Мутагенный фактор способный вызвать рак


Мутагены представляют собой те внешние или же внутренние негативные факторы, которые провоцируют изменение количества мутаций на клеточном уровне и развитие онкологии в организме человека.

Важную роль в отношении развития злокачественного образования играет необратимый процесс изменения генетического материала, что, безусловно, вызывает поражение внутренних органов и систем.

Информация на генетическом уровне находится в каждой клетке ДНК – определенной, зарожденной при зачатии последовательности аминокислот, и любое негативное влияние и приводит к ее изменению. В этом случае мутаген – это своего рода спусковой механизм, активирующий рост и развитие онкологического новообразования и видоизмененная, пораженная клетка уже неспособна к самостоятельному восстановлению.

На данный момент медики выделяют разные группы мутагенов, которые провоцируют рост и развитие онкологического новообразования.

Физические мутагены


Исследования показывают, что ионизирующие потоки и радиация, ультрафиолет не самым лучшим образом сказываются на здоровье, провоцируя рост и развитие онкологии. Проникая в организм, заряженные частички, систематически влияя на ДНК клетки, приводят к их видоизменению и соответственно мутации.

Уровень канцерогенной активности в этом случае определяют по количеству, а также глубине фактического проникновения в организм. Например – ультрафиолетовые лучи чаще всего провоцируют рак кожи, в то время как радиация – поражает внутренние органы и системы.

В данную группу специалисты относят все химические соединения, провоцирующие раковое новообразование. Такие соединения могут иметь как прямое действие, когда мутация развивается при прямом контакте с реагентом, и непрямое – происходит под влиянием элементов распада химического соединения.

Новые исследования, проведенные онкологами из Швеции, определили список продуктов, провоцирующих развитие раковых новообразований.

Рассмотрим его подробнее:


  1. Копченые мясные изделия – колбасы и балыки, другие аналогичные продукты питания, поскольку именно в них чаще всего в большом количестве присутствуют нитраты и химические консерванты. Даже незначительное увеличение в рационе переработанного таким образом и потребляемого мяса на 40% увеличивает риск развития онкологии. Еще один продукт, который провоцирует в организме человека рак – токсические соединения, применяемые в процессе копчения.
  2. Жиры, в особенности те, которые возникают при термической обработке, при жарке. Наиболее опасны жиры, образовавшиеся при повторных разогреваниях, многоразовом использовании для жарки растительного масла. Чаще всего они провоцируют развитие рака, поражающего молочные железы и поджелудочную. Снизить негативное влияние этих канцерогенов на организм можно, одновременно используя в рационе блюда с большим содержанием клетчатки.
  3. Жареные продукты (беляши, пирожки и чипсы, любое мясо, картофель). Также в эту группу входят чипсы, которые являются потенциальным источником и поставщиком опасного канцерогенов – акриламида. Данный элемент образуется в процессе жарки картофельных ломтей. О том, что продукт содержит повышенное число канцерогенов в себе, говорит румяная, поджаристая корочка.
  4. Соль – именно при ее чрезмерном потреблении увеличивается риск развития рака желудка и чаще всего от этого страдают мужчины, предпочитающие употреблять значительное количество соленых продуктов. Если говорить в цифрах – от рака желудка страдает каждый 500-й мужчина. При этом женщины в меньшей степени подвержены данному диагнозу. По статистике от рака желудка страдает только каждая 2 000 женщина.
  5. Соевый соус. Так, проведенные лабораторные исследования подтвердили, что в составе этого соуса содержит запредельно высокое количество канцерогенов (35%), мутагенных соединений (14%), провоцирующих злокачественную онкологию. Безопасным вариантом является соевый соус, полученный путем фрагментации, об этом можно прочесть на упаковке.

Помимо всего прочего, не стоит сбрасывать со счетов и те продукты, которые в своем составе содержат ГМО – в них также в большом количестве присутствуют мутагенные клетки.

В эту группу специалисты относят вирусы, которые из-за своего негативного влияния может провоцировать развитие злокачественного новообразования. На данный момент ученые выделяют 2 основных вида подобных канцерогенов:

При чрезмерном повышении подобных элементов в любом органе или системе человека вероятность развития онкологического новообразования значительно возрастает.

Врачи выделяют следующие этапы вирусной природы канцерогенеза:

  • непосредственное проникновение в здоровую клетку;
  • включение самих вирусов и частиц в структуру ДНК;
  • дальнейшее насыщение ее патогенным по своей природе геномом;
  • завершает этап – трансформирование пораженной клетки и образование, рост злокачественной опухоли.

На данный момент ученые-онкологи направляют все свои усилия изучение разных видов мутагенов, провоцирующих злокачественную онкологию. Это необходимо для регулирования процессов неконтролируемого деления и роста пораженной клетки, ведь это нужно для полного излечения онкобольного.

Мутагены – это факторы внешней или внутренней среды, провоцирующие увеличение числа клеточных мутаций, что в результате приводит к образованию раковой опухоли. В процессах формирования злокачественного новообразования ключевую роль играет необратимое изменение генетического материала ткани пораженного органа. Мутагены, вызывающие рак принято разделять в зависимости от их природного состояния.

