Недифференцированная лимфома что это такое

Самым распространенным типом неходжкинской лимфомы является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (сокращенно ККЛ). Этот вид опухоли развивается, когда организм вырабатывает аномальные В-лимфоциты - клетки, которые впоследствии становятся клетками лимфомы. B-клеточные лимфоциты представляют собой белые кровяные клетки, которые борются с инфекцией. Иногда клетки лимфомы появляются в частях тела, состоящих не из лимфоидной ткани. Этот вид рака называется экстранодальной опухолью.

Чаще всего ККЛ проявляется в виде быстрорастущей, но безболезненной опухоли на шее, подмышками или в области паха. В более поздние периоды развития опухоль вызывает такие симптомы, как усталость, ночную потливость, высокую температуру, быструю потерю веса.

Рост такой опухоли происходит очень быстро, обычно коррекция этого процесса достигается путем использования химиотерапевтических препаратов, которые подавляют рост опухоли и даже уменьшают её размеры.

Виды диффузных лимфом:

• лимфома мелкоклеточная;
• мелкоклеточная с расщепленными ядрами;
• крупноклеточная (описанная в статье);
• смешанная (крупно- и мелкоклеточная одновременно);
• ретикулосаркома;
• иммунобластная;
• лимфобластная;
• недифференцированная;
• опухоль Беркита;
• неуточненные типы диффузных лимфом.

1. Первичная крупноклеточная диффузная лимфома В-клеток средостения.
2. Внутрисосудистая крупноклеточная лимфома.
3. Лимфома с избытком гистиоцитов и Т-клеток.
4. Кожно-первично-диффузная, поражающая ноги.
5. Крупноклеточная В-клеточная лимфома, сопровождающаяся вирусом Эпштейн-Барра.
6. В-клеточная диффузная лимфома, возникающая вследствие воспаления.

Почему лимфомы называются диффузными?

Симптомы лимфом

Опухоли средостения развиваются в возрасте между 25 и 40 годами. Чаще всего от этого вида заболевания страдают женщины (в 2 раза чаще, чем мужчины). Опухоль сопровождается такими симптомами: кашель, одышка, дисфагия (нарушение глотания), отек лица и шеи, болевые симптомы, головокружения.

Дополнительные симптомы:

• отек печени или селезенки;
• вздутие живота;
• отеки конечностей.

При внутрисосудистой диффузной лимфоме появляются такие симптомы:

• онемение конечностей;
• слабость;
• паралич лица, рук или ног;
• сильные головные боли;
• нарушения зрения;
• потеря равновесия;
• сильное похудение;
• появление участков воспаленной кожи, их болезненность.

Стадии лимфомы

Поражена одна группа лимфатических узлов в одной половине тела.

Две или более групп лимфатических узлов поражены. Все пораженные узлы располагаются либо над диафрагмой, либо ниже диафрагмы.

Лимфома в лимфатических узлах по обе стороны от диафрагмы.

Лимфома распространилась за пределы лимфатических узлов в другие органы: мозг, печень, костный мозг, легкие.

Специалисты также разделяют неходжкинские лимфомы на две группы в зависимости от того, как быстро они растут:

• ленивые (низкосортные) - медленный рост;
• агрессивные (высокого класса) - быстрый рост.

Диффузная лимфома всегда является агрессивной.

Лечение диффузных лимфом

Терапия в отношении агрессивных форм неходжкинской лимфомы значительно изменилась за последние 30 лет. Например, часто используются высокие дозы химиопрепаратов, вводимые после трансплантации стволовых клеток и клеток костного мозга. Химиотерапия обычно проводится в амбулаторных условиях, тем не менее, пациенты должны быть госпитализированы, если во время лечения возникают осложнения. В целом роль хирургического вмешательства при лечении различных типов лимфом, и не только диффузных, ограничена. Лечебный эффект оказывает в первую очередь цитотоксический агент с дополнением в виде лучевой терапии или без нее. Удаление пораженного лимфатического узла, как правило, не является эффективным методом лечения. Тем не менее, оперативное вмешательство иногда может быть полезным для получения тканей для диагностики, и реже - для устранения осложнений после лечения.

Диффузные лимфомы крайне агрессивны, поэтому при постановке диагноза лечение начинают сразу же, незамедлительно, чтобы не терять времени. Клинические исследования показали, что группа пациентов, подвергавшихся хирургическому вмешательству, а после - химиотерапии, имела значительно более низкий показатель качества жизни после операции, чем группа, которая лечилась химиопрепаратами и лучевой терапией.

Хирургическая резекция может быть приемлемым способом лечения для пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой кишечника. Ведущие препараты для химиотерапии - это Ритуксимаб, Циклофосфамид, Винкристин, Доксорубин, Преднизолон. Организм дает самый эффективный ответ на лечение при внутривенном введении этих препаратов. Ритуксимаб, согласно клиническим испытаниям, произвел быстродействие на 48% у пациентов с низкосортными лимфомами и проявил высокую активность при борьбе с крупноклеточной диффузной лимфомой.

Общепринятый стандарт лечения: шесть курсов Ритуксимаба. В зависимости от типа диффузной опухоли, степени поражения организма, возраста пациента и стабильности его состояния, курс лечения может меняться как по длительности, так и по комбинации препаратов.

Дополнительные методы лечения

1. Рецидив-терапия. Проводится при помощи Ритуксимаба, Дексаметазона, Цитарабина и Цисплатина.

2. Использование венозных устройств быстрого доступа.

Пациентам, проходящим множественные циклы химиотерапии, имплантируют такие устройства для инъекций и взятия проб крови на токсичность.

3. Наблюдение пациента.

Даже при временном улучшении наблюдение за пациентом не прекращают и проводят осмотры каждые 3 недели.

По материалам:
1994-2015 by WebMD LLC.
Macmillan Cancer Support 2015
American Cancer Society
Cancer Research UK.
2015 Leukaemia Foundation Australia

Диффузная В крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — это группа опухолей лимфатической системы, в основе которой лежит трансформация В-лимфоцитов в злокачественные клетки.

• Причины возникновения и группы риска
• Симптомы диффузной крупноклеточной В лимфомы
• Классификация, формы и стадии диффузной лимфомы
• Диагностика диффузной крупноклеточной лимфомы
• Лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы
• Восстановление после лечения крупноклеточной неходжкинской лимфомы
• Рецидивы крупноклеточной лимфомы
• Осложнения диффузной В крупноклеточной лимфомы
• Прогноз и профилактика крупноклеточной лимфомы

Причины возникновения и группы риска

Причиной возникновения ДВКЛ является изменение В-лимфоцитов, т. е. нарушение структуры ДНК. Из-за этого клетки начинают бесконтрольно расти и размножаться, рассеиваясь по всему организму и поражая различные органы и системы. Почему возникают эти мутации, достоверно не установлено. Более того, есть много людей, у которых обнаруживаются характерные генетические поломки, но нет лимфомы. Данный вопрос продолжает изучаться.

В настоящее время принято говорить о факторах риска, которые повышают вероятность развития данного заболевания:

• Врожденные и приобретенные иммунодефициты: синдром Вискотта-Олдрича, Луи-Бара, СПИД, необходимость лечения, которое снижает иммунитет: цитостатики, иммуносупрессоры при трансплантации органов и др.
• Вирусные инфекции: ВИЧ, гепатит С, Т-лимфотропный вирус.
• Аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, волчанка и др.
• Токсическое воздействие инсектицидов, гербицидов, бензола.
• Лечение посредством цитостатической и лучевой терапии.

Симптомы диффузной крупноклеточной В лимфомы

Крупноклеточная лимфома может проявляться множеством симптомов, но все их многообразие можно уложить в три синдрома:

• Увеличение лимфатических узлов — лимфаденопатия. Чаще всего, лимфома манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, которые можно обнаружить визуально или при пальпации. Но бывает так, что поражаются узлы, недоступные для осмотра и пальпации (например, в грудной или брюшной полости), тогда этого признака сразу может и не быть.
• Симптомы интоксикации: повышение температуры, не связанное с инфекцией, сильная потливость, потеря веса. Комбинацию этих признаков называют В-симптоматикой. Ее наличие имеет значение при определении стадии заболевания.
• Симптомы, которые развиваются, когда крупноклеточная лимфома переходит на другие органы и системы. Это могут быть боли в груди и кашель, боли в животе и нарушение стула. При поражении ЦНС развиваются головные боли, нарушение зрения и рвота. Из-за разрушения костного мозга снижается иммунитет, развивается анемия и склонность к опасным кровотечениям.

Классификация, формы и стадии диффузной лимфомы

Современная классификация крупноклеточной лимфомы базируется на клинических данных и степени распространенности опухолевого процесса.

Классификация Ann Arbor:

• 1 стадия. Поражение ограничено одной лимфатической зоной или одним экстралимфатическим органом или одним сегментом экстралимфатической ткани.
• 2 стадия. Поражено две и более зоны лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы. При поражении внелимфатических органов или тканей обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы.
• 3 стадия. Имеются единичные очаги поражения по обе стороны диафрагмы.
• 4 стадия. Имеются множественные очаги поражения экстралимфатических органов, либо ограниченное поражение экстралимфатических органов с отдаленными метастазами, либо поражение печени и костного мозга.

Классификация Ann Arbor дополняется модификацией Cotswold:

• А — нет В-симптомов.
• В — есть хотя бы один из В-симптомов.
• Е — есть локализованные экстранодальные очаги.
• S — лимфома поразила селезенку.
• X — имеется массивное опухолевое тканей и внутренних органов.

Диагностика диффузной крупноклеточной лимфомы

Диагноз неходжкинская лимфома выставляется на основании гистологического и иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Для того чтобы получить материал, проводят инцизионную или эксцизионную биопсию лимфатических узлов. Помимо этого, выполняют молекулярно-генетические и иммунофенотипические исследования, которые позволят определить вид опухоли, наличие тех или иных генетических изменений и подобрать оптимальный метод лечения.

Для определения стадии лимфомы проводят следующие исследования:

• Трепанобиопсия костного мозга.
• Методы лучевой диагностики — УЗИ, КТ, ПЭТ-КТ, МРТ.
• Также назначается ряд лабораторных анализов — развернутый анализ крови, определение маркеров парентеральных гепатитов, анализ на ВИЧ, биохимические исследования и др.

Лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Лечение диффузной лимфомы определяется исходя из следующих данных:

• Риски рецидива согласно IPI.
• Возраст пациента.
• Его состояние (сможет ли больной перенести высокодозную полихимиотерапию).

В качестве основных методов лечения крупноклеточной лимфомы применяется химиотерапия и в некоторых случаях облучение. Перед началом терапии фертильных пациентов обсуждается вопрос о криоконсервации гамет (половых клеток), поскольку лечение может вызвать бесплодие.

Главным критерием подбора терапии является международный прогностический индекс IPI, который включает следующие аспекты:

• Возраст. Младше 60 лет — 0 баллов, старше — 1 балл.
• Состояние пациента по ECOG (активность больного и способность к самообслуживанию). 1-2 балла по ECOG это 0 по IPI, и 3-4 балла по ECOG — это 1 балл по IPI.
• Уровень ЛДГ. В норме — 0 баллов по IPI, повышен — 1 балл.
• Стадия лимфомы. 1-2 — 0 баллов, 3-4 — 1 балл.
• Наличие более 1 экстранодальной зоны поражения. Нет — 0, да — 1.

Интерпретация IPI следующая:

• 0-1 балл — лимфома низкого риска.
• 2 балла — лимфома промежуточно низкого риска.
• 3 балла — лимфома промежуточно высокого риска.
• 4-5 баллов — лимфома высокого риска.

Пациенты из группы низкого и промежуточно-низкого риска начинают свое лечение с 6 циклов иммунохимиотерапии по протоколу R-CHOP-21. Эта схема, помимо цитостатиков, предполагает применение иммунотерапевтического препарата ритуксимаба. Такая схема позволяет добиться пятилетней выживаемости у 80% больных. Для пациентов с 3-4 стадией заболевания, лечение дополняется лучевой терапией на зоны массивного и экстранодального опухолевого поражения.

Лечение пациентов из групп промежуточно-высокого и высокого риска подбирается индивидуально с учетом возраста и состояния больного по шкале ECOG. Молодым пациентам с хорошим соматическим состоянием назначаются более агрессивные схемы лечения, предполагающие проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). При высоких рисках поражения нервной системы проводится несколько циклов интратекальной химиотерапии, когда препараты вводят в спинномозговой канал. Пожилым и слабым пациентам подбираются более щадящие схемы. Оценка эффективности лечения производится в середине циклов химиотерапии и после их окончания.

Восстановление после лечения крупноклеточной неходжкинской лимфомы

В целом, после того как у пациента диагностировали ремиссию, он должен регулярно наблюдаться у онколога. Сначала раз в три месяца, потом раз в полгода, а потом ежегодно. Если через пять лет после достижения ремиссии, у пациента нет признаков заболевания, его считают выздоровевшим и снимают с учета.

Рецидивы крупноклеточной лимфомы

При лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы долгосрочной ремиссии удается достичь в 70-80 % случаев, но у ряда пациентов возникает рецидив. Лечение рецидивов проводится по следующей схеме:

• Химиотерапия второй линии. Она должна подавить опухолевый рост, в то же время не нанося ущерба гемопоэтическим стволовым клеткам.
• Сбор ГСК.
• Высокодозная химиотерапия. Используются высокие дозы цитостатиков, которые уничтожают самые стойкие опухолевые клетки, но они же губят и кроветворение, поэтому чтобы его восстановить проводят следующий этап.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая призвана восстановить кроветворение.

У пациентов из групп высокого риска, которые уже прошли аутологичную трансплантацию, и получили рецидив диффузной лимфомы, проводят аллогенную трансплантацию, т. е. используют стволовые клетки доноров. В этих случаях также есть шансы на полную ремиссию, но они не превышают 50%.

Осложнения диффузной В крупноклеточной лимфомы

Химиотерапия и лучевая терапия диффузной крупноклеточной лимфомы пагубно влияют не только на злокачественную опухоль, но и на все быстро делящиеся клетки. Это кроветворные клетки, эпителий кожи и слизистых оболочек и др. Поэтому в процессе лечения и восстановления большое внимание уделяется профилактике осложнений. В первую очередь, это борьба с инфекциями (бактериальными, вирусными, грибковыми), нарушением кровесвертывающей системы и работы пищеварительного тракта.

Помимо этого, в долгосрочной перспективе есть риск развития следующих осложнений:

• Возникновение других злокачественных опухолей: рак легкого, молочной железы, желудка, а также лейкозов и других видов лимфом. Наибольшие риски отмечаются в первые десятилетия после прекращения лечения.
• Кардиоваскулярные осложнения: нарушение работы миокарда, быстрый атеросклероз кровеносных сосудов, повреждение клапанов сердца и др.
• Поражение легких: пульмониты, пневмосклероз и пневмофиброз.
• Осложнение со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, бесплодие, нарушение сперматогенеза.

Прогноз и профилактика крупноклеточной лимфомы

Прогноз течения диффузной В крупноклеточной лимфомы зависит от показателя IPI. Чем больше баллов, тем хуже прогноз. Для больных, имеющих 4-5 баллов (высокий риск), пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 31%. При низких рисках пятилетняя выживаемость составляет около 91%.

Что касается специфической профилактики, то ее на сегодняшний день не существует, а все рекомендации для минимизации риска заболевания сводятся к ведению здорового образа жизни и правильному питанию.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - гетерогенная группа злокачественных лимфом, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим данным, разному ответу на терапию.

Эта гетерогенность отражает потенциал злокачественной трансформации Т-, В-, NK-лимфоцитов на любой ступени клеточной дифференцировки.

НХЛ являются солидными опухолями с первичным поражением внекостномозговых лимфоидных тканей.

Может наблюдаться лейкемизация с циркуляцией клеток лимфомы в периферической крови. В 90% случаев неходжкинские лимфомы имеют В-клеточную природу, в остальных случаях в их основе лежит неопластическая клональная пролиферация Т-, NK-или недифференцированных клеток. Заболеваемость НХЛ составляет 5-7 случаев в год на 100000 населения.

Этиология неходжкинских лимфом в большинстве случаев не выяснена. Есть данные, что хроническая антигенная стимуляция при вирусной или бактериальной инфекции повышает вероятность возникновения НХЛ.

Это подтверждается высокой частотой возникновения неходжкинских лимфом при ВИЧ- инфекции, а также у пациентов с эндемическим типом лимфомы Беркитта, при котором геном вируса Эпштейн-Барра (EBV) внедряется в геном здоровых В-лимфоцитов в 90% случаев (при спорадическом варианте - в 15%).

Выявлена повышенная частота развития Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) или НХЛ у жителей Японии и Карибских островов при инфицировании ретровирусом человека - HLTV-1. Другой пример - развитие MALT-(mucoso-associated lymphoid tissue) лимфомы при наличии инфицирования Helicobacter pylori. В развитии НХЛ могут играть роль вирус герпеса человека HHV8, а также хроническая инфекция вирусом гепатита С.

Повышен риск развития НХЛ при синдроме врожденного иммунодефицита, при наличии аутоиммунных заболеваний, хотя в последнем случае может играть роль проводимая иммуносупрессивная терапия. При ревматоидном артрите риск развития НХЛ увеличивается в 2,5 раза, но при применении иммуносупрессоров риск возрастает до 10 раз.

Ятрогенным фактором является иммуносупрессорная терапия при трансплантации органов: риск развития НХЛ при этом в 46 раз выше, чем в общей популяции, при этом чаще развивается иммунобластная лимфома с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

Отмечен повышенный риск заболеваемости НХЛ при длительном контакте с пестицидами. Не отмечено существенного повышения частоты возникновения неходжкинских лимфом при воздействии ионизирующей радиации; не имеет значения курение и употребление алкоголя.

Различные типы НХЛ имеют характерные хромосомные транслокации. В 80-90% при фолликулярных лимфомах определяется t (14; 18) (q32; q21).3Ta транслокация вызывает гиперэкспрессию гена BCL-2, что ведет к подавлению программированной клеточной смерти (апоптоза).

Практически во всех случах лимфомы Беркитта выявлется t (8; 14) (q24; q32), что ведет к активации протоонкогена MYC. Характерным цитогенетическим маркером для анапластической крупноклеточной лимфомы является t (2; 5) с образованием химерного фузионного гена NPM-ALK.

Выявлены хромосомные аномалии при хроническом В-клеточном лимфолейкозе. Конечно, экспрессия некоторых онкогенов или апоптотических генов является только одним из факторов в многоступенчатом патогенезе лимфом.

В 2008 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) разработала классификацию НХЛ с подразделением их на неоплазии В-клеточного, Т-клеточного и NK-клеточного генеза.

В клинической практике деление на Т-, В- и NK-клеточные НХЛ менее значимо, чем градация по степени злокачественности. Важно также деление НХЛ на варианты в зависимости от количества бластных клеток в опухолевой ткани, поскольку это диктует выбор адекватной терапевтической тактики.

Различные варианты неходжкинских лимфом можно разделить на две большие группы:

1. НХЛ высокой степени злокачественности (высокоагрессивные НХЛ). Для них характерно быстрое прогрессирование, умеренная или высокая чувствительность к химиотерапии, поэтому они могут лечиться по стандартным протоколам полихимиотерапии (ПХТ).

Сюда относятся:

• В-клеточные опухоли:

- диффузная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ),
- лимфома Беркитта.

• Т-клеточные опухоли:

- лимфобластный лейкоз/лимфома,
- анапластическая крупноклеточная (АККЛ) НХЛ,
- периферические Т-клеточные НХЛ,
- ангиоиммунобластная неходжкинская лимфома.

2. НХЛ низкой степени злокачественности (вялотекущие НХЛ). Эти лимфомы характеризуются медленным прогрессиро-ванием, не всегда требуют активной терапии, но не излечиваются при проведении стандартной ПХТ в стадии прогрессирования.

В эту группу включены следующие варианты НХЛ:

• В-клеточные опухоли:

- фолликулярная НХЛ I-II степени,
- лимфома из малых лимфоцитов (В-клеточный хронический лимфолейкоз),
- лимфомы маргинальной зоны (экстранодальная MALT-типа, маргинальной зоны селезенки, нодальная).

• Т-клеточные опухоли:

- грибовидный микоз,
- синдром Сезари.

ДВККЛ встречается в 30%, фолликулярная лимфома - в 22%, лимфомы маргинальной зоны - в 8%, периферические Т-клеточные лимфомы - в 7% случаев; остальные варианты НХЛ встречаются с гораздо меньшей частотой.

Важным элементом в формулировке диагноза является определение стадии неходжкинских лимфом согласно классификации Ann-Arbor (1971 г.) в модификации Costwold (1990 г.):

стадия I - вовлечение одной лимфатической зоны по одну сторону диафрагмы или одной экстралимфатической зоны (IE),
стадия II - вовлечение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы,
стадия III - вовлечение лимфатических зон по обе стороны диафрагмы,
стадия III1: увеличены лимфоузлы в верхней части брюшной полости,
стадия III2 - 2: увеличены парааортальные, мезентериальные или л/узлы малого таза,
стадия IV - диффузное вовлечение внутренних органов или костного мозга и л/узлов.

В типичном случае заболевание начинается с появления увеличенного одного, реже - нескольких лимфоузлов, чаще периферических - шейных, подмышечных, паховых. Поражение медиастинальных и внутрибрюшинных л/узлов в начале заболевания отмечается значительно реже.

В большинстве случаев лимфоузлы плотные, не спаяны с кожей, безболезненные; позже образуют конгломераты различных размеров. Лимфоузлы могут увеличиваться в размерах медленно при НХЛ низкой степени злокачественности или быстро при высокоагрессивных НХЛ. Увеличение медиастинальных лимфоузлов может протекать бессимптомно и выявляться случайно при рентгенографии органов грудной клетки или протекать с выраженной клинической картиной при сдавлении пищевода, трахеи, верхней полой вены.

Увеличенные лимфоузлы брюшной полости и/или забрюшинного пространства могут вызывать диспепсию, чувство дискомфорта, кишечную непроходимость, развитие асцита, застоя в портальной системе, отеков нижних конечностей. Однако иногда определяется опухолевое поражение лимфоузов брюшной полости без наличия клинической симптоматики. В случаях первичной экстранодальной локализации могут быть поражения желудочно-кишечного тракта с симптоматикой опухоли, печени, молочных желез, яичка, ЦНС.

При диссеминации в процесс могут вовлекаться легкие и печень, в которых могут быть как инфильтраты, так и разрастание опухолевых лимфоидных масс. Костный мозг поражается в 20-30% случаев при лейкемизации процесса, что ведет к развитию гранулоцитопении, анемии, тромбоцитопении.

Вовлечение ЦНС в момент установления диагноза бывает крайне редко и обычно наблюдается только в поздних стадиях высокоагрессивных НХЛ. Повышение риска вторичного поражения ЦНС отмечается при поражении медиастинальных лимфоузлов, яичек, лейкемизации процесса, при лимфоме Беркитта.

Клиническая картина зависит от локализации опухоли: наличие опухолевых образований в веществе головного мозга характеризуется симптоматикой поражения соответствующих отделов головного мозга; при поражении мозговых оболочек наблюдается картина лейкемического менингита. Пациенты могут иметь интоксикационный синдром, особенно в стадии генерализации (ночные поты, немотивированную лихорадку, потерю массы тела более 10% в течение последних 6 месяцев).

При подозрении на наличие НХЛ необходимо выполнить следующие обследования:

- сбор анамнеза заболевания с уточнением наличия интоксикационного синдрома,
- пальпация лимфоузлов всех периферических групп,

- комплексное лабораторное обследование: общий анализ крови, коагулограмма, общий белок, протеинограмма, количественное определение иммуноглобулинов, при подозрении на наличие моноклонального протеина - иммуноэлектрофорез, в2-микроглобулин, креатинин, мочевина, мочевая кислота; при подозрении на гемолиз - проба Кумбса, гаптоглобин, ВИЧ-антиген в группе риска,

- компьютерная томография органов грудной клетки,

- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза,
- миелограмма и трепанобиопсия с целью определения лимфомной инфильтрации, иммунофенотипирование (при наличии лейкемизации - иммунофенотипирование бластов крови),

- фиброгастродуоденоскопия, биопсия печени, рентгенография костного скелета, магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга, спинномозговая пункция,
- исследование уха-горла-носа (ЛОР-осмотр); эмиссионная компьютерная томография (ЭКГ), УЗИ сердца.

Поскольку НХЛ диагностируется на основании морфологического исследования опухолевого образования, окончательным следует считать гистологическое исследование опухолевой ткани (биопсия увеличенного лимфоузла, при экстранодальной локализации - пораженного органа или ткани) с иммуногистохимическим и молекулярным исследованием.

Цитологического исследования пунктата опухоли обычно недостаточно для точной классификации варианта неходжкинских лимфом. Иммунофенотипирование позволяет уточнить особенности морфологических вариантов НХЛ, зависящие от уровня нарушения дифференцировки клеток.

В случае отсутствия увеличенных периферических и медиастинальных лимфоузлов при подозрении на поражение абдоминальных, забрюшинных лимфоузлов и/или селезенки с целью установления диагноза, уточнения варианта и стадии процесса необходимо выполнить лапаротомию с биопсией абдоминальных лимфоузлов, печени и возможной спленэктомией. При сомнительном гистологическом заключении биопсию необходимо повторить.

Дифференциальная диагностика проводится с другими опухолями, а также с реактивными лимфоаденопатиями.

Для лечения НХЛ разработаны протоколы ПХТ, основные из них приведены ниже.

СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

циклофосфамид - 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адриамицин - 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день,
преднизолон - 100 мг/день, 1-5 дни.

R-СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

ритуксимаб (мабтера) 375 мг/м2 в/венно в 1-й день, в остальном протокол CHOP.

FCM-протокол (повторяется каждые 29 дней):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
циклофосфамид - 200 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
митоксантрон - 8 мг/м2 в/венно в 1-й день.

FCR-протокол (повторяется каждые 29 дней после выхода из интоксикации):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 2-1 дни,
циклофосфамид - 250 мг/м2 в/венно, 2-4 дни,
ритуксимаб - 375 мг/м2 в/венно в 1-й день 1-го цикла,
ритуксимаб - 500 мг/м2 в/венно в 1-й день 2-го и последующих циклов.

Применяется терапия НХЛ по протоколам ESHAP, DHAP, MINE, Ритуксимаб-ICE.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДВККЛ является наиболее частым вариантом НХЛ. Она может возникать первично или быть следствием трансформации зрелоклеточных лимфом. Ее морфологическим субстратом являются диффузные пролифераты больших трансформированных лимфоидных клеток с глыбчатым хроматином в ядрах, наличием нуклеол, базофильной цитоплазмой и умеренно высокой пролиферирующей фракцией.

Исследования молекулярных основ клинической гетерогенности ДВККЛ показали, что существуют два варианта ДВККЛ:

- с наличием В-лимфоцитов, идентичных клеткам зародышевого центра,
- с наличием активированных В-лимфоцитов.

Это значит, что существуют различные механизмы лимфомогенеза. Активированные В-лимфоциты не могут существовать без постоянной поддержки нуклеарным фактором. При исследовании экспрессии генов первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы (ВККЛ) (подварианта ДВККЛ) было выявлено, что этот подтип лимфомы не соответствует ни первому, ни второму варианту ДВККЛ, частично совпадая по многим клиническим и молекулярным данным с классической лимфомой Ходжкина.

Этот подтип неходжкинских лимфом обычно наблюдается в молодом возрасте, характеризуется быстрым увеличением лимфоузлов средостения. Как и другие ДВККЛ, она положительная по CD19 и CD20. При гистологическом исследовании опухоли типично наличие склероза и моноцитоидных лимфоидных клеток.

При цитогенетическом исследовании у 50% пациентов с ДВККЛ выявлены аномалии Xp3q27-29. Эта аномалия коррелирует с наличием реаранжировки онкогена BCL-6. Также в процесс вовлечен антиапоптотический ген BCL-2; его гиперэкспрессия является прогностически неблагоприятным фактором. Большинство ДВККЛ положительны по CD19, CD20, CD22 антигенам.

Примерно в 20% случаев процесс бывает диссеминированным с частым поражением экстралимфатических зон.

ДВККЛ с первичным поражением яичек встречается крайне редко, обычно у лиц старше 50 лет, достаточно часто наблюдается двустороннее поражение. Несмотря на первично локализованный характер данного варианта, часто бывает быстрая генерализация процесса с поражением легких, плевральных полостей, па-рааортальных лимфоузлов, мягких тканей.

Неблагоприятными факторами при этом варианте лимфомы являются: вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, значительный диаметр первичной опухоли - более 9 см, наличие интоксикационного синдрома, возраст старше 65 лет.

Первой линией терапии является радикальная орхфунику-лэктомия. В стадиях после операции проводится курс лучевой терапии на второе яичко, лимфоузлы малого таза и парааор-тальные лимфоузлы в суммарной общей дозе (СОД) 36 Гр. Однако более эффективно проведение 6-8 циклов полихимиотерапии; целесообразно выполнение профилактики нейролейкемии.

Факторами неблагоприятного прогноза для всех вариантов ДВККЛ являются:

- возраст старше 60 лет,
- наличие сопутствующей патологии внутренних органов,
- клиническая стадия III или IV,
- уровень лактатдегидрогеназы выше 750 Ед/л,
- поражение костного мозга,
- экстранодальное поражение двух или более зон,
- наличие мутаций генар53,
- делеция генов-супрессоров р15 и р16 и реаранжировка гена BCL-2,
- наличие других цитогенетических аномалий.

С учетом высокой степени злокачественности ДВККЛ рекомендуется проводить активную ПХТ уже на этапе первичной индукционной терапии с учетом наличия неблагоприятных прогностических факторов при выборе варианта ПХТ.

Наиболее эффективной программой терапии ДВККЛ является модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04. Дизайн протокола приведен ниже.

циклофосфамид 200 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни,
дексаметазон 10 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни.

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• ифосфамид 800 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день, 12ч
• доксорубицин 50 мг/м2 в/венно 3-й день
• цитарабин 150 мг/м2 х2 4-5 дни
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• вепезид 120 мг/м2 4-5 дни

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• циклофосфан 200 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• доксорубицин 25 мг/м2 в/венно 4-5 дни

При наличии факторов неблагоприятного прогноза (ФНП) выполняется 4 блока полихимиотерапии по схеме А-В-А-В. При отсутствии ФНП проводится 2 блока ПХТ по схеме А-В + 2 курса ПХТ по СНОР-схеме с интервалами между блоками в 21 день, начиная с первого дня курса.

Сопроводительная терапия проводится с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов, предупреждения осложнений полихимиотерапии. Проводится противоязвенное лечение, профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии аллопуринолом, профилактика синдрома лизиса опухоли (проведение предфазы), профилактика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) круглосуточным введением гепарина в начальной дозе 1000 Ед/час, уменьшение нефротоксичности цитостатиков (гипергидратация, форсированный диурез), ощелачивание мочи, профилактика токсического действия метотрексата (введение лейковорина под контролем концентрации метотрексата в крови) и циклофосфамида (введение антидота акроилеина, Месна), коррекция электролитного баланса, стимуляция гранулоцитопоэза гранулоцитарного колониестимулирующого фактора (Г-КСФ), который вводится через сутки после окончания каждого курса ПХТ, коррекция тромбоцитопении, анемии, потребления факторов свертывания крови (эритромасса, тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма (СЗП)).