Морфологический субстрат множественной миеломы представлен

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

  • Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
  • Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
  • Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

  • В-клеточная злокачественная опухоль,
  • морфологический субстрат - плазматические клетки,
  • продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

  • вирусных инфекций,
  • хронических заболеваний,
  • длительного воздействия токсических веществ,
  • радиации.

Особенности ММ связаны с:

  • перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
  • хромосомными делециями,
  • мутациями соматических генов,
  • хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

  • 1% среди всех ЗНО,
  • 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
  • менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

  • 2,78 на 100 тыс.,
  • 4 075 заболевших,
  • 2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

  • моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
  • моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
  • плазмоклеточная (множественная) миелома;
  • варианты плазмоклеточной миеломы:
    • вялотекущая (асимптоматическая),
    • несекретирующая,
    • плазмоклеточный лейкоз;
  • плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

  • боль,
  • переломы,
  • компрессия спинного мозга,
  • радикулярные боли.

  • полиурия,
  • полидипсия,
  • тошнота,
  • рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

  • тошнота,
  • рвота,
  • недомогание,
  • слабость.

  • периферическая нейропатия,
  • отеки,
  • органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

  • анемия,
  • геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

  • частые инфекции,
  • пневмония.

  • синдром Рейно,
  • акроцианоз.

  • одышка,
  • транзиторные ишемические атаки,
  • тромбоз глубоких вен,
  • кровоизлияния в сетчатку глаза,
  • тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
  • носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

  • сыворотки крови ≥30 г/л и/или
  • 500 мг в суточном анализе мочи и/или
  • 10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

  • в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
  • признаки CRAB-синдрома,
  • при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
  • увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

  • визуальный терапевтический осмотр,
  • терапевтические пальпация и аускультация,
  • определение общего состояния по ECOG,
  • осмотр миндалин и полости рта.

  • развернутый клинический анализ крови;
  • общий (клинический) анализ мочи;
  • количество белка в суточной моче;
  • биохимический анализ крови;
  • коагулограмма;
  • клиренс креатинина;
  • СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

  • электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
  • иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

  • несекретирующая ММ,
  • олигосекретирующая ММ,
  • вялотекущая миелома,
  • миелома легких цепей,
  • диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

  • группы крови по AB0,
  • антигена D системы Резус (резус-фактора),
  • фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

  • к вирусу гепатита C в крови;
  • к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
  • классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

  • миелограмма,
  • иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

  • t(4;14),
  • t(14;16),
  • t(6;14),
  • del 17p13,
  • t(11;14),
  • del13,
  • плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

  • всех отделов позвоночника,
  • грудной клетки,
  • таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

  • на тлеющую миелому;
  • на солитарную плазмоцитому;
  • на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

  • ЭКГ;
  • эхо КГ;
  • УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
  • рентгенография или КТ органов грудной клетки;
  • ЭГДС.

  • консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

  • моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
  • старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
  • при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
  • при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
  • ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

  • Программа с бортезомибом – VMP или VD
  • При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
  • Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
  • При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
  • Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
  • После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

  • Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
  • Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
  • Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

  • Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
  • Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
  • Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
  • Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

  • под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
  • наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
  • при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
  • сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
  • после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

  • 200 мг/м 2 ;
  • 140 мг/м 2 при СКФ
  • 140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

  • начало через 3 мес. после контрольного обследования;
  • 2−3 курса (VCD, VRD);
  • при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

  • После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
  • Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
  • Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

  • Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
  • Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
  • Анемия (Hb
  • Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

  • Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
  • Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
  • Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
  • Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
  • Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
  • Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
  • Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
  • Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

  • помалидоид и дексаметазон,
  • монотерапия даратумумабом,
  • монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

  • VMVP,
  • M2,
  • DHAP,
  • DCEP,
  • VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

  • при неконтролируемом болевом синдроме,
  • при угрозах патологического перелома,
  • при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

  • уточнение этиологии боли;
  • при воспалении - лечение очага воспаления;
  • применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

  • индивидуальная программа;
  • учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

  • в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
  • при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
  • после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
  • исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
  • рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

  • центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
  • первичного гематологического/онкологического кабинета;
  • первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.


7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

  • отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
  • плазматических клеток в миелограмме
  • мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

  • ПР при нормальном соотношении СЛЦ
  • отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.


Множественная миелома — это злокачественная опухоль лимфоидной природы, для которой характерна триада признаков:

  • Колонизация костного мозга опухолевыми плазматическими клетками.
  • Возникновение очагов расплавления костной ткани (деструкция кости).
  • Обнаружение в крови и/или моче специфического белка — моноклонального глобулина.

Основу миеломы составляют плазматические клетки (дифференцированные В-лимфоциты, плазмоциты). Они секретируют особый белок — моноклональный иммуноглобулин, он же М-белок, М-компонент, М-протеин, который негативно влияет на организм, приводя к развитию тяжелых симптомов. Кроме того, колонизация плазмоцитами костного мозга приводит к нарушению кроветворения и очаговому расплавлению костной ткани.

  • Симптомы множественной миеломы
  • Виды множественной миеломы
  • Стадии и прогноз при множественной миеломе
  • Причины множественной миеломы
  • Диагностика множественной миеломы
  • Как лечится множественная миелома
  • Диета и питание при миеломе

Симптомы множественной миеломы

В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:


Виды множественной миеломы

Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:

  • Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
  • Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
  • Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
  • Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.

Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.

Стадии и прогноз при множественной миеломе

Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:

  • 1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
  • 2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG

Причины множественной миеломы

Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:

  • Возраст старше 40 лет.
  • Мужской пол.
  • Принадлежность к негроидной расе.
  • Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
  • Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
  • Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
  • Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.


Диагностика множественной миеломы

Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:

  • Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
  • Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
  • Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.

Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:

  • Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
  • В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
  • Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.

Как лечится множественная миелома

Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.


Выделяют следующие виды лечения миеломы:

  • Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
  • Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
  • Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
  • Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бисфосфонатов для контроля гиперкальциемии.


Диета и питание при миеломе

Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Фирсова М.B., Менделеева Л.П., Ковригина А.М., Дейнеко Н.Л., Соловьев М.В.

Цель исследования. Изучение гистологического строения опухолевого субстрата костного мозга (КМ) и плазмоцитомы у больных множественной миеломой (ММ).Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов (19 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 23 до 73 лет с впервые диагностированной ММ. В дебюте заболевания плазмоцитома была диагностирована у 21 больного: костная, ассоциированная с костями скелета – у 14 больных, экстрамедуллярная, формирующаяся в различных органах, не связанных с костной тканью, – у 7 пациентов. Всем больным была выполнена трепанобиопсия КМ и биопсия плазмоцитомы с последующим гистологическим исследованием. Просмотр гистологических препаратов КМ и плазмоцитомы осуществлен с использованием микроскопа LEICA DM4000B. При статистическом анализе данных использован частотный анализ (таблицы сопряженности, критерий Фишера – Фримана).Результаты. Проведенный анализ показал, что у больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой морфологический вариант КМ статистически значимо отличался от такового у больных ММ с костной плазмоцитомой и без плазмоцитомы . В результате проведенного анализа стала очевидной взаимосвязь между морфологическим вариантом КМ и распространенностью опухолевого процесса. При сопоставлении морфологической картины костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы достоверных различий не получено, тем не менее субстрат экстрамедуллярной плазмоцитомы несколько чаще был представлен опухолевыми клетками с незрелой морфологией по сравнению с субстратом костной плазмоцитомы .Заключение. Доказанные различия в гистологическом строении КМ больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой свидетельствуют о том, что данная форма болезни стоит обособленно и требует дальнейшего детального изучения с позиций патоморфологии.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Фирсова М.B., Менделеева Л.П., Ковригина А.М., Дейнеко Н.Л., Соловьев М.В.

MORPHOLOGICAL FEATURES OF TUMORS SUBSTRATE IN MULTIPLE MYELOMA PATIENTS COMPLICATED WITH PLASMACYTOMA

Objective. To study the histological structure of bone marrow (BM) and plasmacytoma tumor substrate in patients with multiple myeloma (MM). Materials and methods. The study included 35 patients (19 men and 16 women) aged 23 to 73 years with newly diagnosed MM. At the first onset of the disease plasmacytoma was diagnosed in 21 patients: bone plasmacytoma , associated with skeletal bones – in 14 patients; extramedullary plasmacytoma , emerging in various organs not connected with bone tissue – in 7 patients. All patients underwent BM trephine biopsy and plasmacytoma biopsy with subsequent histological examination. BM and plasmacytoma histological specimens were studied using LEICA DM4000B microscope. Frequency domain analysis (cross tables, Fisher–Freeman test) was used for data statistical analysis.Results. The analysis showed that the histological features of BM in MM patients with extramedullary plasmacytoma statistically significantly differed from that in MM patients with bone plasmacytoma and without plasmacytoma . As a result of the analysis, the relationship between BM morphological variant and tumor advancement became apparent. When comparing the morphological pattern of the bone and extramedullary plasmacytomas, no significant differences were found, however, the substrate of the extramedullary plasmacytoma was more often represented by tumor cells with immature morphology as compared to the substrate of the bone plasmacytoma .Conclusion. The established differences in the histological structure of the BM in MM patients with extramedullary plasmacytoma suggest that this type of the disease stands apart and requires further detailed pathomorphological study.

Особенности морфологического строения субстрата опухоли у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоцитомой

М.В. Фирсова, Л.П. Менделеева, А.М. Ковригина, Н.Л. Дейнеко, М.В. Соловьев, es

Э.Г. Гемджян, В.Г. Савченко _j

Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4 g

Цель исследования. Изучение гистологического строения опухолевого субстрата костного мозга (КМ) и плазмоцитомы у больных Z

множественной миеломой (ММ). _

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов (19 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 23 до 73 лет с впервые „

диагностированной ММ. В дебюте заболевания плазмоцитома была диагностирована у 21 больного: костная, ассоциированная ^

с костями скелета — у 14 больных, экстрамедуллярная, формирующаяся в различных органах, не связанных с костной тканью, — ® у 7 пациентов. Всем больным была выполнена трепанобиопсия КМ и биопсия плазмоцитомы с последующим гистологическим

исследованием. Просмотр гистологических препаратов КМ и плазмоцитомы осуществлен с использованием микроскопа LEICA i—

DM4000B. При статистическом анализе данных использован частотный анализ (таблицы сопряженности, критерий Фишера — ™ Фримана).

Результаты. Проведенный анализ показал, что у больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой морфологический вариант КМ статистически значимо отличался от такового у больных ММ с костной плазмоцитомой и без плазмоцитомы. В результа- ж те проведенного анализа стала очевидной взаимосвязь между морфологическим вариантом КМ и распространенностью опухолевого процесса. При сопоставлении морфологической картины костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы достоверных различий ^ не получено, тем не менее субстрат экстрамедуллярной плазмоцитомы несколько чаще был представлен опухолевыми клетками ® с незрелой морфологией по сравнению с субстратом костной плазмоцитомы. ^ Заключение. Доказанные различия в гистологическом строении КМ больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой свидетель- ® ствуют о том, что данная форма болезни стоит обособленно и требует дальнейшего детального изучения с позиций патомор-фологии. ж

Ключевые слова: множественная миелома, плазмоцитома, костный мозг, трепанобиопсия в

Для цитирования: Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Особенности морфологического строения субстрата опухоли у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоцитомой. Онкогематология 2018;13(2):73—81.

Morphological features of tumors substrate in multiple myeloma patients complicated

M. V. Firsova, L.P. Mendeleeva, A.M. Kovrigina, N.L. Deyneko, M. V. Soloviev, E.G. Gemdzhyan, V.G. Savchenko

National Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyi Zykovskiy Proezd,

Objective. To study the histological structure of bone marrow (BM) and plasmacytoma tumor substrate in patients with multiple myeloma (MM). Materials and methods. The study included 35 patients (19 men and 16 women) aged 23 to 73 years with newly diagnosed MM. At the first onset of the disease plasmacytoma was diagnosed in 21 patients: bone plasmacytoma, associated with skeletal bones — in 14 patients; extra-medullary plasmacytoma, emerging in various organs not connected with bone tissue — in 7patients. All patients underwent BM trephine biopsy and plasmacytoma biopsy with subsequent histological examination. BM and plasmacytoma histological specimens were studied using LEICA DM4000B microscope. Frequency domain analysis (cross tables, Fisher—Freeman test) was used for data statistical analysis. Results. The analysis showed that the histological features of BM in MM patients with extramedullary plasmacytoma statistically significantly differed from that in MM patients with bone plasmacytoma and without plasmacytoma. As a result of the analysis, the relationship between BM morphological variant and tumor advancement became apparent. When comparing the morphological pattern of the bone and extramedullary plasmacytomas, no significant differences were found, however, the substrate of the extramedullary plasmacytoma was more often represented by tumor cells with immature morphology as compared to the substrate of the bone plasmacytoma.

Conclusion. The established differences in the histological structure of the BM in MM patients with extramedullary plasmacytoma suggest that this type of the disease stands apart and requires further detailed pathomorphological study.

" Keywords: multiple myeloma, plasmacytoma, bone marrow, trephine biopsy

For citation: Firsova M.V., Mendeleeva L.P., Kovrigina A.M. et al. Morphological features of tumors substrate in multiple myeloma patients complicated with plasmacytoma. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(2):73—81.

Внедрение в клиническую практику высокочувст-о вительных методов визуализации способствует более 5 частому обнаружению костной и экстрамедуллярной Е плазмоцитомы у больных множественной миеломой ^ (ММ). По данным разных авторов частота встречае-® мости плазмоцитомы у больных с впервые диагности-2 рованной ММ варьирует от 3,5 до 18 %, в рецидиве болезни — от 6 до 30 % [1—5]. В случае внутрикостно-п го роста опухоли происходит разрушение кортикаль-Е ного слоя кости, и плазмоцитома выходит за пределы костной пластинки, прорастая в окружающие ткани со или спинномозговой канал [2]. При гематогенной диссеминации плазматических клеток формируется изолированная экстрамедуллярная плазмоцитома

Наличие экстрамедуллярного поражения осложняет течение ММ, приводя к значимому снижению выживаемости — общей и без прогрессии [4]. Низкие показатели выживаемости на фоне современных терапевтических схем лечения диктуют необходимость разработки более адекватной тактики терапии пациентов с ММ, протекающей с плазмоцитомой. Эксперты считают, что больных ММ с плазмоцитомой в дебюте болезни необходимо относить к группе высокого риска и, следовательно, лечить более агрессивными режимами [12]. Вопрос о том, проводить ли терапию больных ММ с плазмоцитомой химио-терапевтическими схемами, применяемыми при лимфо-мах, или же воздействовать режимами, общепринятыми для терапии ММ, остается открытым [13].

стромального микроокружения костного мозга (КМ) при формировании костной и экстрамедуллярной плаз-моцитомы [2]. Патогенез экстрамедуллярного роста опухоли сложен, детально не изучен и, вероятно, обусловлен утратой взаимодействия между плазматическими клетками и микроокружением КМ, которое играет важнейшую роль в процессах пролиферации и миграции клеток. Среди причин экстрамедуллярной локализации плазматической клетки предполагаются подавление экспрессии молекул адгезии (CD56, УЬД-4), нарушение регуляции хемокиновых рецепторов (CCR1, ССЯ2, CXCR4) и тетраспанинов ^81, CD82), увеличение активности гепараназы-1, неоангиогенез, активация сигнальных путей в связи с наличием мутаций. Приведенные механизмы в настоящее время являются предположениями, так как научные исследования на большой когорте пациентов отсутствуют, а представленные в литературе результаты исследований на малых выборках больных противоречивы.

В опубликованных работах недостаточно внимания уделено исследованию морфологического строения клеток опухолевого субстрата КМ и плазмоцитомы у пациентов с ММ. В небольших сериях наблюдений показано, что клетки костной плазмоцитомы характеризуются зрелой морфологией, а субстрат экстрамедуллярной плазмоцитомы чаще представлен клетками с незрелой морфологией [2, 14—18].

В связи с этим представляется важным более подробно рассмотреть и сопоставить морфологические особенности опухолевого субстрата в КМ и плазмоци-томе у больных ММ.

Цель исследования — изучение гистологического строения опухолевого субстрата КМ и плазмоцитомы у больных ММ.

Материалы и методы

В исследование включено 35 пациентов (19 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 23 до 73 лет с впервые диагностированной ММ. В дебюте заболевания плаз-моцитома была диагностирована у 21 больного: костная — у 14, экстрамедуллярная — у 7.

Костная плазмоцитома чаще была выявлена в плоских костях — позвонках, ребрах, костях черепа. Единичные случаи поражения зафиксированы в ключице, плечевой кости. Экстрамедуллярная плазмоцитома выявлена в различных органах и тканях — в печени, желудке, брюшной полости и забрюшинном пространстве, мягких тканях шеи, молочной железе, мышцах плечевого пояса, коже. У 7 из 14 больных ММ с костной плазмоцитомой опухолевое новообразование было единичным, у остальных пациентов отмечены

множественные костные плазмоцитомы. У 3 из 7 больных с экстрамедуллярной плазмоцитомой одновременно определена и костная плазмоцитома.

Диагноз ММ устанавливали в соответствии с критериями, разработанными Международной рабочей группой по изучению ММ (IMWG, 2014). Диагностические мероприятия включали иммунохимическое исследование крови и мочи, морфологическое исследование трепанобиоптатов КМ и биоптатов плазмоци-томы, рентгенологическое исследование костей скелета, общий и биохимический анализы крови. Срок наблюдения за первичными больными составил от 5 до 62 мес (медиана 24 мес). В табл. 1 представлена характеристика пациентов с учетом иммунохимиче-ского варианта миеломы, стадии по Durie — Salmon (D—S) и International Staging System (ISS), значений лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гемоглобина.

Как видно из табл. 1, медиана возраста больных с плазмоцитомой и без таковой в дебюте ММ была примерно одинаковой: 55,9 и 58,9 года соответственно. У большинства больных (57 %) присутствовала секреция парапротеина G. По классификации D—S отмечено следующее распределение больных: II и III стадии соответственно — у 8 и 13 больных с плазмоцитомой и у 5 и 9 пациентов без плазмоцитомы. Функция почек у всех больных с плазмоцитомой была сохранной (под-стадия А), у 4 больных без плазмоцитомы отмечалась миеломная нефропатия в дебюте болезни.

Всем больным была выполнена трепанобиопсия КМ с последующим гистологическим исследованием. Двадцати одному больному с ММ, заболевание у которых протекало с наличием плазмоцитомы, выполнялась биопсия плазмоцитомы. Просмотр гистологических препаратов КМ и плазмоцитомы осуществлен с использованием микроскопа LEICA DM4000B.

При статистическом анализе данных использован частотный анализ (таблицы сопряженности, критерий Фишера—Фримана). Критический уровень значимости p принят равным 0,05 (корректировался при множественных сравнениях). Расчеты проводились в статистическом пакете SPSS 16.0.2.

Гистологическое исследование костного мозга больных ММ. В зависимости от клеточного состава и ги-стоархитектоники в гистологическом препарате КМ было выделено 3 морфологических варианта:

— вариант I: интерстициальная рыхлая инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов миелопоэза, без формирования скоплений;

— вариант II: массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками или их многочисленные мелко- и крупноочаговые скопления;

— вариант III: массивная инфильтрация плазматическими клетками с незрелой морфологией (с различным соотношением проплазмоцитов, плазмобластов).

Таблица 1. Характеристика больных симптоматической множественной миеломой

Table 1. Characteristics of patients with symptomatic multiple myeloma

Возраст (лет), медиана (разброс значений) Age (years), median (range of values)

Читайте также: