1000) лечение проводится в больнице с использованием специальных лекарств-колониестимулирующих факторов.

Нейтропения после химиотерапии – это чаще всего проблема ближайших недель после завершения курсового лекарственного лечения. Но в некоторых случаях уровень лейкоцитов восстанавливается только через несколько месяцев. И все это время надо соблюдать профилактические мероприятия по предупреждению заражения бактериями и вирусами.

Подобно другим клеткам системы иммунитета нейтрофилы могут участвовать в стимуляции роста опухоли, однако исследований, посвященных этому вопросу, немного.

Соответствующие данные литературы показывают, что способность нейтрофилов стимулировать рост опухоли прежде всего обусловлена их большой возможностью индуцировать воспаление, что приводит к изменению микроокружения.

Известно, что в процессе воспаления нейтрофилы выделяют множество факторов, гетерогенных по своей природе, часть из которых идентифицирована и хорошо известна, а другие еще подлежат идентификации.

Нейтрофилы, подобно моноцитам, тучным клеткам, Тh1- и Тh2-лимфоцитам — активные участники ангиогенеза, прежде всего за счет продукции цитокинов, которые могут контролировать пролиферацию эндотелиальных клеток, их выживаемость, апоптоз, миграцию и активацию. В настоящее время очевидно, что ангиогенез — результат баланса между позитивными и негативными регуляторными влияниями.

Исследование способности нейтрофилов

Как важный фактор, изменяющий микроокружение, следует рассматривать и способность нейтрофилов повреждать эндотелий сосудов путем выделения гидрогенпероксидазы, что создает условия выхода жидкости из капилляров, утечки белка и электролитов. В этом случае развивается синдром органной дисфункции.

Этот механизм, который может развиваться при любой патологии, весьма существен и для развития опухолевого процесса. Перечень факторов, которые способствуют усилению роста опухоли с участием нейтрофилов, достаточно велик. К ним относятся VEGF, HGF, IL-8, известные как важные индукторы ангиогенеза. Подтверждением этого служат следующие данные.

Исследование способности нейтрофилов секретировать VEGF, уровень которого в сыворотке крови и супернатантах больных раком полости рта повышается, показало, что содержание VEGF в культуральной жидкости нейтрофилов было значительно больше, чем у здоровых, что сочеталось с плохим прогнозом, а также последующим уменьшением после операции.

Авторы заключают, что нейтрофилы, очевидно, необходимы для развития ангиогенеза и метастазов рака полости рта, а повышение уровня VEGF до операции и снижение его после нее может быть маркером прогноза при этих опухолях.

Сравнительное изучение высокоиммуногенных, метастазирующих и неиммуногенных, слабометастазирующих первичных клеток меланомы с учетом продукции VEGF и IL-8 дало возможность установить ряд интересных фактов.

Эти факты свидетельствуют о том, что продукция IL-8, VEGF и возможность усиления роста опухоли под влиянием этих цитокинов обусловлены ее биологическими особенностями: высокоиммуногенные, метастазирующие опухоли быстро растут и метастазируют в легкие при высоком уровне IL-8 и VEGF, в то время как продукция IL-8 существенно не влияет на рост первичных слабоиммуногенных опухолей. Эффект, аналогичный VEGF, способны индуцировать сериновые протеазы.

Одним из важных факторов влияния нейтрофилов на опухолевые клетки можно считать также их способность изменять миграцию и адгезию этих клеток. В частности, при культивировании нейтрофилов с клетками меланомы линии С8-161 нейтрофилы увеличивают продукцию IL-8 и экспрессию Мас-1, а клетки меланомы существенно усиливают миграцию; блокада ICAM на клетках меланомы или Mac-1 на нейтрофилах существенно ингибировала адгезию и миграцию через эндотелий.

В усилении ангиогенеза важную роль играет и HGF, который продуцируется нейтрофилами, а также фибробластами под влиянием опухолевых клеток. Появление этого фактора в комплексе с другими способствует усилению инвазии.

Свидетельством того, что характер роста опухолевых клеток в определенной степени может предопределить особенности развития воспаления и нарушение микроокружения, служат также данные, полученные при исследовании различных колоректальных карцином с целью выснения причин локальной прогрессии этих опухолей.

Было показано, что прогрессия колоректальных аденокарцином особенно выражена в участках истончения эпителия и образования своеобразных "пор" в опухоли. В этих участках скапливались муцин, нейтрофилы, другие клетки воспаления и некротические элементы, что, по мнению авторов, может служить показателем опухолевой прогрессии.

При исследовании опухолей, индуцированных ультрафиолетовым излучением, отмечено, что некоторые из них отличаются особенной агрессивностью. Оказалось, что рост таких клеток можно было стимулировать факторами, которые выделяют лейкоциты животных с опухолями.

Элиминация гранулоцитов in vivo у бестимусных мышей антителами против гранулоцитов ингибировала рост некоторых опухолей, для быстрого роста которых, по мнению авторов, необходимы гранулоциты.

Параллельно с выделением различных ростовых факторов нейтрофилы могут усиливать рост опухоли выделением продуктов метаболизма, связанного с кислородным стрессом этих клеток, что сопровождает многие заболевания, включая рак. Миелопероксидаза — фермент, который связан с метаболизмом кислорода и выделяется при кислородном стрессе.

Исследование миелопероксидазы у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов показало, что ее содержание в опухолевых тканях было значительно выше, чем в норме. Авторы полагают, что нейтрофилы, моноциты/макрофаги, а также естественные киллеры (ЕК) — клетки, содержащие миелопероксидазу, играют роль в усилении роста опухоли и ее прогрессии.

Весьма важными представляются сведения о том, что нейтрофилы могут быть причастны к формированию инвазивного и метастатического фенотипа.

Соответствующие данные получены при изучении клеток фибросаркомы мышей линии QR-32, которые характеризуются слабыми иммуногенностью и метастазированием.

Однако при определенных условиях эксперимента (введение клеток вместе с желатином) участки индуцированного воспаления инфильтрировались нейтрофилами, и их удаление не влияло на рост опухоли. В отличие от этого введение опухолевых клеток, полученных от мышей, которым вводили антитела против нейтрофилов, приводило к уменьшению количества метастазов, а у мышей, дефицитных по в2-интегрину, их было крайне мало.

Авторы полагают, что воспаление, индуцированное преимущественно нейтрофилами, инфильтрирующими ткань опухоли, очень важно для приобретения метастатического фенотипа.

К продуктам, которые выделяются нейтрофилами и могут влиять на усиление роста опухоли, относятся ММП и коллагеназа-2, играющие важную роль в опухолевой прогрессии. Наряду с этим отсутствие коллагеназы-2 в некоторых случаях, в частности при раке кожи, приводит к парадоксальному эффекту, так как у мышей, дефицитных по этому ферменту, чаще развивается именно рак кожи.

Рис. 66. Включение нейтрофилов в усиление роста опухоли

Появилась информация о том, что рост некоторых опухолей таким образом изменяет микроокружение, что оно способствует привлечению нейтрофилов. Подтверждающие это данные получены при исследовании различных опухолей.

Так, изучение роли нейтрофилов в развитии аденокарциномы легкого параллельно с такими факторами, как IL-8, GM-CSF, TNFa, G-CSF дало возможность выявить следующее.

Как известно, нейтрофилов практически нет в нормальной легочной ткани, однако при развитии бронхоальвеолярной аденокарциномы наблюдается инфильтрация нейтрофилами, которые начинают продуцировать указанные факторы.

Инфильтрацию ткани рака легкого нейтрофилами можно объяснить, опираясь на точку зрения, согласно которой при росте опухоли изменяется микроокружение, индуцирующее миграцию нейтрофилов из периферической крови.

Перечисленные факторы способствуют выделению нейтрофилами HGF, который выявляется в бронхоальвеолярном смыве и супернатантах культивируемых нейтрофилов практически всех больных.

По мнению авторов, именно выделение нейтрофилами биологически активной формы HGF, который взаимодействует с опухолевыми клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы, является причиной инвазии при бронхоальвеолярной аденокарциноме (субтип ADC) и способствует распространению процесса. Схематически процесс представлен на рис. 67.

Рис. 67. Прогрессирование процесса при инфильтрации бронхоальвеолярной карциномы нейтрофилами

Определяется еще один аспект негативного влияния нейтрофилов. Получены данные о том, что при определенных условиях они могут быть причастны к формированию лимфопролиферативных заболеваний. Как известно, при некоторых заболеваниях развивается нейтропения, которая предрасполагает к миелодисплазии и острой миелоидной лейкемии.

В этих случаях обнаружены мутации в гене, который кодирует эластазу нейтрофилов, включающуюся в протеолитическую регуляцию гематопоэза. Такой механизм рассматривается как новый путь индукции лейкемии.

Роль фагоцитирующих клеток в росте опухоли

На основании изложенного материала, свидетельствующего, что фагоцитирующие клетки способны усиливать рост опухоли, представляется возможным во многом объяснить разнонаправленность оценок инфильтрации различных опухолей моноцитами, макрофагами, нейтрофилами.

Одной из основных причин, приводящих к иммунологическому усилению роста опухоли этими фагоцитирующими клетками, является их способность к индукции воспаления, что особенно ярко проявляется при инфильтрации нейтрофилами, продукции факторов, усиливающих ангиогенез, и изменении микроокружения.

При стимуляции роста опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами достаточно четко прослеживается такая этапность событий: инфильтрация ткани опухоли указанными клетками, выделение биологически активных веществ, включая ростовые факторы, усиление ангиогенеза и нарушение микроокружения.

Появилась возможность говорить о том, что общий механизм стимуляции роста опухоли как макрофагами, так и нейтрофилами, вероятно, включает и возможность формирования определенного морфологического типа опухоли, а также метастатического фенотипа.

Очевидно, этому во многом способствует нарушение межклеточных взаимодействий в связи с изменениями микроокружения, когда на фоне деградации матрикса, усиления ангиогенеза реализуется такой тип взаимодействия, который не способствует осуществлению противоопухолевого ответа.

Перечисленными фактами не исчерпываются причины стимуляции роста опухоли, так как в условиях аномального микроокружения усиливается пролиферация опухолевых клеток, изменяется фенотип, в частности макрофагов, наблюдается апоптоз Т-лимфоцитов, создаются условия для различных супрессирующих влияний на клетки системы иммунитета, что, в частности, проявляется ослаблением цитотоксичности киллерных клеток и др.

Естественно, что особый интерес вызывает вопрос о четком определении фенотипа как макрофагов, так и нейтрофилов, которые усиливают рост опухоли. И если в отношении моноцитов/макрофагов наметились достаточно четкие подходы к характеристике этого фенотипа, то в отношении нейтрофилов этот вопрос находится лишь на ранних этапах изучения.

Все изложенное в комплексе с приведенными фактами позволяет говорить о том, что неблагоприятный прогноз течения заболевания, сопровождающийся инфильтрацией опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами происходит с участием клеток тех клонов, которые могут усиливать рост опухоли.

Поэтому противоречивые оценки, по сути, не являются противоречивыми, а служат доказательством того, что среди одной и той же популяции есть клоны клеток, функции которых реализуются по-разному. Противоречия могут быть исчерпаны при наличии полной информации о фенотипических особенностях клеток, инфильтрирующих опухоль.

Взаимодействие нейтрофилов и опухолевых клеток при определенных условиях может приводить к усилению миграции и адгезии последних, а также формированию метастатического фенотипа.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Как известно, учение о цитокинах (монокинах, лимфокинах, интерлейкинах, хемокинах, различных ростовых факторах) начало формироваться к концу 60-х годов прошлого столетия, непрерывно и очень активно развивалось на протяжении всех последующих десятилетий и в настоящее время представляет собой .

Еще P. Erlich отметил, что, во-первых, многие опухоли могут быть инфильтрированы эозинофилами, а во-вторых, в некоторых случаях такая инфильтрация сочетается с благоприятным прогнозом. В последующем было получено много примеров инфильтрации эозинофилами различных опухолей — ходжкинские и неходжкинск.

Исследования последних лет показывают, что наиболее активными антигенпрезентирующими клетками являются дендритные клетки, впервые выявленные в 1973 г. R. Steinman и Z. Colin. В дальнейшем было установлено и дендритное происхождение клеток Лангерганса, которые как "нервные" клетки были опис.

СD8+Т-лимфоциты — клетки, экспрессирующие антиген CD8, представлены основными двумя субпопуляциями — цитотоксическими Т-клетками и Т-лимфоцитами с супрессорной активностью. Со временем стало известно, что CD8 экспрессируют не только эти субпопуляции лимфоцитов, но и отдельные клоны других клеток.

Согласно условиям формирования иммунологического ответа на антигены различной природы его развитие, как отмечено выше, сопровождается обязательной экспрессией молекул ГКГ. Система ГКГ обеспечивает регуляцию всех форм иммунологического ответа, начиная от распознавания, и в конечном итоге — общий конт.

Основными антигенпрезентирующими клетками являются: В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. Особенности развития, дифференцировки, фенотипа, функций, участия в различных формах иммунологического ответа антигенпрезентирующих клеток — базисная область фундаментальной иммунологии, которая уже в теч.

Как отмечалось выше, CD40 и CD40L впервые были описаны соответственно как рецептор В-лимфоцитов и его лиганд на Т-лимфоцитах и с полным основанием определены как один из центральных механизмов взаимодействия указанных популяций лимфоцитов.

Читайте также: