Научные статьи о раке яичника

Рак яичников — это вид злокачественных новообразований, которые первично развиваются из ткани яичника. Чаще всего представлены эпителиальными опухолями (аденокарцинома, муцинозный рак яичника, серозный рак яичников и др), герминогенными и стромальными опухолями полового тяжа.

Рак яичников причины

Достоверные причины образования опухоли неизвестны, поэтому, обсуждая причины развития овариальных злокачественных новообразований, врачи говорят о факторах риска. К ним относят следующие состояния:

• гиперэстрогения — избыточная продукция женских половых гормонов (эстрогенов) в первой фазе менструального цикла. Поскольку ткань яичника чувствительна к их действию, гормональная стимуляция может привести к активной пролиферации клеток и их злокачественной трансформации. Гиперэстрогения также наблюдается при стимуляции суперовуляции во время ЭКО или донации яйцеклеток, при гормонально заместительной терапии во время лечения патологии климакса, а также при ожирении, поскольку жировая ткань обладает собственной гормональной активностью;
• длительный репродуктивный период с постоянной овуляцией — раннее начало полового созревания, поздний климакс, отсутствие беременности, отказ от кормления грудью;

Наследственность и генетическая предрасположенность. Около 10% случаев данных новообразований обусловлены генетическими причинами. В первую очередь речь идет о мутациях в генах BRCA. Также риски увеличиваются при наличии опухолей у родственниц первой линии.

Стадии

• 1 стадия рака яичников — опухоль поражает только яичники и не выходит за их пределы;
• 2 стадия — поражаются тазовые органы;
• 3 стадия — поражаются органы брюшной полости;
• 4 стадия — опухоль выходит за пределы брюшной полости, например, в легкие или плевру.

Рак яичников у женщин: симптомы и признаки

Симптомы рака яичников на ранней стадии либо отсутствуют, либо неспецифичны, поэтому на основе жалоб сложно заподозрить наличие такой патологии. Более специфичные признаки появляются на поздних стадиях.

• потягивание внизу живота;
• боли в животе неясной локализации. На начальных стадиях они возникают внезапно и так же внезапно исчезают, причем на долгое время;
• вздутие живота.

• нарушение стула и мочеиспускания — развиваются из-за того, что опухоль смещает матку, а та, в свою очередь, давит на кишечник и мочевой пузырь;
• увеличение объема живота. Как правило, оно развивается из-за асцита — скопления свободной жидкости в брюшной полости. наличие твердых пальпируемых образований в животе;
• боли при раке яичников интенсивного характера могу являться признаком перекрута ножки опухоли и ее ишемии. В качестве первого признака рака яичников встречается редко.

Общие признаки рака яичников у женщин:

• снижение веса без видимых причин;
• потеря аппетита и чувство насыщения от малого объема пищи;
• быстрая утомляемость.

Диагностика

Диагностика заболевания производится в 2 этапа — обнаружение новообразования, его верификация и определение стадии. Как правило, обнаружение опухоли производится с помощью лучевых методов диагностики — УЗИ, КТ, МРТ. Например, рак яичника на УЗИ выглядит как образование неправильной формы с нечеткими, размытыми границами. Также с помощью этих методов производят предварительную оценку распространения процесса, например, прорастание рака в тазовые органы или органы брюшной полости.

Если по данным лучевых методов исследования обнаружено новообразование, пациентке предлагают сдать кровь на рак яичников (на определение онкомаркеров СА 125 и НЕ 4 с подсчетом индекса ROMA) это исследование позволит с определенной долей вероятности дифференцировать карциному яичников. При подозрении на герминогенные опухоли, врач может предложить анализы на АФП и ХГЧ.

Окончательная постановка диагноза и определение стадии заболевания в основном осуществляется после операции, во время которой берут материал на гистологическое исследование и проводят ревизию брюшной полости на наличие канцероматоза и метастазов.

Можно ли вылечить рак яичников

Рак яичников лечится комбинацией хирургического и химиотерапевтического лечения. Целью операции является максимально полное удаление опухолевой массы, а химиотерапия уничтожает оставшиеся злокачественные клетки и снижает вероятность рецидива или прогрессирования патологии.

Объем вмешательства зависит от стадии процесса. Рак яичников первой стадии допускает удаление пораженного органа и маточной трубы. Это позволяет на время сохранить второй яичник и, при желании, женщинеродить ребенка. После этого проводится овариогистерэктомия. Показания к такому лечению очень ограничены. В основном стандарт операции предполагает удаление матки, яичников, маточных труб, лимфоузлов и резекцию большого сальника (это позволяет предотвратить канцероматоз брюшины при раке и его распространение по брюшной полости). Кроме того, может понадобиться резекция вовлеченных в процесс органов, например, мочевого пузыря или кишечника.

У многих пациенток заболевание диагностируется на распространенных стадиях, когда в процесс вовлекаются органы брюшной полости, отдаленные лимфоузлы, либо имеются метастазы рака яичников за пределами брюшной полости. Тогда лечение начинают с нескольких курсов химиотерапии, а операцию проводят после уменьшения объема опухолевой массы.

Как правило, химиотерапия рака яичника проводится после операции, которая не только уменьшит объем опухолевой массы, но и синхронизирует жизненный цикл злокачественных клеток, что позволит добиться большей эффективности лечения.

Подбор препаратов осуществляется на основании гистологического типа новообразования. Например, выбором терапии первой линии при лечении аденокарциномы является комбинация препаратов платины и таксанов. После того как пациентка получит необходимое количество курсов химиотерапии, лечение прекращают и переходят к активному наблюдению для своевременного обнаружения рецидива. Некоторым женщинам по показаниям может назначаться таргетная терапия бевацизумабом.

Свидетельством прогрессирования заболевания является возникновения новых опухолевых очагов по данным УЗИ, КТ или МРТ, и/или рост СА125. Здесь имеет значение вид рецидива:

• платиночувствительный — прогрессирование опухоли началось не ранее, чем через 6 месяцев после прекращения ХТ. В этом случае можно продолжать лечение препаратами платины, но в комбинации с другими, ранее не использовавшимися препаратами. Если от момента прекращения лечения прошло более года, можно использовать химиотерапию 1 линии;
• платинорезистентный — опухоль начала прогрессировать ранее, чем через полгода от момента прекращения лечения;
• платинорефрактерный рецидив — опухоль прогрессирует уже во время ХТ 1 линии.

В двух последних случаях для дальнейшего лечения используют схемы, не содержащие препараты платины. Если и оно не помогает, то ограничиваются поддерживающей терапией.

Профилактика рака яичников

Есть научные данные, свидетельствующие о том, что непрерывный прием оральных контрацептивов в течение 5 лет снижает вероятность овариального рака в 2 раза. Однако не рекомендуется принимать эти препараты исключительно с данной целью. Также снижают вероятность развития злокачественных опухолей данной локализации беременность и кормление грудью.

Отдельно стоит отметить наследственный рак яичников. Пациенткам из группы риска показано ежегодное обследование, включающее УЗИ тазовых органов и определение СА 125. Кроме того, при достижении определенного возраста, им могут предложить превентивную овариоэктомию (удаление яичников).

• Факторы, которые связаны с низким риском развития рака яичников
• Симптомы рака яичников
• Диагностика рака яичников
• Лечение рака яичников
• Хирургическое лечение рака яичников
• Системное лекарственное лечение (химиотерапия) рака яичников
• Наблюдение пациенток с раком яичников
• Цены в Европейской онкологической клинике на лечение рака яичников

Этиология развития опухолей яичников, как и для большинства опухолей человека, до конца неизвестна. Но существуют определенные факторы риска развития данного заболевания у женщин:

• До 10% случаев рака яичников являются семейными. Риск рака яичников повышен при наличии родственницы, больной раком молочной железы или яичников, особенно выявленным в детородном возрасте. Генетическая предрасположенность у женщин, носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Поэтому при подозрении на генетическую предрасположенность к развитию опухолей молочной железы или яичников проводится генетическое обследование на наличие/отсутствие мутаций генов BRCA1 или BRCA2.
• Также считается, что раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы увеличивает риск развития рака яичников.

Факторы, которые связаны с низким риском развития рака яичников

• Использование оральных контрацептивов,
• Кормление грудью,
• Двусторонняя перевязка труб.

Симптомы рака яичников

Коварство рака яичников заключается в том, что на ранних стадиях он протекает бессимптомно, либо симптомы незначительные и пациентки не обращают на них внимание. Чаще всего первые признаки рака яичников обнаруживаются, когда процесс уже на 3-4 стадии.

Чаще других встречаются следующие симптомы:

Диагностика рака яичников

В качестве диагностических методов используют метод трансвагинального ультразвукового исследования (трУЗИ) и определение маркера СА 125 в сыворотке крови. Комбинация этих двух методов обладает высокой специфичностью в отношении диагностики рака яичников.

Дополнительные методы исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) могут дать дополнительную информацию, но не являются необходимыми исследования в рутинной практике при проведении предоперационной подготовки. При сомнительных результатах по данным трУЗИ, использование МРТ может помочь нам в правильной диагностике опухолей яичника (злокачественная/доброкачественная опухоль). Окончательный диагноз рака яичников ставится только после проведения морфологического (исследование клеточного/тканевого состава) исследования.

СА 125 (карбогидратный антиген 125) — основной маркер рака яичников. Нормальное содержание в сыворотке крови до 35 МЕ/мл. В большинстве случаев рака яичников концентрация его увеличивается в 5 и более раз. Концентрация СА 125 в сыворотке крови может повышаться и при различных неопухолевых заболеваниях: воспалительные изменения в брюшной полости, малом тазу, менструация, доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы (кисты яичников). Однако в большинстве таких случаев концентрация СА 125 в сыворотке крови не превышает 100 МЕ/мл.

Лечение рака яичников

Объем хирургического вмешательства, необходимость проведения неоадъювантной (предоперационной) / адъювантной (послеоперационной) химиотерапии зависит от стадии болезни, а также других факторов.

Хирургическое лечение рака яичников

Целью хирургического лечения является удаление максимально возможного объема первичной опухоли и ее метастазов. Операция, которой отдается предпочтение при раке яичников, является экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника (т.е. полное удаление матки, маточных труб и яичников с двух сторон). Пациенткам, которые хотят сохранить детородную функцию, возможно выполнение одностороннего удаления придатков при адекватном стадировании и отсутствии изменений в сохраняемых структурах.

Для рака яичников существует такое понятие, как циторедуктивная операция, те операция, которая проводится с целью уменьшения объема опухоли. Она может быть оптимальной (когда объем остаточной опухоли не превышает 1 см в наибольшем измерении) и не оптимальной (объем остаточной опухоли более 1 см). Пациенткам, которым на первом этапе не выполнили максимальную циторедукцию, возможно выполнение промежуточной циторедуктивной операции при наличии положительной динамики или стабилизации на фоне химиотерапии.

Системное лекарственное лечение (химиотерапия) рака яичников

При раке яичников возможно использование различных вариантов проведения химиотерапии в зависимости от стадии заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия — предоперационная химиотерапия, проводится пациенткам, которым на первом этапе невозможно выполнить хирургическое лечение. При достижении желаемого эффекта в последующем пациентка подвергается хирургическому лечению.

Адьювантная химиотерапия — послеоперационная химиотерапия, проводится в послеоперационном периоде у пациенток в зависимости от стадии заболевания; на ранних стадиях проводится у пациенток с промежуточным и высоким риском (определяется лечащим врачом-онкологом в зависимости от определенных характеристик).

Лечебная химиотерапия проводится в случае исходно распространенного заболевания или наличия рецидива заболевания.

При рецидиве заболевания после ранее проводимой химиотерапии на основе препаратов платины обращают внимание на время с момента окончания лечения и до возникновения рецидива. Если прошло менее 6 месяцев от момента окончания химиотерапии или рецидив возник во время проведения химиотерапии, опухоль признается не чувствительной к препаратам платины (платинорезистенстной), и в дальнейшем лечении данные препараты не используются. Химиотерапия пациентов с платинорезистенстным течением болезни обычно характеризуется низким противоопухолевым эффектом и короткой продолжительностью жизни.

Если прошло 6 месяцев и более — опухоль чувствительна к препаратам платины (платиночувствительная). При развитии стойкого и длительного эффекта после проведения платиносодержащей химиотерапии высока вероятность повторного ответа на режимы лечения с платиновыми производными.

В качестве терапии 1 линии (т.е. то, что используется в первую очередь) при отсутствии противопоказаний используют комбинации на основе препаратов платины, например, паклитаксел в дозе 175мг/м2 с карбоплатином AUC6 каждые 3 недели в течение 6 курсов лечения. Также карбоплатин может сочетаться с гемцитабином, доцетакселом, липосомальным доксорубицином, но в соответствии с Европейскими рекомендации комбинация карбоплатина с паклитакселом по уровню доказательности стоит на первом месте.

Наблюдение пациенток с раком яичников

Динамическое наблюдение после проведенного лечения должно включать в себя:

• сбор анамнеза,
• осмотр и обследование (выполнение УЗИ органов малого таза, брюшной полости,
• сдача анализов крови для определения концентрации СА 125 в сыворотке.

Периодичность — 1 раз в 3 месяца на протяжении первых двух лет, далее 1 раз в 4 месяца в течение третьего года, 1 раз в 6 месяцев в течение 4 и 5 года или до прогрессирования заболевания.

20-летнее применение для диагностики "специфического маркера рака яичников" - анти­гена СА125, показало его непригодность для диагностики курабельных форм заболевания. Недос­таток этого маркера заключается не только в том, что он медленно реагирующий на заболевание маркер (уровень в крови повышается в инкура-бельных формах РЯ), и даже не в том, что он ока­зался белком сыворотки крови здоровых людей, а в том, что его применение не улучшило результа­ты диагностики и лечения РЯ.

Основным препятствием на пути улучшения результатов лечения РЯ, по-прежнему, является зашоренность онкологов-теоретиков на диагностику конечного этапа в эволюции опухолей яич­ников - РЯ, в отрыве и при полном игнорирова­нии ранних форм единого опухолевого процесса -доброкачественных и пролиферирующих опухо­лей и, что без учета особенностей эволюции опу­холевого заболевания яичников - это тупиковое и бесперспективное направление.

Особенность эволюции опухолей яичников -стержневая мысль уникального исследования -монографии "Опухоли яичников" академика Михаила Федоровича Глазунова (1896-1967). До на­стоящего времени по глубине проникновения в проблему - это самый фундаментальный труд в мировой научной литературе по опухолям яични­ков (Глазунов М.Ф., 1961). Глазунов М.Ф. делит опухоли яичников на доброкачественные (цистаденома и пролиферирующая цистаденома) и злокачественные (пограничная опухоль и рак яичников). В процессе эволюции серозных опухо­лей яичников, он выделяет 4 этапа/стадии в еди­ном и непрерывном процессе: 1-доброкачест-венная цистаденома, 2 - доброкачественная про-лиферирующая цистаденома, 3 - пограничные опухоли или "начальные стадии развития рака" и 4 - рак яичников, т.е., при сохранных яични­ках эти этапы неизбежно следуют друг за другом, как времена года.

При анализе собственных неудач в поиске специфических маркеров и причин неэффективно­сти лечения РЯ нами была выявлена уникальная особенность метастазирования: распространение опухолевых клеток яичников происходит задол­го до формирования злокачественной клетки (Борисенко С.А. и др., 2004). Известно, что распро­странение процесса при опухолях яичников проис­ходит преимущественно имплантационным путем (Винокуров В.Л. и др., 1980; Глазунов М.Ф., 1961; Нечаева И. Д., 1987). По данным разных авторов оказалось, что эпителиальные имплантаты опу­холевых клеток яичников по брюшине наблюдали уже на этапах развития ДО: при цистаденомах в 8,4%, а при папиллярных пролиферирующих цис-таденомах, по разным данным, - в 13 и 29% слу­чаев (Бычков В.И. и др., 1969; Глазунов М.Ф., 1961; Селезнева Н.Д., Железнов Б.И.,1982). При пограничных опухолях диссеминация опухолевых клеток отмечена в 52% случаев при кистозно-солидных и в 81% - при папиллярных формах опу­холи (Винокуров В.Л. и др.,1983; Нечаева И.Д., 1987). При раке яичников распространенный про­цесс у первичных больных составил 96,9%, а по данным аутопсии - 97% (Винокуров В.Л., Коло­сов А. Е., 1980). Из этого следует, что ранних ста­дий РЯ, когда процесс ограничен яичниками, практически нет - всего 3% больных; в остальных случаях процесс имеет широкое распространение.

Результаты Винокурова подтверждают и данные Антонеевой И. И., которые свидетельствуют о полном отсутствии 1 стадии РЯ по FIGO: средний срок жизни больных в 1 стадии РЯ после установ­ления диагноза составил 21,84 мес, т.е., процесс у всех больных 1 стадией был распространенным (Антонеева И.И.,2007).

По данным Винокурова в НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (СПб) после рецидивов в тече­ние 3 лет умирают все больные РЯ, а средняя продолжительность их жизни при диплоидных опухо­лях составляет 20,8 мес, а при анеуплоидных -11,8 мес (Винокуров В.Л.; 2003); в Европейской части России (Ульяновская область) для 734 пер­вичных больных РЯ средний срок жизни соста­вил 9,44 мес. По стадиям FIGO средний срок жиз­ни больных РЯ представлен следующим образом: 1 стадия - 21,84 мес, 11 ст. - 14,71 мес, 111 ст. -13,78 мес и 1У - 5,77 мес (Антонеева И.И., 2007).

Источниками происхождения опухолей яич­ников считают эмбриональные клетки покровного эпителия яичников, а также отторгающиеся клетки трубного (между менструациями) и маточного (во время менструаций) эпителиев. Следователь­но, существует цикличная (2 раза в месяц) воз­можность ретроградного заброса эпителиев в брюшную полость и имплантирования их в по­кровный эпителий яичников и брюшину (Глазунов,1961). Наступающая беременность пре­рывает циклическое поступление имплантатов в полость брюшины, а имеющиеся имплантаты рас­плавляет и ассимилирует (Прокопенко П. Г., Те-рентьев А.А., 2009).

Следует особо отметить, что некоторые эпи­телии гениталий девочек созревают лишь к 20-ти годам (Я. В. Бохман,1989), что является биологиче­ским сроком зрелости детородных органов и воз­растом совершеннолетия девочки. По данным С.А.Борисенко (2004), из 192 больных РЯ от 17 до 22 лет было 2,6% больных, в возрасте 23-29 лет -активный детородный период, больных не было. Однако число больных нарастает в неактивный детородный период: от 30 до 40 лет было 7,2 % больных, а от 40 до 45 лет - 10,4 %.

Огромное, если не решающее, значение для предупреждения опухолевых заболеваний яични­ков имеет физиологическая беременность и вскармливание ребенка собственным молоком. Роль физиологической беременности для здоровья женщины трудно переоценить. Только одна бере­менность и роды снижают риск развития опухолей яичников в 2 раза, 2-3 родов - в 7,7 раза, а 4 и бо­лее - в 10,8 раз ( Нечаева И.Д., 1987; Серов В.Н., Кудрявцева Л.И., 2001). Среди больных раком маточных труб (неотличим от РЯ) 45% не рожав­ших и 71% - бесплодных женщин (Кэмпбелл С., Монг Э., 2003).

Применение диагностических комбинаций, включающих белки эмбриональные, неспецифи­ческие белки быстрого реагирования и маркеры пролиферативной активности позволят опреде­лять не только наличие, качество и источник опу­холевого процесса, но и его эволюционный этап, при котором будет ещё возможно для лечения больной рекомендовать только одно средство -беременность.

Однако, 150-тилетний неудачный опыт диаг­ностики и лечения РЯ, а также клинические на­блюдения последних 50 лет свидетельствует о том, что заболевание связано с отказом от тради­ционного образа жизни и своевременного воспро­изводства потомства женщиной. Это положение наглядно продемонстрировано на группе не ро­жавших или бесплодных женщин: отказ женщины от воспроизводства потомства приводит к элими­нации особи из популяции. Поэтому, целомудрие, традиционная семья и воспроизводство здорового потомства в назначенный природой срок - это не только предупреждение заболеваний яичников, но и здоровье матери, ребенка и общества в целом; здоровое потомство - это поколение людей, спо­собных к созидательному труду и защите Отечест­ва, а природа и общество это доверило женщине.

Эпидемиология

Пристальное внимание, уделяемое проблемам лечения больных раком яичников, объясняется не только частотой встречаемости этого заболевания.

Занимая третье место в структуре онкогинекологической патологии, рак яичников удерживает лидирующие позиции среди причины смерти у онкогинекологических больных.

Так, по данным МАИР (Международного агентства по изучению рака), ежегодно в мире регистрируется 166000 новых случаев этой патологии и из них 100000 женщин умирает в течение первого года.

Встретить злокачественное новообразование (ЗНО) яичников у женщин можно практически в любом возрасте (как у новорождённых девочек, так и у женщин после 80 лет). Отсутствие выраженных клинических признаков, поздняя обращаемость к врачу, недостаточная диагностическая база и ошибки в ведении этих больных являются основными причинами того, что у 2/3 больных первично диагностируется местнораспространённый и распространённый рак яичников. Внедрение дорогостоящих диагностических и лечебных мероприятий в III и IV стадиях заболевания не могут значительно изменить показателей лечения и выживаемости этих больных.

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (рак молочной железы и гинекологические опухоли - рак тела, шейки матки и яичников) являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте.

Если удельный вес рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100000 женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100000) (рис. 31).

Рис. 31. Стандартизованные показатели заболеваемости раком яичников в мире в 1990-е годы (на 100000 женского населения).

За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Югославии, Польше).

В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11000 женщин (10,17 на 100000). За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5%. Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах.

В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1-летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3-летняя - 41%, 5-летняя - 35%. На рисунке 32 представлены показатели выживаемости больных основными гинекологическими опухолями.

Рис. 32. Относительная выживаемость больных гинекологическим раком по сводным данным популяционных раковых регистров Европы в 1990-е годы (в %).

За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение 5-летней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32 до 35%), а в США - на 4% (с 36 до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей.

Рассматривая онкогинекологические показатели заболеваемости и смертности в Омской области за 5 лет (с 2003 по 2007 годы) можно сказать, что в целом основные тенденции соответствуют Российским и мировым.

Успех лечения и прогноз дожития больных всецело зависит от стадии развития злокачественного процесса и своевременности диагностики. К сожалению, статистика свидетельствует, что опухоль выявляется в III-IV стадиях настолько часто (до 40%), что на долю так называемых ранних форм приходится ничтожно малое количество случаев, в основном диагностируемых случайно. Именно количеством диагностируемых у больных ранних опухолей определяются хороший прогноз их полного излечения.

Молекулярная генетика рака яичников

Наследственным факторам еще десять лет назад не придавали особого значения, хотя отдельные указания на существование семейной предрасположенности к данному заболеванию появились довольно давно. Сегодня роль генетической составляющей в патогенезе рака яичников (РЯ) не вызывает сомнений.

Суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам:

1) активирующие мутации в онкогенах;
2) инактивирующие мутации в антионкогенах;
3) геномная нестабильность.

Онкогены кодируют белки, играющие важную роль в процессах позитивной регуляции клеточного деления и дифференцировки; если их экспрессия избыточна или протекает в измененном виде, то это индуцирует неконтролируемую пролиферацию клеток. Гены-супрессоры, называвшиеся до недавнего времени антионкогенами, ответственны за синтез белков, осуществляющих негативный контроль клеточного деления или индукцию апоптоза. В противоположность онкогенам функционально значимые мутации в супрессорных генах носят инактивирующий характер.

Одним из наиболее изученных онкогенов, активация которого достаточно часто обнаруживается при раке яичников, является ген K-ras. Продукт гена K-ras относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных аспектах регуляции клеточных процессов. Мутации K-ras встречаются значительно чаще в муцинозных, по сравнению с немуцинозными РЯ, что позволяет обсуждать перспективность данного теста для дифференциальной диагностики.

Другой онкоген, к которому привлечено в последние годы пристальное внимание, - это c-erbB2/HER2, кодирующий мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается в 10-50% случаев. Во многих работах показано, что активация c-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения рака яичника.

Существенное место в патогенезе рака яичников принадлежит супрессорному гену р53. Продукт гена р53 отвечает за самоустранение клеток, получивших критические повреждения ДНК. Инактивация р53 наблюдается примерно в половине опухолей РЯ.

Нарушения в различных генах клеточного цикла, по-видимому, могут иметь весьма сходные функциональные проявления. Известно, что регуляция клеточного цикла находится под контролем белкового комплекса, состоящего из циклинов и циклин-зависимых киназ (Cdk).

Считается, что активирующие события в генах циклинов и Cdk имеют онкогенный эффект, в то время как Cki выступают как гены-супрессоры.

В последние годы внимание широкого круга специалистов, в том числе и онкологов, привлечено к ферменту теломеразе. Основная функция теломераз состоит в препятствовании укорочению концевых участков хромосом в процессе деления клеток. Установлено, что при многих типах опухолей наличие активной теломеразы коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника. При этом следует заметить, что наиболее высокая активность фермента обнаруживается в низкодифференцированных карциномах.

Предполагается, что некоторые варианты генов, продукты которых участвуют в синтезе андрогенов и эстрогенов, могут несколько увеличивать риск новообразований репродуктивной сферы. В частности, к кандидатам относятся гены группы цитохрома р450 (CYP1A1, CYP17 и CYP19).

Значительный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов, например группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). В метаболизме ПАУ ключевая роль принадлежит ферментам группы цитохрома р450. Полиморфизм этих генов может участвовать в формировании целого ряда новообразований.

Хотя семейные раки яичника достаточно редки, их молекулярная генетика изучена значительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологические исследования и анализ семейной истории РЯ позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального рака яичников обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями.

В настоящее время описаны две независимые формы наследственного РЯ:

1) синдром рака молочной железы и яичников, на который приходится 90-95% всех случаев наследственного РЯ;
2) синдром, ассоциированный с высокой семейной встречаемостью рака толстой кишки и раком эндометрия (5-10% случаев).

Успехи молекулярной генетики привели к разработке методик прямого обнаружения случаев наследственного рака яичников (табл. 5).

Таблица 5. Молекулярно-генетические детерминанты наследственного рака яичников

Как показывает генетический анализ, большинство случаев наследственного РЯ связано с врождёнными мутациями гена BRCA1 и гена BRCA2.

Синдром неполипозного семейного рака толстой кишки в сочетании с РЯ и раком эндометрия определяется наличием наследственного дефекта в каком-либо из пяти известных генов, MSH2, МПЛП, MSH6, PMS2 или PMS1.

В заключение остановимся коротко на том, какое клиническое значение имеют данные о наследственной природе определенной группы опухолей яичников. Накопленные к настоящему времени результаты исследований не дают еще полного представления об особенностях течения и прогнозе наследственного рака яичников.

Не вызывает сомнений, что BRCA-1 - ассоциированный РЯ морфологически относится к серозному типу и диагностируется обычно у более молодых женщин. Кроме того, создается впечатление, что в случае BRCA мутаций опухоли проявляют несколько большую чувствительность к химиотерапии.

Идентификация мутаций в генах наследственных раковых синдромов имеет решающее значение для превентивной медицины. Предполагается, что лабораторные генетические тесты позволят сфокусировать мероприятия, направленные на раннюю диагностику новообразований, именно на тех лицах, которые в них больше всего нуждаются.

В частности, обнаружение зародышевых мутаций, ассоциированных с семейным РЯ, свидетельствует о необходимости учащённых ультразвуковых обследований органов брюшной полости, пристального внимания за состоянием молочных желёз. В некоторых случаях ставился вопрос о целесообразности профилактической овариэктомии и мастэктомии.

По данным исследований, проведённых на базе Омского областного онкологического диспансера, установлено, что у больных с запущенными формами рака яичников пре- и постменопаузального периода отмечается выраженная иммунная дисфункция, характеризующаяся как количественными, так и функциональными нарушениями Т-клеточного иммунитета.

Кроме того, при этом:

1) снижались показатели субклассов Ig G1, IgG2, IgG3 в 3,2-4,8 раза;
2) С4 комплемента в 2,5 раза;
3) лактоферрина в 5,7-7,0 раз по сравнению с контрольной группой;
4) уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) превышал показатели контрольной группы в 1,6-1,7 раза.

Подводя краткий итог, можно заключить, что в последние годы наши знания о молекулярных механизмах туморогенеза яичников существенно изменились. Хотя многие детали этого сложнейшего процесса остаются не до конца ясными, стало очевидным, что формируются научные основы повышения эффективности диагностики и лечения данной группы злокачественных новообразований.

Пограничные опухоли яичников

Особое место среди новообразований яичников занимают пограничные опухоли. В качестве самостоятельной нозологической единицы они были введены в Международную гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 году. Эти новообразования имеют синонимы: опухоли потенциально низкой степени злокачественности, карцинома низкой степени злокачественности.

Выделяют следующие формы пограничных опухолей яичников:

1) серозные опухоли;
2) муцинозные опухоли;
3) эндометриоидные опухоли;
4) светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли;
5) опухоли Бреннера;
6) смешанные эпителиальные опухоли.

Пограничные опухоли яичников составляют 10-15% всех новообразований органа. Переходные опухоли встречаются со следующей частотой: серозная опухоль обнаружена у 60,9% больных, муцинозная - у 34,5%, эндометриоидная - у 1,1%, опухоль Бреннера - у 1,1%, смешанная - у 2,3%.

Наиболее часто пограничные опухоли встречаются в I-I стадиях (81%).

Диагностика пограничных опухолей яичника остается прерогативой исключительно патогистологического метода исследования. Важная в диагностическом отношении информация получается при использовании ультразвуковой томографии. Высокая разрешающая способность ультразвуковой аппаратуры позволяет составить представление об особенностях опухоли яичника.

Лапароскопия не позволяет установить диагноз пограничной опухоли яичника даже при исследовании мазков, полученных из брюшной полости. Это объясняется тем, что цитологически трудно дифференцировать элементы мезотелия и элементы имплантантов пограничной опухоли. Распознать пограничную опухоль яичника, основываясь только на визуальной оценке при лапароскопии или лапаротомии, невозможно.

Программы лечения пограничных опухолей в целом мало отличаются от программ терапии злокачественных новообразований и включают комбинацию оперативного и лекарственного методов либо комплексный подход с использованием лучевой терапии. Оперативный этап требует выполнения стандартного объёма операции, описанного выше. Органосохраняющие операции могут быть выполнены только пациенткам молодого возраста, имеющим Ia стадию и низкий риск рецидивирования опухоли.

Группа пограничных опухолей яичника, хотя и является объединенной в самостоятельную нозологическую единицу по своим морфологическим признакам, клинически не однородна. При этом больные с различными морфологическими вариантами опухоли нуждаются в индивидуальном подходе при выборе лечебной тактики и осуществлении наблюдения в последующем.

А.С. Марьенко, A.И. Новиков, В.К. Косенок, В.А. Акулинин