Что вызывает рак? Мутаген

Генетическая информация каждой клетки находится в ДНК, которая представляет собой определенную последовательность аминокислот. Воздействие ионизирующего излучения или химических веществ провоцирует нарушение структуры ДНК-гена. Данные мутагены, вызывающие рак, служат пусковым механизмом атипичного и бесконтрольного деления мутированных клеток. Следует отметить, что видоизмененная клетка практически лишена возможности к восстановлению.

Сегодняшние мутагены, вызывающие рак

Первыми открытыми факторами были: ионизирующее излучение, радиоактивный распад и ультрафиолетовые лучи. Мутагенное действие такого излучения заключается в проникающей способности небольших заряженных частиц, которые вызывают одиночные или двойные разрывы цепочки ДНК-гена. Канцерогенная активность физических мутагенов измеряется по количеству и глубине проникновения радиоактивных частиц. Так, например, ультрафиолетовые лучи поражают поверхностные слои кожи, вызывая при этом меланому, плоскоклеточный и базальноклеточный рак. Альфа и гамма излучение провоцируют учащение мутаций во всех органах и системах организма.

К этой группе относятся химические вещества, вызывающие рак. Данные мутагены могут быть прямого действия (клеточные мутации формируются при непосредственном контакте химического соединения с тканью) и непрямого воздействия, при котором канцерогенные изменения в органах происходят в результате распада химического вещества.

Недавние исследования шведских врачей-онкологов выявили продукты, вызывающие рак:

Канцерогенными качествами в этих продуктах обладают нитраты и консерванты. Установлено, что даже незначительное увеличение в рационе питания продуктов переработанного мяса на 40% повышает вероятность рака желудочно-кишечного тракта. Еще одни существенные мутагены, вызывающие рак – это токсические продукты копчения.

Жиры, образованные в процессе термической обработки продуктов питания. Особенную опасность для организма представляют перегретые жиры, которые образовавшийся при повторном разогревании пищи или многократно использовании подсолнечного масла. Данные мутагены часто служат причиной развития злокачественного поражения молочной и поджелудочной желез. Обезвредить канцерогенное воздействие жиров может включение в диету продуктов растительного происхождения богатые на клетчатку.

  • Жареные продукты и особенно чипсы

По сути жареный картофель на столько же опасен как и мясо. В этом продукт источником канцерогенов является акриламид, который образовывается в процессе обжарки. Наибольшее количество мутагенов такого типа находится в чипсах, пирожках т.п. О повышенном содержании канцерогенов сигнализирует румяная корочка картофеля.

Повышенному риску развития рака желудка подвержены преимущественно мужчины, любители соленых продуктов. Частота развития онкологии среди этой категории возрастает в три раза, что в количеством значении составляет один случай на каждые 500 человек. При этом у представительниц слабой стати частота злокачественных новообразований насчитывает одно заболевание на две тысячи.

  • Соевый соус

В большинстве подобных продуктов наблюдается повышенное содержание канцерогенных ингредиентов. В подтверждение данного факта недавнее исследование соевых соусов, которые продаются в Евросоюзе, выявило в 35% высокое, в 14% запредельное содержание мутагенов, вызывающих рак. Врачи рекомендуют приобретать соевые продукты, полученные с помощью ферментации, о чем должно быть указано на упаковке товара.

Вдобавок, не стоит забывать об опасности продуктов, содержащих ГМО, поскольку они также содержат в себе мутаген.

Эти факторы включают вирусы, вызывающие рак. На сегодняшний день науке известно два вида канцерогенных фактора биологического происхождения:

  1. ДНК-содержащие вирусы. Характерной особенностью данных частиц является проникновение вируса в структуру ДНК клетки, в результате чего нарушается природный процесс деления. В конечном итоге биологический мутаген, вызывающий рак, приводит к нагромождению атипичных тканей в пораженном участке тела.
  2. РНК-содержащие вирусы. Эта группа мутагенов называется ретровирусами. Специфика ретрогенной инфекции заключается в образовании копии ДНК с нарушенной генетической структурой. Повышенное количество таких элементов в организме может привести к активации заболевания.

В онкологической практике принято различать следующие этапы вирусного канцерогенеза:

  • Проникновение вируса в клетку.
  • Включение вирусных частиц в ДНК.
  • Насыщение патологическим геномом.
  • Трансформация здоровой клетки в операцию и образование опухоли.

На сегодняшний день научные изыскания направлены на то, чтобы изучить мутагены, вызывающие рак, поскольку урегулирование процессов бесконтрольного деления клеток лежит в основе кардинального и окончательного излечения больных от онкологических заболеваний.


Рис. 1. Накопление мутаций в эпителии пищевода по мере старения. Вверху — общая схема процесса. В нормальном эпителии пищевода на протяжении жизни накапливаются мутации, но они не обязательно вызывают рак. Мутации возникают из-за естественных причин — ошибок при репликации ДНК, а также под воздействием внешних факторов (алкоголь, курение, очень горячая пища и напитки). Плоскоклеточная карцинома развивается под действием дополнительных факторов (новые мутации, слабость иммунной системы, изменения в микроокружении и т. д.). Esophageal lumen — просвет пищевода, Mucous — слизистая оболочка пищевода. Внизу — стадии молекулярной эволюции эпителия пищевода: a — у молодых здоровых людей в эпителии пищевода мало клеток с мутациями, ассоциированными с раком, и их клонов (зеленые), b — у пожилых здоровых людей намного больше мутантных клеток и их клонов, c — дополнительные мутации (здесь — наиболее частая из них, происходящая в гене ТР53) или внешние факторы могут привести к возникновению злокачественной опухоли. Рисунки из синопсисов к обсуждаемым статьям

На протяжении всей жизни многоклеточного организма многим его клеткам приходится делиться: сначала — чтобы из оплодотворенной яйцеклетки развился полноценный эмбрион со всеми необходимыми тканями, затем, уже после рождения, ткани и органы должны развиваться, а взрослому организму надо их поддерживать в исправном состоянии. При каждом делении ДНК материнской клетки передается дочерним клеткам. В идеале каждая из них должна получить по одной точной копии всех молекул ДНК, которые были у материнской клетки. Удвоение молекул ДНК происходит в процессе репликации.

Проблема в том, что системы репликации клеточного генома могут иногда ошибаться, то есть изменять последовательность нуклеотидов ДНК. Если такая ошибка случилась достаточно рано при развитии эмбриона и не привела к каким-то радикальным последствиям вроде смерти, она будет унаследована многими клетками и тканями организма. Но ошибки возникают и в делящихся клетках взрослого организма: если это произошло в клетке какого-нибудь органа или ткани и клетка с ошибкой смогла продолжить делиться, то дальше в этом органе появится популяция клеток с той же ошибкой. Можно сказать, что ткани — как здоровые, так и уже переродившиеся в раковые опухоли — претерпевают эволюцию (см. Somatic evolution in cancer).

Исследователи из нескольких английских научных учреждений, чья статья была опубликована в журнале Science, работали с образцами эпителия, взятыми из верхней области пищевода девяти скончавшихся человек, завещавших свои органы для исследований и трансплантации. В исследовании участвовали 3 женщины и 6 мужчин, возрастом (на момент смерти) от 20 до 75 лет. У них были разные сочетания вредных привычек (курение, употребление алкоголя) или их отсутствия, но ни у кого не было онкологических проблем. Всего было использовано 844 образца эпителия.


Рис. 2. Количество мутаций на миллион пар нуклеотидов (Мb) ДНК в здоровой ткани пищевода в зависимости от возраста. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Ученые секвенировали 74 гена, которые чаще всего ассоциируются с различными типами рака (то есть это гены, связь которых с онкогенезом либо доказана, либо подозревается). Для 21 образца этим не ограничились и геном был секвенирован полностью. В изученных образцах от молодых доноров наблюдалось намного меньше мутаций, чем в образцах от пожилых людей (рис. 2).

Ранее были получены данные об очень частых мутациях в клетках кожи (I. Martincorena et al., 2015. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin), но в тканях пищевода, по-видимому, ситуация другая: в изученных образцах эпителия пищевода мутации возникают в 10 раз реже. Это, вероятно, связано с тем, что кожа подвергается гораздо более сильному воздействию мутагенных факторов (особенно — ультрафиолетовому облучению). При этом — и это совершенно неожиданно — оказалось, что в эпителии пищевода гораздо более высокая доля мутаций в генах, ассоциированных с раком. Более того, по крайней мере часть из этих мутантных генов обеспечивала клеткам позитивную селекцию: в таких клетках активизировались программы деления, что приводило к формированию в эпителии клонов, несущих эти мутации. Однако гистологические исследования не выявили каких-либо заметных отличий морфологии мутантных клеток от нормальных, раковыми они не становились (рис. 3).


Рис. 3. Условные карты мутаций клеток пищевода участвовавших в исследовании доноров. В каждом квадрате представлены семейства клонов клеток с мутациями в определенном гене (разные гены обозначены разными цветами): каждое семейство показано одним кругом, площадь которого отражает площадь поверхности, занимаемую этим семейством в исследованных образцах (вложенные круги соответствуют подсемействам). Весь квадрат соответствует площади 1 см 2 . Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Из проверенных потенциальных онкогенов самым часто мутирующим в здоровом эпителии оказался NOTCH1. Этот ген кодирует один из трансмембранных рецепторных белков и считается ассоциированным с некоторыми видами рака, в том числе и с плоскоклеточной карциномой пищевода (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) — самым распространенным видом рака пищевода в Южной Америке и Азии, но при этом сравнительно редким в Европе и Северной Америке (M. Arnold et al., 2015. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012). Показано, что одни из основных факторов риска для него — употребление алкоголя и курение. Из предыдущих исследований следует, что мутации в NOTCH1 наблюдаются примерно в 10% случаев этого вида рака.

В изученных образцах эпителия пищевода наблюдалось в среднем 120 различных мутаций NOTCH1 в пересчете на квадратный сантиметр (рис. 4). У пожилых людей частота мутаций в этом гене была заметно выше, чем у молодых. Но вот что важно: было обнаружено сравнительно мало сопутствующих мутаций в гене TP53 (которые обнаруживаются более чем в 90% опухолей OSCC): их было примерно в 10 раз меньше, чем в среднем в клетках раковых опухолей. Также было найдено сравнительно мало аномалий структуры хромосом (это признак злокачественности клеток, типичный для клеток OSCC и многих других раков).


Рис. 4. Частота мутаций в 14 генах, ассоциированных с раком, в эпителии пищевода. Приведено общее количество мутаций и количество мутаций на см 2 . Synonymous — синонимические мутации, Missense — миссенс-мутации, Nonsense — нонсенс-мутации, терминирующие трансляцию мРНК, Splice — нарушения сплайсинга, Indels — прочие мутации. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

В общем полученные в этой работе результаты показали, что в здоровом пищеводе мутации накапливаются главным образом вследствие нормальных физиологических процессов, ошибок при репликации ДНК и что они совсем не обязательно приводят к раку. Чтобы развился рак, этот процесс должен зайти дальше: происходят дополнительные мутации, нарушается контроль репликации генома, возникают хромосомные аномалии. Этому может способствовать дополнительное воздействие внешних канцерогенов.

Вторую работу, опубликованную в журнале Nature, выполнила большая группа ученых из нескольких научных организаций Японии. Они работали с образцами эпителия пищевода, взятыми у 139 человек (всего было изучено 682 образца), среди которых у 95 были онкологические проблемы с пищеводом (OSCC или предраковое состояние), а 44 были здоровыми. Среди участников исследования (как и в первой работе) были люди как с вредными привычками, так и без них. У больных образцы эпителия брались из участков пищевода, которые не были поражены опухолью.

Мутации искали с помощью полного секвенирования генома или секвенирования кодирующих последовательностей. Было идентифицировано 24 гена, которые мутируют чаще всего. Так же, как в работе британских ученых, было показано, что в здоровом эпителии чаще всего мутирует ген NOTCH1, а в опухолях — ТР53.

Частота мутаций у японцев также возрастала с возрастом и при нездоровом образе жизни (регулярное курение, потребление алкоголя, очень горячей пищи и напитков). Как и в первой работе, частота хромосомных аномалий в здоровом эпителии была незначительной в отличие от OSCC. Примечательно, что авторам удалось показать, что ген PAX9, кодирующий один из факторов транскрипции, достаточно часто мутирует в нормальном эпителии, но не в опухолях OSCC. А у одного из японцев мутация в гене ТР53 произошла еще в детстве, но он дожил до 70 лет без признаков OSCC (при этом клоны клетки с этой мутацией разрослись на площадь 7 мм 2 ). Японские ученые также пришли к выводу, что одних только мутаций отдельных генов, ассоциированных с раком, в эпителии пищевода для развития OSCC недостаточно.

В обсуждаемых исследованиях впервые получено достаточно детальное описание молекулярной эволюции конкретной ткани (эпителия пищевода) человека с возрастом. Показано, что новые мутации постоянно возникают, большинство из них нейтральны — не вредны и не полезны. Чаще всего мутации происходят в генах, ассоциированных с раком, хотя при этом вовсе не обязательно, что рак развивается. Клетки с такими мутациями остаются нормальными, но могут получить преимущества перед соседями, в результате чего их клоны могут заполонить значительный участок стенки пищевода. Экспансия клонов мутантных клеток эпителия пищевода сама по себе рака не вызывает, но без нее, судя по всему, раковая опухоль не разовьется — для этого должны произойти еще какие-то события, например, дополнительные мутации, ослабляющие защитные механизмы клетки.

Рассмотренные работы следует считать лишь началом картирования генетических изменений и нарушений в нормальных тканях. На следующем этапе нужно будет понять их роль в развитии онкологических заболеваний, а также — где граница между нормальным состоянием ткани и раком.

Статистические данные убедительно свидетельствуют о том, что продолжительное воздействие на человека определенных химических агентов (особенно если он ежедневно имеет с ними дело на работе) приводит к увеличению заболеваемости специфическими формами рака.

Например, среди рабочих химической промышленности, использующих или производящих нафтиламины, гораздо чаще, чем в других группах населения, встречается рак мочевого музыря. Действительно, было подсчитано, что до 90% заболеваний раком у человека обусловлено действием вредных химических и физических агентов, способствующих трансформации нормальной клетки в злокачественную. По этой причине многие высказывают беспокойство по поводу возможного канцерогенного эффекта промышленных химических соединений, пищевых добавок, автомобильных выхлопных газов, красителей, специй, лекарственных препаратов, косметических средств и прочих химических веществ, с которыми мы постоянно сталкиваемся в повседневной жизни. В настоящее время предпринимается много усилий, чтобы оценить возможную канцерогенность перечисленных выше агентов. Задача эта трудная, ибо подсчитано, что сейчас для получения множества различных продуктов используется по меньшей мере 50 000 химических соединений. И каждый год их число возрастает на 1000 и больше. Следует при этом иметь в виду, что проверка токсичности и канцерогенности только одного химического соединения на экспериментальных животных занимает 2-3 года и стоит около 100000 долл. Таким образом, проверку на животных канцерогенного эффекта всех химических агентов, воздействию которых человек подвергается все в большей степени, осуществить практически невозможно.

Простой тест на канцерогенность предложили Брюс Эймс и его сотрудники из Калифорнийского университета. Затраты на него невелики, и выполнить его можно менее чем за день. В основе предложенного теста лежит предположение, что канцерогенные агенты являются одновременно и мутагенами. Для теста используется ауксотрофный по гистидину мутант широко распространенной бактерии Salmonella typhimurium. Этот мутант не способен синтезировать гистидин из-за генетического нарушения одного из ферментов пути биосинтеза этой аминокислоты. Однако время от времени в таком ауксотрофном по гистидину мутанте самопроизвольно возникают обратные мутации, в результате которых бактерия вновь обретает исходную способность синтезировать гистидин из нормальных предшественников. Такие мутанты легко обнаружить, поскольку они могут расти на среде, содержащей в качестве источника азота аммиак, а не гистидин (рис. 30-10). Частота обратных мутаций заметно увеличивается под действием мутагенов, и она может служить критерием относительной мутагенной эффективности различных соединений, проверяемых на канцерогенность. В этих тестах используют лишенную гистидина питательную среду, в которую добавляют экстракт из печени крыс, содержащий ферменты эндоплазматического ретикулума, способные гидроксилировать или каким-либо иным путем превращать многие чужеродные органические вещества в конечную канцерогенную форму.

При помощи теста Эймса было проверено свыше 300 химических соединений, канцерогенность которых была достоверно установлена ранее в опытах на животных. Более 90% из них оказались мутагенами в бактериальном тесте. Столь высокая степень корреляции между канцероген ностью и мутагенностью свидетельствует о том, что по бактериальному тесту можно надежно предсказывать канцерогенный эффект. Испытанию по методу Эймса было подвергнуто почти 3000 различных химических соединений, в том числе промышленные химикаты, консерванты пищевых продуктов, пестициды, вкусовые добавки, синтетические полимеры и мономеры, а также косметические средства. Большинство этих веществ оказались мутагенами. Обнаружилось, например, что 90% красителей для волос, проданных в США и уже использованных десятками миллионов людей, представляют собой мутагены. После этого состав косметических препаратов был изменен и удалось лишить их мутагенных свойств.

Рис. 30-10. Тест Эймса по определению канцерогенов, основанный на их мутагенной активности. А. При выращивании ауксотрофного по гистидину штамма Salmonella typhimurium на среде, лишенной гистидина, в результате обратных мутаций выросло несколько мелких колоний. Б. На идентичную питательную среду, зараженную таким же количеством клеток, был помещен диск фильтровальной бумаги, пропитанный мутагеном (показан красным цветом), который сильно повышает частоту обратных мутаций и соответственно число образовавшихся колоний. В зоне, прилегающей к диску, концентрация мутагена настолько высока, что оказывается летальной для клеток. По мере диффузии мутагена от центра к периферии мутаген разбавляется, его концентрация становится менее опасной и создаются условия для возникновения обратных мутаций. Мутагены сравнивают по вызываемому ими увеличению частоты мутаций.

В настоящее время для проверки химических продуктов на возможную канцерогенность широко применяется несколько разных модификаций метода Эймса.

ПАРАГРАФ 79. МУТАЦИИ и репарация, апоптоз.

См. сначала 80, 82, 75.2. Затем – 88.

79. 1. Мутации. Определение. –

Примеры мутаций:
1 – разрывы связей между нуклеотидами ДНК в одной из цепочек – так называемые одноцепочечные разрывы (их причиной могут быть повышенные температуры),
2 – удаление или замена одного или нескольких нуклеотидов,
3 – присоединение к ДНК алкильных групп (алкилирование)
или атомов кислорода, образующее перекисные группы ДНК-О-О-Н (пероксидация),
4 – внедрение (интеграция) в ген ДНК-овой последовательности, полученной при амплификации или на вирусной ДНК (см. п.80, 86), или при транспозиции.

79. 2. Последствия мутаций:

Но изменение ДНК (мутация) может и привести к изменениям в организме,
если приводит к существенным изменениям последовательности аминоацилов в ППЦ кодируемого белка.
Бывает, что изменения (мутации) положительные, полезные,
но чаще изменения ДНК и ППЦ приводят к патологии (см. протеинопатии в п.57) – в тех случаях, когда:

1 – кодируемый белок вообще не синтезируется (если мутация приводит к появлению стоп-кодона в начале гена),
2 – кодируемый белок синтезируется, но имеет сниженную активность – см. п.8,
3 – кодируемый белок синтезируется, но имеет слишком высокую активность (например, ксантин/оксидаза в п.71)
или не может регулироваться (не ингибируется ингибиторами, активен до воздействия активаторов – см. конститутивные рецепторы в п.92),
4 – кодируемый белок синтезируется с такой первичной структурой, при которой образуется неправильная третичная структура – это может привести к накоплению в тканях нерастворимых агрегатов – см. п.83,
5 – начинают синтезироваться белки, стимулирующие деление клеток,
и при этом нарушается синтез белков апоптоза – в сочетании это может привести к опухоли – см. онкобелки в п.98, п.88.

Благодаря мутациям генотипы разных людей (кроме однояйцевых близнецов) отличаются, а благодаря этому отличаются и фенотипы разных людей.
То есть мутации – причина генетического и фенотипичекого разнообразия, то есть полиморфизма.
Конкретный ген разных людей отличается одним или несколькими нуклеотидами – это явление называется ОДИНОЧНЫМ И ОЛИГОНУКЛЕОТИДНЫМ ПОЛИМОРФИЗМОМ.
Наибольшее разнообразие генов наблюдается в генах, связанных с иммунной системой.
Наименьшее разнообразие (консерватизм) наблюдается в генах, связанных с половой системой.
Какие гены сохранятся в популяции, а какие гены удалятся из популяции – зависит от того, выживет ли носитель этих генов и оставит ли он(а) потомство.
В разных условиях (климат освещённость, пища, почвы, состав воды и т.д.) выживанию способствуют или препятствуют разные гены. Поэтому в разных странах возникли разные популяции.

79. 3. Причины мутаций –

воздействие на ДНК разных факторов. Эти факторы называются МУТАГЕНАМИ.
(Мутагены, которые могут привести к канцерогенезу (п.88), называют канцерогенами.)
Классификация мутагенов и примеры (сравните с прооксидантами п.27):
Мутагены бывают физическими, химическими и биологическими, как и прооксиданты.

79. 3. 1. К физическим мутагенам относят:

1 – радиацию (гамма-излучение, высокие дозы которого приводят к лучевой болезни; пример – ликвидаторы аварии на ЧАЭС),
некоторые другие виды излучений (рентген, например),

2 – высокую температуру: при жАре, в сауне, в горячих цехах (металлургических, например), кузнице, из-за памперсов у детей.

Эти факторы могут разрывать связи в ДНК, приводить к одноцепочечным разрывам.
Клетка способна вновь образовывать эти связи в процессе РЕПАРАЦИИ (см. далее) и тем самым предотвращать последствия повреждения ДНК.

79. 3. 2. К химическим мутагенам

относят вещества, из-за которых к ДНК могут присоединяться алкильные (например, метильные – СН3-) группы. Эти вещества называются АЛКИЛЯТОРАМИ.
Пример алкилятора – БЕНЗПИРЕН – вещество, которое образуется при горении. Например, при копчении или при курении.
Из-за канцерогенов, действию которых люди повергают себя при курении, курение повышает риск онкологических заболеваний: чем больше и чаще человек курит – тем выше риск.

В организме есть ферменты, которые способны отщеплять от ДНК алкильные группы, предотвращая этим вредные последствия повреждения ДНК. Процесс отщепления алкильных групп называется ДЕалкилированием. И относится к процессам репарации (далее).

Другая группа химических мутагенов – это ПРООКСИДАНТЫ (п.27), то есть вещества, которые способствуют образованию активных форм кислорода, которые окисляют вещества организма, в том числе ДНК, образуя органические перекиси (вещества с группой -О-О-Н).
Примеры химических прооксидантов (см. п.27) – витамин Д и витамин А в больших дозах (но они всё равно необходимы организму – от их отсутствия вреда больше, чем от наличия, просто нужно избегать передозировки А и Д), ионы железа и меди, сам кислород (пример ситуации, когда ткань подвергается действию избытка кислорода – ткань при восстановлении кровотока после нарушения кровотока).
Есть прооксиданты физические и биологические – п.27.

В организме есть ферменты, которые способны снижать концентрацию АФК и восстанавливать органические перекиси, предотвращая этим вредные последствия повреждения ДНК – см. антиокислительные ферменты в п.27. Они тоже участвуют в репарации ДНК.

Алкиляторы и проооксиданты отличаются по механизму действия.
Есть вещества, которые сами по себе не приводят к мутациям, но в организме могут превращаться в мутагены. –
Такие вещества называются непрямыми мутагенами, а также проканцерогенами, а процесс превращения проканцерогенов в канцерогены называется активацией проканцерогенов.
Мутагены, которые способны вызывать мутации и до превращений в организме, называются прямыми мутагенами.
Таким образом, по необходимости в активации мутагены делят на прямые (спосоные вызывать мутации до превращений в организме)
и непрямые (способные вызывать мутации после превращений в организме).
А по механизму действия химические делят на прооксиданты и алкиляторы.

См. п.118 и 119. Потенциальными мутагенами и канцерогенами считаются ГИДРОФОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (например, ароматические), особенно имеющие в составе атомы кислорода или галогенов (хлор и т.д.).
Это связано с тем, что гидрофобные вещества часто способны проходить через мембраны, в том числе в ядро, в котором могут реагировать с ДНК, приводя к мутациям.
Для предотвращения мутагенного действия гидрофобных веществ экзогенного происхождения, то есть ксенобиотиков) в мембране клеток есть специальный белок, который выводит гидрофобные вещества, попавшие в клетки, обратно во внеклеточную среду. Этот елок называют Р-ГЛИКОПРОТЕИНОМ.
Превращение проканцерогенов в канцерогены обычно осуществляется цитохромом Р450, работа которого считается I фазой метаболизма ксенобиотиков – п.118.

79. 3. 3. Биологические мутагены.

К ним относятся:
1 – особенности образа жизни, которые способствуют мутациям и препятствуют исправлению мутаций
(стрессы, употребление алкоголя, курение,
нарушения питания: избыток прооксидантов, копчёностей, ДЕФИЦИТ АНТИОКСИДАНТОВ),
2 – организмы, способные вторгаться в организм человека (то есть инвазивные агенты);
считается, что рак могут вызвать (то есть обладают канцерогенным действием):
из вирусов – вирусы папилломы человека (рак шейки матки), вирусы гепатитов В и С (рак печени)
из бактерий – Хеликобактер пилори (рак желудка),
ряд простейших, глисты.
Также потенциально опасными считаются явления ГИПЕРПЛАЗИИ (рост ткани за счёт увеличения числа клеток за счёт их деления).

Все перечисленные выше мутагены являются мутагенами внешнего происхождения.
Кроме их влияния на ДНК, ДНК может измениться ещё и

79. 4. Стабилизация наследственности. Репарация ДНК.

Клетки эукариот имеют способность следить за тем, чтобы в ДНК не появлялись мутации,
а также исправлять вредные изменения, возникшие в ДНК.
Процессы контроля за отсутствием ошибок в ДНК, а также исправление ошибок называются процессами РЕПАРАЦИИ.
Благодаря репарации (значение репарации) поддерживается так называемая стабильность генома, то есть:
1 – ДНК сохраняется в клетке с минимумом изменений на протяжении всей жизни человека (если клетка не делится, как нейроны),
2 – ДНК дочерних клеток минимально отличается от ДНК делящихся клеток,
3 – ДНК с минимумом повреждений передаётся потомкам, что защищает от наследственных заболеваний.
1 и 2 замедляет старение и предотвращает появление заболеваний, обусловленных накоплением мутаций в соматических клетках.

Репарация осуществляется определёнными ферментами. Чтобы эти ферменты правильно работали – нужны нормальные гены ферментов репарации, аминокислоты в пище.

При некоторых изменениях ДНК (мутациях) для исправления изменений и восстановления исходного состояния ДНК ферменты репарации производят удаление участка ДНК (последовательности нуклеотидов), содержащего изменение ДНК. Такую репарацию называют РЕПАРАЦИЕЙ С ВЫРЕЗАНИЕМ.

Некоторые изменения ДНК можно исправить (репарировать), не вырезая участок ДНК – такую репарацию без вырезания называют ПРЯМОЙ РЕПАРАЦИЕЙ.

Примеры прямой репарации:

1 – удаление алкильных групп после их присоединения из-за присутствия алкиляторов (см. выше) называется ДЕ/АЛКИЛИРОВАНИЕМ.
2 – перекиси ВОССТАНАВЛИВАЮТСЯ ферментом глутатион/пероксидазой – см. п.27.
3 – одноцепочечные разрывы ДНК (разрыв фосфодиэфирной связи между нуклеотидами в одной из двух цепей ) устраняются за счёт образования связи ферментом ДНК-лигаза (см. п.78).

О репарации с вырезанием.

Нарушения репарации приводят к накоплению в клетках мутаций, в том числе таких,
которые ведут к наследственным заболеваниям, старению и онкологическим заболеваниям.
Примеры заболеваний, которые возникают из-за нарушения репарации:
наследственный полипозный рак толстой кишки,
рак кожи (при предрасположенности к этому заболеванию нельзя подвергать кожу действия ультрафиолета, то есть нужно, чтобы человека всегда был полностью одет, чтобы не было открытых участков кожи)

Причиной нарушения репарации могут быть нарушения в работе ферментов репарации:
из-за мутаций генов этих ферментов,
из-за снижения синтеза ферментов репарации,
из-за ингибирования ферментов репарации определёнными веществами,
из-за дефицита кофакторов (например, из-за дефицита витаминов и микроэлементов при их дефиците в пище и воде).

ДНК митохондрий не подвергается репарации, поэтому изменения ДНК (мутации) митохондрий накапливаются быстрее, чем изменения ДНК ядра. Тем более что в митохондриях много мутагенов (АФК – п.27). Мутации митохондриальной ДНК приводят к снижению синтеза АТФ и выработки тепла (п.22 и 23). Считается, что именно мутации в митохондриях ускоряют старение.

Стабильность генома означает:
что ДНК может сохраняться без существенных изменений долгое время в неделящихся клетках,
что ДНК может передаваться без существенных изменений дочерним клетках при делении клеток,
что ДНК может передаваться потомкам без тех изменений, которые приводят к наследственным дефектам.
Благодаря стабильности генома замедляется старение организма и предотвращается возникновение опухолей – п.88.

Нарушение стабильности генома может привести к наследственным заболеваниям и уродствам, ускорению старения и опухолям.
Причиной нарушения стабильности генома может быть нарушение работы ферментов репарации (см. выше).

Механизмы стабильности генома:

ДНК может измениться:
1 – из-за ошибок при репликации,
2 – из-за действия мутагенов.

2. Чем ДНК защищена от изменений (мутаций). –
От изменений ошибок при репликации ДНК защищена тем, что клетки имеют способность выявлять ошибки в дочерних цепях при репликации (то есть неправильное спаривание – то есть нуклеотиды, которые не комплементарны нуклеотидам материнских цепей).

От воздействия мутагенов ДНК защищена тем, что отгорожена от мутагенов:
1 – мембранами клетки (цитоплазматической, мембранами ядра, мембранами ЭПР и т.д.),
2 – белками хромосом (гистонами и другими).
Но мембраны являются преградой только для гидрофильных мутагенов (см. п.116),
а гидрофобные вещества способны проходить через мембраны.
Поэтому гидрофобные вещества потенциальные мутагены и канцерогены. Поэтому в пищу и почву, в питьевую воду и водоёмы гидрофобные вещества не должны попадать, чтобы население не страдало от онкологических заболеваний и врождённых уродств. Промышленные производства должны избегать выброса гидрофобных вещества.

От АФК (мутагенов, образующихся в самой клетке в ходе нормального метаболизма, в том числе при работе дыхательной цепи пю.22 и 27) ДНК защищена тем, что в клетке есть антиоксиданты – вещества, способные обезвреживать АФК. Но для того чтобы антиоксиданты защитили ДНК от АФК – в пище должны быть витамины Е, А (в нормальных дозах), С, белки (для глутатиона и ферментов), селен и т.д.

4. Если репарация не устранила мутации, то спасти организм от такого последствия мутаций, как развитие онкологического заболевания (см.п. 88), может иммунная система, если она не ослаблена:
СТРЕССАМИ (так как при стрессах ускоряется гибель лейкоцитов из-за избытка кортизола – п.108),
плохим питанием (при котором мало лейкоцитом и антител – например, из-за дефицита аминокислот в пище),
гибелью лейкоцитов из-за дефицита антиоксидантов (п.27 и 121) и т.д.

Иногда организму нужно, чтобы определённые клетки погибли. Смерть клеток по необходимости называется АПОПТОЗОМ.
Умирать или уничтожаться должны те клетки, которые организму не нужны или которые опасны для организма, наличие и жизнедеятельность которых угрожает жизни человека.
Примеры клеток, которые опасны для организма:
опухолевые клетки,
клетки, которые повреждены вирусами (в которых накопилось много вирусных частиц).
Примеры клеток, которые не нужны организму и поэтому подвергаются апоптозу:
клетки, в которых возникли серьёзные повреждения, но которые ещё не разрушены,
клетки, которые стали не нужными, хоть и жизнеспособны.

Апоптоз регулируется гормонами:

Гормоны ГКС способствуют апоптозу
(например, апоптозу лейкоцитов – см. п.108;
это приводит к снижению числа лейкоцитов,
что снижает иммунные реакции, воспалительные и аллергические).
Избыток ГКС может привести к чрезмерному апоптозу.

Нарушения апоптоза приводят к заболеваниям.

При избыточном апоптозе гибнет слишком много клеток,
что приводит к денегеративным заболеваниям
(например, к ряду нейродегенеративных заболеваний).

При недостаточном апоптозе не гибнут те клетки,
которые должны погибнуть, чтобы не погиб организм
(например, опухолевые клетки или поражённые вирусами),
поэтому недостаточный апоптоз может способствовать онкологическим и вирусным заболеваниям.

Причиной избыточного апоптоза может быть

избыточное влияние гормонов, способствующих апоптозу (например, ГКС).
Причиной избыточного влияния гормонов может быть избыток самого гормона
или чрезмерная активность рецепторов этого гормона (см. п. 91 – конститутивные рецепторы).
Исправить это можно попытаться блокаторами рецепторов гормона.
Другой причиной избыточного апоптоза может быть дефицит гормонов, тормозящих апоптоз.
Это исправить можно попытаться ведением гормонов, тормозящих апоптоз (или агонистов их рецепторов).

Причиной недостаточного апоптоза может быть:

1) избыток гормонов, тормозящих апоптоз (ФРК),
2) и дефицит гормонов, стимулирующих апоптоз (ГКС, ТНФ).

Лечение болезней, связанных с апоптозом.

Для лечения болезней, связанных с избыточным апоптозом, разрабатывают лекарства, которые тормозят апоптоз:
1) гормоны, тормозящие апоптоз,
2) агонисты их рецепторов,
3) блокаторы гормонов, стимулирующих апоптоз.

Для лечения заболеваний, связанных со снижением апоптоза, разрабатывают лекарства, которые стимулируют апоптоз:
1) гормоны, стимулирующие апоптоз,
2) агонисты рецепторов гормонов, стимулирующих апоптоз,
3) блокаторы рецепторов, которые тормозят апоптоз.

Апоптоз может вызываться внешними факторами, действующими на клетку извне,
а также внутренними факторами, то есть действующими изнутри.
Поэтому говорят, что есть внешний и внутренний механизм апоптоза.

В обоих случаях (и при внешнем, и при внутреннем механизме апоптоза)
происходит активация особых ферментов, которые называются КАСПАЗАМИ.

В финальной части апоптоза содержимое клетки разрушаетсяна мономеры.

Отличия апоптоза от некроза.

Кроме апоптоза, есть другой вид гибели клеток в организме – НЕКРОЗ.
Апоптоз отличается от некроза тем, что некроз – это смерть клеток из-за вредных факторов (таких, как дефицит кислорода), внезапная,
а апоптоз – это запрограммированная смерть клеток, которая происходит по специальной программе.

Читайте также: